ahus 鑑別診断のためのチェックリスト患者 ID 等 : 生年月日 : 性別 : ステップ 1 TMA を確認するための検査 TMA を診察した日時 : 検査項目年月日年月日年月日年月日結果結果結果結果血中ヘモグロビン微小血管症性溶血性貧血血清 LDH 血清ハプトグロビン

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しじんつなかわ
5 years ago
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1 2016 年 7 月改訂版非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus) 鑑別診断のためのチェックリスト監修 : 東京大学大学院医学系研究科腎臓内分泌内科教授南学正臣先生本資料は医療関係者の方々への医療情報の提供を目的としており医療専門家の判断を代替するものではありません

2 ahus 鑑別診断のためのチェックリスト患者 ID 等 : 生年月日 : 性別 : ステップ 1 TMA を確認するための検査 TMA を診察した日時 : 検査項目年月日年月日年月日年月日結果結果結果結果血中ヘモグロビン微小血管症性溶血性貧血血清 LDH 血清ハプトグロビン破砕赤血球 ( 末梢血スメア ) 血小板減少血小板数 2 臓器障害急性腎障害血清クレアチニン (acute kidney injury AKI) その他の臓器障害腎以外の徴候 : 神経系症状心血管系症状肺障害四肢先端の血流障害消化器系症状眼底病変その他 : 発症に関わる可能性のある因子 : 自己免疫疾患膠原病悪性高血圧症 DIC( 播種性血管内凝固症候群 ) 悪性腫瘍感染症妊娠関連 TMA HELLP 症候群薬剤性 TMA 臓器移植骨髄移植後 TMA コバラミン代謝異常症 ( 特に生後 6か月未満で考慮 ) 家族歴 (HUS TTP ahus 原因不明の腎不全 TMA の再発 ) 家族歴を聴取し ahus と診断された者 ahus の認知度が低かった時代に HUS や TTP と診断された者原因不明の腎不全を呈する者 TMA を再発する者などが家族にいる場合には ahus を強く疑う TMA と関連する薬剤シスプラチンゲムシタビンマイトマイシンクロピドグレルチクロピジンキニーネインターフェロン α インターフェロン β 抗 V E G F 薬アレムツズマブシクロスポリンタクロリムスシプロフロキサシン経口避妊薬

3 ステップ 2 STEC-HUS TTP 除外のための検査鑑別診断検査結果 STEC-HUS TTP 血便便培養検査志賀毒素直接検出法抗 LPS-IgM 抗体上行結腸壁の超音波検査 ( エコー ) ADAMTS13 活性 ADAMTS13インヒビター抗体 ahus でも虚血性腸炎などの消化器症状を呈する例や STEC 以外の細菌やウイルスなどによる消化器感染を契機に ahus を発症する例もあり下痢を呈しても ahus が否定されるわけではないので注意を要す二次性 TMA 除外のための検査鑑別診断検査結果血漿ホモシスチンコバラミン代謝異常症血漿メチルマロン酸 ( 特に生後 6か月未満で考慮 ) 尿中メチルマロン酸自己免疫疾患膠原病 DIC ( 播種性血管内凝固症候群 ) 感染症抗核抗体抗リン脂質抗体抗 DNA 抗体抗セントロメア抗体抗 Scl-70 抗体 ANCA C3 C4 CH50 IgG IgA IgM PT( プロトロンビン時間 ) APTT( 活性化部分トロンボプラスチン時間 ) FDP D ダイマーフィブリノーゲン肺炎球菌 HIV インフルエンザウイルス百日咳水痘 3 TMA の臨床所見がある STEC-HUS と TTP が否定的である診断結果月日 : 二次性 TMA が否定的である * * ahus は二次性 TMA を契機に発症することも報告されているので二次性 TMA の原因疾患治療後も TMA の継続増悪が見られる場合には ahus である可能性を含め再鑑別再診断を考慮する

4 **2015 年 11 月改訂 *2015 年 5 月改訂承認番号承認年月薬価収載日本標準商品分類番号 AMX 年 4 月 2010 年 6 月販売開始効能追加国際誕生貯法 : 遮光し凍結を避け 2~8 で保存すること使用期限 : 製造後 2 年 6 ヵ月 ( 外箱に表示の期限内に使用すること ) 2010 年 6 月 2013 年 9 月 2007 年 3 月 * * * 警告 1. 本剤の投与により髄膜炎菌感染症を発症することがあり海外では死亡例も認められている本剤の投与に際しては髄膜炎菌感染症の初期徴候 ( 発熱頭痛項部硬直等 ) に注意して観察を十分に行い髄膜炎菌感染症が疑われた場合には直ちに診察し抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと緊急な治療を要する場合等を除いて原則本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種することなお髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとであるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与することまた髄膜炎菌感染症のリスクについて患者に説明し当該感染症の初期徴候を確実に理解させ髄膜炎菌感染症に関連する副作用が発現した場合には主治医に連絡するよう患者に注意を与えること (< 効能効果に関連する使用上の注意 > 及び重大な副作用の項参照 ) 2. 本剤は発作性夜間ヘモグロビン尿症あるいは非典型溶血性尿毒症症候群に十分な知識を持つ医師のもとで治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与することまた本剤投与開始に先立ち本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し同意を得てから投与すること禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 髄膜炎菌感染症に罹患している患者 [ 症状を悪化させるおそれがある ] 2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者組成性状 1バイアル ( ストッパー付 )30mL 中有効成分エクリズマブ ( 遺伝子組換え ) 300mg 添加物塩化ナトリウム 263.1mg リン酸二水素ナトリウム 13.8mg リン酸一水素ナトリウム 53.4mg ポリソルベート mg 性状無色澄明な液 ph ph 6.8~7.2 浸透圧比 ( 生理食塩液対比 ) 約 1( 日局生理食塩液により希釈後 (5mg/mL)) 効能効果発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制効能効果に関連する使用上の注意共通 1. 本剤は補体 C5の開裂を阻害し終末補体複合体 C5b-9の生成を抑制すると考えられるため髄膜炎菌をはじめとする莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で本剤投与の是非を慎重に検討し適切な対象患者に対し投与を開始することまた本剤投与に際しては緊急な治療を要する場合等を除いて原則本剤投与開始の少なくとも 2 週間前までに髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること特に小児への本剤投与に際しては肺炎球菌インフルエンザ菌 b 型に対するワクチンの接種状況を確認し未接種の場合にはそれぞれのワクチンの接種を検討すること ( 臨床成績の項参照) 発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制 1. フローサイトメトリー法等により検査を行い発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に投与を開始すること 2. 本剤を投与開始する際には溶血のため赤血球輸血が必要と考えられ今後も輸血の継続が見込まれる患者を対象とすること 3. 本剤による血栓塞栓症の抑制効果腎機能改善効果及び延命効果は確認されていない 4. 本剤の急性溶血発作に対する改善効果は確認されていない 5. 本剤投与により PNH 赤血球クローンが増加するため本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあることから本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で本剤投与の是非を慎重に検討し適切な対象患者に対し投与を開始すること非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制 1. 本剤の適用にあたっては日本小児科学会及び日本腎臓学会の診断基準等を参考に非典型溶血性尿毒症症候群と診断された患者を対象とすること ** 用法用量発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制通常成人にはエクリズマブ ( 遺伝子組換え ) として 1 回 600mgから投与を開始する初回投与後週 1 回の間隔で初回投与を含め合計 4 回点滴静注しその 1 週間後 ( 初回投与から4 週間後 ) から1 回 900mgを 2 週に1 回の間隔で点滴静注する非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制通常エクリズマブ ( 遺伝子組換え ) として下記の用法用量で点滴静注する年齢又は体重 18 歳以上 1 回 900mgを週 1 回で計 4 回初回投与 4 週間後から 1 回 1200mgを2 週に1 回 18 歳未満 40kg 以上 30kg 以上 40kg 未満 20kg 以上 30kg 未満 10kg 以上 20kg 未満 5kg 以上 10kg 未満用法用量に関連する使用上の注意共通 1. 本剤を投与する際には日局生理食塩液日局ブドウ糖注射液 (5%) 又は日局リンゲル液を用いて 5mg/mLに希釈すること ( 適用上の注意の項参照) 2. 本剤は独立した点滴ラインより希釈した液を 18 歳以上では25~45 分 18 歳未満では 1~4 時間かけて点滴静注するが患者の年齢体重に応じて適宜調整すること発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制 1. 本剤の血中濃度の低下により急性の溶血発作の発現が懸念されるため投与間隔を遵守すること 2. 本剤投与開始 2 週までに血清中乳酸脱水素酵素 (LDH) 活性の低下が認められない場合には本剤の投与継続の要否を検討すること非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制 1. 血漿交換により本剤の一部が除去されること新鮮凍結血漿内には補体 C5が含まれることから本剤投与中に血漿交換又は新鮮凍結血漿輸注を施行する必要がある場合は血漿交換の施行後又は新鮮凍結血漿輸注の施行前に下表を参考に本剤の補充投与を考慮することなお下表はシミュレーション結果に基づき設定されたものであることから補充投与後は患者の状態を慎重に観察すること血漿交換新鮮凍結血漿輸注直近の本剤投与量本剤の補充用量補充投与の時期 300mg 1 回につき 300mg 施行後 60 分以内 600mg 以上 1 回につき 600mg 300mg 以上 1 回につき 300mg 施行 60 分前 2. 本剤の血中濃度の低下により血栓性微小血管障害の増悪が懸念されるため投与間隔を遵守すること使用上の注意導入期 1 回 900mg を週 1 回で計 4 回 1 回 600mg を週 1 回で計 2 回 1 回 600mg を週 1 回で計 2 回 1 回 600mg を週 1 回で計 1 回 1 回 300mg を週 1 回で計 1 回維持期初回投与 4 週間後から 1 回 1200mgを2 週に1 回初回投与 2 週間後から 1 回 900mgを2 週に1 回初回投与 2 週間後から 1 回 600mgを2 週に1 回初回投与 1 週間後から 1 回 300mgを2 週に1 回初回投与 1 週間後から 1 回 300mgを3 週に1 回 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 髄膜炎菌感染症の既往のある患者 [ 本剤により髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなる可能性がある ] 2 ) 感染症の患者又は感染症が疑われる患者 [ 本剤は補体 C5の開裂を阻害し終末補体複合体 C5b-9 の生成を抑制すると考えられる特に莢膜形成細菌 ( 髄膜炎菌肺炎球菌インフルエンザ菌等 ) による感染症に罹患しやすくなる可能性がある ] 2. 重要な基本的注意 (1) 発作性夜間ヘモグロビン尿症においては本剤投与により PNH 赤血球クローンが増加するため本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがある本剤の投与を中止した患者に対しては最低 8 週間血管内溶血及びそれに付随する臨床症状の変化を注意深く観察し必要に応じて適切な処置を行うこと (2) 非典型溶血性尿毒症症候群においては本剤投与開始後は血小板数等を定期的にモニタリングし改善傾向が認められない場合は本剤の投与継続の要否を検討することなお本剤を中止した場合に重度の血栓性微小血管障害が発現するおそれがあるため本剤の投与中止後最低 12 週間は患者の状態を注意深く観察し必要に応じて適切な処置を行うこと (3) マスターセルバンクの調製時において使用されている米国産のウシ血清アルブミンは健康な米国産を含むウシから採取されたものを用いて製造されたものであり欧州の公的機関である欧州薬局方委員会の評価に適合することが証明されているまたウシ血清アルブミンを使用することによる伝達性海綿状脳症 (TSE) 伝播の理論的なリスク評価を行い一定の安全性を確保する目安に達していることを確認している現在までに本剤の投与により伝達性海綿状脳症 (TSE) がヒトに伝播したとの報告はないが理論的リスクは完全に否定し得ないため治療上の必要性を十分に検討した上でその旨をその他の安全性に関する対策とともに患者へ十分説明すること

5 3. 副作用発作性夜間ヘモグロビン尿症国内臨床試験の29 例中 27 例 (93.1%) に副作用が認められ主なものは頭痛 (51.7%) 鼻咽頭炎(37.9 %) 及び悪心 (20.7%) 等であった ( 承認時 ) 海外臨床試験の195 例中 193 例 (99.0%) に有害事象が認められ主なものは頭痛 (51.3%) 鼻咽頭炎 (42.1%) 上気道感染(30.8%) 悪心(25.1%) 下痢(22.1%) 及び背部痛 (20.0%) 等であった ( 承認時 ) 非典型溶血性尿毒症症候群国内臨床試験及びレトロスペクティブ調査の3 例中 2 例に副作用が認められた 2 例のうち 1 例に医療機器関連感染及び鼻咽頭炎が複数回認められ別の 1 例には悪心嘔吐体温上昇高アルブミン血症口腔咽頭不快感脱毛症多毛症が認められた ( 効能追加時 ) 海外臨床試験の37 例中 16 例 (43.2%) に副作用が認められ主なものは白血球減少症 (10.8%) 頭痛 (8.1%) 等であったまた海外レトロスペクティブ調査の30 例中 22 例に有害事象が認められ主なものは発熱 (30%) 嘔吐(23%) 咳嗽(23%) 上気道感染(20%) 等であった ( 効能追加時 ) (1) 重大な副作用 1 ) 髄膜炎菌感染症 : 髄膜炎菌感染症を誘発することがあるので本剤の投与に際しては当該感染症の初期徴候 ( 発熱頭痛項部硬直羞明精神状態の変化痙攣悪心嘔吐紫斑点状出血等 ) 等の観察を十分に行い髄膜炎菌感染症が疑われた場合には直ちに診察し抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと海外において死亡に至った重篤な髄膜炎菌感染症が認められている 2 )infusion reaction: ショックアナフィラキシ一様症状等があらわれることがある発現した場合には本剤の投与を中止し適切な処置を行うこと (2) その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には症状に応じて投与を中止するなど適切な処置を行うこと国内臨床試験 ( 発作性夜間ヘモグロビン尿症 ) 10% 以上 5%~10% 未満 5% 未満血液白血球減少症大球性貧血好中球減少症耳耳鳴眼結膜出血白内障強膜出血胃腸悪心嘔吐腸炎全身障害及び胸部不快感腋窩痛悪寒注射部位硬結倦怠感投与局所肝胆道感染症臨床検査代謝筋骨格神経系生殖系呼吸器皮膚発熱鼻咽頭炎頭痛湿疹疲労 ALP 上昇ビリルビン上昇上気道炎末梢性浮腫高ビリルビン血症単純ヘルペス麦粒腫インフルエンザ口腔ヘルペス咽頭炎 C- 反応性蛋白増加肝酵素増加白血球数増加尿中白血球陽性食欲不振糖尿病関節痛筋肉痛四肢痛浮動性めまい頭部不快感感覚鈍麻陰嚢障害咳嗽鼻閉鼻漏皮膚乾燥紅斑多形紅斑海外臨床試験 ( 発作性夜間ヘモグロビン尿症 ) 10% 以上 5%~10% 未満 5% 未満尿路感染口腔ヘルペス胃腸炎蜂巣炎咽頭炎膀胱炎感染症鼻咽頭炎インフルエンザウイルス性胃腸炎限局性感染上気道感染気道感染副鼻腔炎下気道感染耳部感染消化管感染ウイルス感染鼻炎気管支炎歯感染感染扁桃炎精神系不眠症うつ病不安憂鬱感神経系めまい頭痛嗜眠片頭痛知覚障害失神呼吸器咳嗽咽喉頭疼痛鼻出血呼吸困難鼻閉鼻漏湿性咳嗽咽喉乾燥洞鬱血胃腸下痢悪心嘔吐腹部不快感腹部膨満歯痛アフタ性口内炎上腹部痛消化不良腹痛便秘嚥下障害直腸出血胃の不快感皮膚発疹そう痒皮膚乾燥紅斑脱毛症筋骨格背部痛関節痛筋痙縮筋骨格痛四肢痛筋痛関節腫脹頸痛側腹部痛筋骨格系胸痛全身障害及び発熱インフル疲労胸痛投与局所エンザ様疾患末梢性浮腫倦怠感疼痛悪寒冷感腫脹傷害挫傷擦過傷転倒転落関節捻挫四肢損傷血液心臓耳眼免疫系代謝腎生殖系血管血腫貧血好中球減少症動悸耳痛眼痛結膜炎季節性アレルギー低カリウム血症ヘモクロマトーシス排尿困難腎疝痛腟出血高血圧国内海外臨床試験及びレトロスペクティブ調査 ( 非典型溶血性尿毒症症候群 ) 10% 以上 5%~10% 未満 5% 未満血液白血球減少症リンパ球減少症貧血凝固因子異常耳回転性めまい胃腸悪心嘔吐下痢全身障害及び投与部位発熱無力症溢出感染症鼻咽頭炎腹膜炎医療機器関連感染帯状疱疹膿痂疹 BKウイルス感染真菌感染気道感染尿路感染敗血症臨床検査ヘモグロビン減少ハプトグロビン減少代謝神経系腎呼吸器皮膚血管頭痛脱毛症進行性高血圧高アルブミン血症振戦血尿口腔咽頭不快感咳嗽鼻漏多毛症皮膚炎紅斑そう痒症高血圧静脈硬化症 4. 高齢者への投与高齢者では一般に生理機能 ( 腎機能肝機能免疫機能等 ) が低下しているので患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 5. 妊婦産婦授乳婦等への投与 (1) 妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない ] (2) 授乳婦授乳中の婦人には授乳を中止させること [ 授乳中の投与に関する安全性は確立していない ] 6. 小児等への投与発作性夜間ヘモグロビン尿症患者において低出生体重児新生児乳児幼児又は小児に対する安全性は確立していない非典型溶血性尿毒症症候群患者において低出生体重児新生児又は2ヵ月未満の乳児に対する安全性は確立されていない ( 使用経験がない ) 7. 適用上の注意 (1) 調製時調製後微粒子及び変色がないか目視検査を行うこと ( 変色異物その他異常を認めたものは使用しないこと ) 1 ) 滅菌シリンジでバイアルから全量を抜き取り必要量を点滴バッグ等に注入する 2) 日局生理食塩液日局ブドウ糖注射液 (5%) 又は日局リンゲル液を点滴バッグ等に添加し本剤を 5mg/mLに希釈する ( 希釈した液の容量は本剤 300mgの場合 60mL 600mgの場合 120mL 900mgの場合 180mL 1200mgの場合 240mLである ) 3 ) 希釈した液を含有する点滴バッグ等を静かに倒立させるなど緩やかに溶解し混和する ( 抗体タンパクが凝集するおそれがあるため決して激しく振らないこと ) 4 ) 調製後希釈した液は速やかに使用することなおやむを得ず保存する場合は希釈した液は 2~25 で保存し 24 時間以内に使用すること 5) 希釈した液を投与前に室温になるまで放置すること ( 加熱しないこと ) (2) 投与時 1 ) 本剤は点滴静注用としてのみ用い急速静脈内投与皮下投与筋肉内投与をしないこと 2) 本剤は独立したラインより投与するものとし他の注射剤輸液等と混合しないこと 3) 希釈した液を 18 歳以上では 25~45 分 18 歳未満では 1~4 時間かけて点滴静注すること 4) 本剤の投与中に副作用が発現した場合は医師の判断で投与速度を遅くする又は投与を中止し投与終了後患者の症状が安定するまで慎重に観察すること 8. その他の注意 1 ) 臨床試験において抗体反応が検出された患者が認められたが抗体発現と臨床効果又は有害事象との相関は認められなかった 2) マウスの胚胎児発生試験 (60mg/kgを器官形成期に静脈内投与) において網膜形成異常が認められた有効成分に関する理化学的知見一般名 : エクリズマブ ( 遺伝子組換え ) Eculizumab(Genetical Recombination)(JAN) 本質 : エクリズマブは遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体でありマウス抗ヒト補体 C5α 鎖抗体の相補性決定部及びヒトフレームワーク部からなる改変部並びにヒト IgG 由来定常部からなる L 鎖の定常部はκ 鎖に由来するまた H 鎖定常部のCH1 部ヒンジ部及びCH2 部の一部はIgG2(γ2 鎖 ) からなり CH2 部の残りと CH3 部はIgG4(γ4 鎖 ) からなるエクリズマブはマウス骨髄腫 (NS0) 細胞により産生されるエクリズマブは 448 個のアミノ酸残基からなるH 鎖 2 分子及び214 個のアミノ酸残基からなる L 鎖 2 分子で構成される糖タンパク質 ( 分子量 : 約 145,235) である包装ソリリス点滴静注 300mg 1 バイアル 30mL 承認条件発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制 1. 国内の臨床試験成績は限られていることから製造販売後一定期間は本剤を投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し本剤使用患者の背景情報を把握するとともに本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し本剤の適正使用に必要な措置を講じること 2. 本剤の投与が発作性夜間ヘモグロビン尿症の診断治療に精通し本剤のリスク等についても十分に管理できる医師医療機関のもとで髄膜炎菌感染症の診断治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行われるよう製造販売にあたって必要な措置を講じること非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制 1. 国内の臨床試験成績は限られていることから製造販売後一定期間は本剤を投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し本剤使用患者の背景情報を把握するとともに本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し本剤の適正使用に必要な措置を講じること 2. 本剤の投与が非典型溶血性尿毒症症候群の診断治療に精通し本剤のリスク等についても十分に管理できる医師医療機関のもとで髄膜炎菌感染症の診断治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行われるよう製造販売にあたって必要な措置を講じること Soliris は Alexion Pharmaceuticals, Inc. の登録商標です警告禁忌を含む使用上の注意の改訂には十分にご留意くださいその他の使用上の注意等につきましては製品添付文書をご参照ください製造販売元 ( 資料請求先 ) 東京都渋谷区恵比寿恵比寿ファーストスクエア

用法用量発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制 mg mg mg mg kg 30kg 40kg 20kg 30kg 10kg 20kg 5kg 10kg 1900mg mg mg mg

用法用量発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制 mg mg mg mg kg 30kg 40kg 20kg 30kg 10kg 20kg 5kg 10kg 1900mg mg mg mg C EculizumabGenetical Recombination AMX 警告 1 2 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1 2 組成性状 ml mg mg mg mg mg ph ph mgml 効能効果発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制 < 効能効果に関連する使用上の注意 > 共通 1C5 C5b-9 b 発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制 1 2 3 4