1. はじめに今回 あなたに参加していただきたい試験は 臨床試験と言われるもので 新しい治療法の安全性と有効性を検討するものです 新しい治療法の安全性と有効性を検討するには 患者さんにご協力いただき その治療効果及び副作用の両面から研究しなければなりません また この臨床試験は 医療法人いたの会久留

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1 提供する再生医療等のご説明 肝硬変症に対する脂肪幹細胞移植の臨床研究 1

2 1. はじめに今回 あなたに参加していただきたい試験は 臨床試験と言われるもので 新しい治療法の安全性と有効性を検討するものです 新しい治療法の安全性と有効性を検討するには 患者さんにご協力いただき その治療効果及び副作用の両面から研究しなければなりません また この臨床試験は 医療法人いたの会久留米中央病院特定認定再生医療等委員会の審議に基づき承認を得た上で 厚生労働省に届出して実施されています 臨床試験に参加されるかどうかは この説明文書の内容を正しく理解していただき あなたの自由意思によって 臨床試験に参加されるかどうかを判断して下さい 参加されなくても あなたが不利益を被ることはありません また 不明な点があればどんなことでも気軽に質問してください なお 臨床試験を受けられる場合は 別紙の 同意文書 にご署名の上 担当医にお渡しください 2. あなたの病気についてあなたは肝硬変という肝臓の病気を有しており それに対する通院加療を行っています 肝硬変は肝炎ウイルスやアルコールが原因となる場合や 最近では脂肪肝がもととなり 肝炎さらに肝硬変へと進展する場合があります 肝炎から肝硬変になると肝癌の発生率が高くなることも知られています 肝硬変が進行すると肝臓における蛋白合成が低下し 低アルブミン血症 腹水などの病気を併発することがあります また 門脈圧亢進症といって肝臓へ流れる血流の流れが妨げられ 食道や胃静脈などの出血 ( 血を吐いたり 血便がでたり ) の症状を呈するようになる可能性があります そのほかに 肝硬変では 肝臓で代謝されるべきアンモニアをはじめとする毒性物質を分解することができないことから発症する肝性脳症とよばれる病気になり 意識がもうろうとしたり 人格が変わったり傾眠傾向となることもあります しかし 以上のことは必ずしも起こる訳ではなく 症状がない肝硬変であれば 起こらない可能性もあります 2

3 3. 今後 起こりうる可能性のある病状に対する治療法について肝硬変の進行により 肝癌の発生率が高くなることが知られており 肝癌死に至る場合や 門脈圧亢進症を発症した場合は腹水や食道静脈瘤を呈し 肝不全になり死に至ることが知られています 食道静脈瘤出血に対しては内視鏡的治療 肝癌に対しては手術や抗癌剤といった治療法がありますが その原因である肝硬変に対しては 現在では根本的な治療法がありません 唯一 肝臓移植術が根本治療となり得ますが 日本では脳死によるドナーが不足しております また 生体肝移植は ドナーに対する負担から その治療を受けることができる患者の数はわずかです もちろん 肝硬変が進行せずに 食道や胃静脈瘤 腹水 肝癌 肝性脳症が 一生涯において起こらない方もおられます 4. 試験の目的これまでの研究から 脂肪組織由来間葉系幹細胞の中に肝細胞に分化し得る幹細胞が存在することが分かっており 動物実験を含む基礎実験から肝硬変モデル動物において脂肪組織由来の間葉系幹細胞を静脈注射すると幹細胞が肝細胞に分化し肝機能を改善することが知られています また最近の報告では 障害部位において この幹細胞が肝細胞に分化しなくても障害修復因子を放出することにより肝炎の進行を防ぎ 肝機能を改善することが知られています よって 脂肪組織由来間葉系幹細胞を用いることによりあなたの肝硬変症による肝機能を改善し 肝硬変による症状 ( 全身倦怠感 腹水 肝性脳症 ) が改善される可能性があります 日本では血液疾患において 骨髄細胞移植による細胞療法治療からその安全性は確立していると考えられますが 脂肪組織由来間葉系幹細胞については これまでデータが乏しく安全性を確立する証拠 ( エビデンス ) がありません 本臨床研究では 肝硬変症と診断を受けた患者さんに対し 今までの基礎研究や先行研究から安全と思われる数の脂肪組織由来間葉系幹細胞を点滴注射にて末梢静脈から投与し 細胞末梢静脈投与による副作用がないかの安全性を検討するとともにその治療効果があるのかを明らかにするのが研究の目的です 3

4 5. 試験方法 ( 治療のながれについて ) 本臨床研究では CT 検査 血液検査にて臨床的に肝硬変症と診断されており 生体肝移植などの有効な治療法がない患者さんを対象としています 本研究の説明の後に同意していただいた患者さんには 局所麻酔の下でご本人の下腹部に約 3cmの皮膚切開を行い 皮下脂肪組織を 5~10g 程 採取させていただきます 切開した皮膚は脂肪採取後に縫合閉鎖いたします 採取後はベッド上安静にて 1~3 時間程度の間 容態を観察させていただき 出血や採取手術に伴う疼痛などの問題がないことを確認してから帰宅していただきます 採取した皮下脂肪組織は速やかに細胞加工施設に運ばれ 細胞培養室にて間葉系幹細胞を分離 大量培養いたします 約 4~5 週間かけて培養した幹細胞は 腕等の末梢静脈から点滴注射によって体内への投与を行います 間葉系幹細胞の末梢静脈投与後は念のため定期的に外来にて経過観察を行わせていただきます 採血検査 腹部超音波 CT などの画像検査にて副作用 治療効果の評価を行います ( 下記参照 ) 末梢静脈投与治療のスケジュールと末梢静脈投与後検査の概要 4

5 採血は末梢静脈投与前 1 週間以内に術前チェックとして行います 末梢静脈投与後は投与 3 日後 7 日後 14 日後 1 ヶ月後に外来にて採血を行います 胸部レントゲン ( 胸部 X-P) は末梢静脈投与前 7 日後 1 ヶ月後に行います 腹部エコー検査および CT 検査は末梢静脈投与後 1 ヶ月後に必ず外来にて行い 腹水の有無 肝障害 肝硬度 肝癌のスクリーニングを行います 2 回目 3 回目の末梢静脈投与後も同様のスケジュールにて採血を行い 3 回目の末梢静脈投与後 1 ヶ月を経過した後は通常の外来での肝硬変の診療を 1 ヶ月毎に行います その際 採血は 1 ヶ月毎 腹部エコーおよび腹部 CT 検査は 3 ヶ月に 1 回行います これらの経過観察は 3 回目の末梢静脈投与後 ( 最終投与後 ) は少なくとも 1 年間は行います これにより 脂肪由来間葉系幹細胞の末梢静脈投与による副作用が起こらないかを厳重に観察します 2 回目 3 回目の末梢静脈投与は 培養によって目標の細胞数相当まで培養後 末梢静脈投与が可能になった時点 ( 十分な細胞量になったとき ) で脂肪組織由来間葉系幹細胞を回収し 当院の外来にて末梢静脈から点滴による投与を行います 最終評価は 3 回目または最終末梢静脈投与から 6 ヶ月後に行います 採血は 1 回 20ml 程度です その他の検査では CT の際に造影剤を投与しますので その際に点滴ルートとして血管に針を留置します 末梢静脈投与後 3 日後 7 日後 14 日後 1 ヶ月後の採血は 保険外診療で検査されますが それ以外の月 1 回の通常の肝機能 食道静脈瘤および肝癌の発生等のスクリーニングは当院の外来にて通常の保険診療にて行います 6. この試験の予想される効果と 起こるかもしれない副作用及び不利益について 1 予想される効果末梢静脈内に投与された脂肪組織由来間葉系幹細胞は 障害部位である肝臓に生着し 肝硬変の原因となっている線維化の部分で線維の溶解を起こすこと さらには肝臓細胞へ分化することが ラットおよびマウスを用いた実験で知られています 従って この細胞療法によって 肝硬変に伴う 肝機能低下 腹水 肝性脳症が改善する可能性があります また 効果が見られない可能性もあります 5

6 2 起こるかもしれない副作用 不利益 1) 肺塞栓症について脂肪組織由来間葉系幹細胞を末梢静脈から投与する治療においては 過去に肺塞栓症による死亡事例が報告されていいます (Yonsei med J (5):1293-6) 肺塞栓症は 血液や細胞などの塊が肺の血管に詰まることで引き起こされる病気で 初期症状としては 息苦しさ 胸痛がみられます 上記の死亡事故例は 美容目的等で細胞の品質や性状が確かでない脂肪組織由来間葉系幹細胞の治療を受けた症例です 一方で これまでに脂肪組織由来間葉系幹細胞を末梢静脈から投与した海外での臨床研究では 肺塞栓といった重篤な合併症の報告はありません (APOLLO trial(j.am.coll.cardiol. 2012;59; :14 症例 ) PRECISE trial(am Heart J 2014;168:88-95 :23 症例 ) また 動物実験等では肺塞栓症の生じるリスクは末梢静脈から投与する細胞の数に依存することが報告されているため 本臨床研究では 安全であることが報告されている数の細胞を末梢静脈から投与します 末梢静脈投与後に息苦しさ 胸痛などの肺塞栓症が疑われる症状があれば ただちに当院にて検査を行います CT 検査にて肺塞栓症と診断された場合には入院していただき 治療を行います 2) 免疫反応 アレルギーについて末梢静脈から投与する幹細胞は 一般的に自己脂肪組織由来であるので免疫的な拒絶反応は理論的にはありません しかしながら 好ましくないと思われる症状が現れた場合には 直ちに適切な処置を施しますので どんな些細な事でも担当医師までお申し出ください 緊急連絡先 : (24 時間対応 ) その他にも末梢静脈からの細胞投与に伴うアレルギー反応 ( アナフィラキシーショック : 血圧低下による意識障害など ) には十分な注意が必要です また 重大な合併症が生じた際にはこの試験の中止も含め 病院長をはじめ関係部門に報告し協議いたします 6

7 3) 細胞の出荷に関して細胞加工施設にて末梢静脈に投与する細胞の培養中および出荷の際に 細胞に何らかの汚染や形態異常が疑われ 細胞の末梢静脈投与による効果が期待できない もしくは末梢静脈投与を行う患者さんに不利益が生じると判断した場合には 細胞の末梢静脈投与を中止することがあります 末梢静脈投与予定の細胞数を培養で得られず その培養した細胞数では細胞の末梢静脈投与の効果が期待できないと判断した場合にも末梢静脈投与は中止となります また 細胞の搬送中の事故等があった場合 容器等が破損して末梢静脈投与できなくなることで中止になることもあります 4) 細胞輸送に関して細胞培養を完了した細胞は 細胞加工施設から当院へ細胞の輸送を行います 適切な品質管理にて輸送を行います しかしながら輸送を行うことにより副作用を助長する可能性があります 末梢静脈投与後に息苦しさ 胸痛などの肺塞栓症が疑われる症状や細胞投与に伴うアレルギー反応などの副作用があれば ただちに当院にて検査を行い 適切な治療を行います 5) 細胞採取に伴うもの皮下脂肪採取は 採取するにあたり 出血の可能性があります そのため凝固因子を採血にて確認し 十分に止血を行いながら皮下脂肪組織を採取します 脂肪採取については 約 3cm ほどの皮膚切開を下腹部に行い 皮下脂肪組織を採取します 採取の際には局所麻酔を施しますので 痛みに関しては最初の局所麻酔時の針を刺すとき以外は特にないと思われます 7. 健康被害が発生した場合の補償について この臨床試験は これまでの報告に基づいて科学的に計画し 慎重に行っていきますが 臨床試験の期間中 あるいは終了後にあなたに副作用などの健康被害が生じた場合には 医師が適切な診察と治療を行います その治療や検査 7

8 等の費用については 通常の診療と同様に患者さんの保険診療にて対処することとなります また 想定の範囲内を超える重篤な健康被害 ( 死亡や第 1 級 1 第 2 級 2 の後遺症 ) が生じた場合には 研究者の加入する保険から補償の給付を受けることができます しかしながら 健康被害の発生原因がこの試験と無関係であったときには 補償されないか 補償が制限される場合があります なお 本試験への参加の同意は患者さんが損害賠償請求権を放棄することを意味するものではありません 1 第 1 級とは 身のまわりのことはかろうじてできるが それ以上の活動はできないもの又は行ってはいけないもの すなわち 病院内の生活でいえば 活動の範囲が概ねベッド周辺に限られているものであり 家庭内の生活でいえば 活動の範囲が概ね室内に限られるような状態の障害 2 第 2 級とは 必ずしも他人の助けを借りる必要はないが 日常生活は極めて困難で 労働により収入を得ることができない状態の障害 8. 試験への参加とその撤回についてこの試験への参加は あなたの自由です 例えお断りいただいても 担当医師が最善の治療を行いますので 何の不利益もございません あなたがこの試験に参加される事を決めた後でも あなた自身の都合でいつでも辞退することができます 9. 試験を中止する場合について以下の場合にはこの試験は中止いたします 1 あなたがこの試験への参加中止を希望された場合 2 主治医が症状の悪化や副作用などのため 中止したほうが良いと判断した場合 3 末梢静脈から投与する細胞の品質に疑いがある場合 ( 細胞の汚染や形態異常など ) 4 その他 試験担当医師 ( 研究責任者 ) が末梢静脈からの継続投与を不適当と判断した場合 5 妊婦 授乳婦および妊娠している可能性のある場合 しかしながら中止後も誠意を持って最善の治療に徹することをお約束いたします 8

9 10. この試験に関する情報は 随時ご連絡いたします この試験に関する情報で あなた自身の試験への参加継続の意思に影響を与 える可能性のある情報を得た場合には 速やかにお伝えいたします 11. 研究に関する情報公開の方法この試験に際して得られた診療情報については 秘密が守られます あなたの名前など個人に関する情報は この臨床試験の結果の報告や発表に用いられることはありません しかしながら 本研究によって得られた知見が 他の進行中の同種の臨床試験に大きく影響するようなものとなる場合には 有用なもの あるいは有害なものにかかわらず診療情報を公開することがあります その際には 学会や論文として報告するとともに登録している UMIN( 大学病院医療情報ネットワーク研究センター ) のホームページにて臨床試験登録システム上で情報を公開することがありますが 個人名を同定できるような情報は 匿名化され容易に個人を特定できないよう十分に配慮いたします 本臨床研究への参加により 臨床受託研究審査委員会 厚生労働省や特定認定再生医療等委員会の担当者が 研究対象者のカルテ閲覧を行う可能性がありますが 研究対象者 および家族のプライバシーが外部に漏れることがないように十分配慮いたします 12. 個人情報等の取り扱い ( 匿名化の方法 ) 研究対象者の個人情報は 症例登録番号によりデータ保存されます 本研究の参加へご同意いただいた ( インフォームドコンセント ) 後 直ちに安全性と効果の評価のため連結可能匿名化を行います 連結可能匿名化の方法は 研究対象者の診療録や試料の整理簿などから 住所 氏名 生年月日などの個人を識別することができる情報を取り除き 代わりに新しい符号又は番号を付けます 研究対象者とこの符号を結びつける対応表は 医療法人いたの会久留米中央病院データ管理室において厳重に保管いたします 研究者間および医療従事者の間 細胞培養加工施設とのやりとりの際には すべて症例登録番号により取り扱われ 研究対象者個人の同定ができないように十分に配慮いたします 9

10 13. 費用について 1) 臨床研究の費用についてこの臨床研究は 有償の臨床研究となります したがって 治療にかかる必要な費用については 本臨床研究に参加いただいた患者さんに負担していただくことになります 費用は 脂肪組織採取にかかる消耗品 培養にかかる細胞加工費などを含め 総額費用 175 万円 ( 税別 ) となります また 臨床研究であるため 高額療養費制度や医療費控除の対象となりませんのでご注意ください 領収書発行の際にその旨の記載をいたします ご了承ください 治療に使用する細胞の品質が悪く治療ができない場合 再度脂肪組織の採取および細胞培養を行います その際に係る費用については 請求することはありません なお 臨床研究開始以降に同意を撤回された場合については 支払われた費用のご返金はできませんのでご了承ください 2) 幹細胞バンクについて本臨床研究では 培養する際に少量の幹細胞をバンクいたします 細胞治療に使用できる回数 3 としては 4 回となります 幹細胞バンクは 1 年毎の更新となり 一更新毎に 4 万円 ( 税別 ) の費用を請求させていただきます 更新の際は 幹細胞バンク更新の有無の確認をさせていただきます 更新されない場合については 本提供する再生医療等のご説明 11 ページの 15. 試料等の保存 破棄方法に従い処理させていただきます 3 細胞治療に使用できる回数とは 細胞培養して治療に使用できる回数のことです 臨床研究や細胞治療に使用する際は 幹細胞の培養が必要となります 14. データの二次利用について本研究によって収集された臨床研究データは 本研究の主たる結論が得られた後も 10 年間はそのデータは保存されます そのデータは 今後の臨床研究に有用と判断される場合には積極的に利用すべきであると考えます これを二 10

11 次利用といいますが 二次利用の種類としては 得られた細胞の機能解析による治療効果予測因子の検討や有害事象の検討などのです これについて新たに検討する場合には 改めて当該倫理委員会への承認を得たのちに行うものとします 15. 試料等の保存 破棄方法本研究終了後において 本研究によって得られた試料 ( 組織や血液検体等 ) や研究のために特別に取得した情報 ( 研究固有情報 ) について 保存することに同意をいただいた場合に限り 研究責任者の管理の下 連結可能匿名化の上 診療情報は医療法人いたの会久留米中央病院データ管理室にて保管します 検査用及び治療用の脂肪組織由来間葉系幹細胞は 株式会社日本 セルカルチャーにおいて凍結保存されます 保存の期間については 検査用 ( 期間 10 年 ) 治療用細胞バンク ( 期間 1 年 : 更新可能 ) にて保存を行います 試料や情報を本臨床研究後も保存することに同意を得られなかった場合には 研究終了後に匿名化を再確認した上で試料等の破棄を実施します 16. 研究から生じる知的所有権について本研究についての成果に係る特許権などの知的所有権が生じた場合には その権利は 研究者あるいは研究を実施する研究機関に属し 本研究に参加していただいた患者さんがその権利を持つことはないことをご了承ください 17. モニタリングと監査について本研究は 研究が適正に行われていることを確認するため 患者さんの秘密が保全されることを前提に モニタリングと監査を定期的に受けます また 有害事象や研究に変更がある場合には 施設長および特定認定再生医療等委員会に報告するとともに 報告を受けた特定認定再生医療等委員会は 研究対象者に関する資料 情報を閲覧することがあります この場合においても そのような人達は 法律で秘密を守るように定められていますので あなたの個人情報を外にもらすことはありません 11

12 18. この試験を担当する医師及び健康被害が発生した場合の連絡先当院では安心して研究に参加することができるよう患者さんのサポートをするため相談窓口を設置しております この研究について何かお聞きになりたいことがありましたら いつでもご遠慮なく下記の相談窓口にお問い合わせください 連絡先( 相談窓口 )24 時間対応 医療機関の名称 : 医療法人いたの会久留米中央病院担当医師 : 板野哲 田尻能祥住所 : 福岡県久留米市小森野 TEL: FAX:

13 同意書 今般 私 ( 患者 ) は貴院における臨床試験 肝硬変症に対する脂肪幹細胞移植の 臨床研究 に協力するにあたり 下記について十分に説明を受け 納得した上で 臨床試験に参加する事を同意します 記 本試験の目的および方法 研究責任医師の氏名 職名および連絡先 予測される効果 および予測される被験者 ( 患者 ) に対する不利益 当該疾患に対する 他の治療方法の有無およびその内容 費用について 臨床試験に参加する期間 臨床試験に参加を 何時でも取り止めることができる旨 臨床試験に参加しないこと または参加を取り止めることにより 被験者 ( 患者 ) が不利益な取り扱いを受けない旨 被験者 ( 患者 ) の秘密が保全されることを条件に 特定認定再生医療等委員会等が診療録 ( カルテ ) 等を閲覧出来る旨 被験者 ( 患者 ) に関わる 秘密が保全される旨 健康被害が発生した場合における 実施医療機関の連絡先 健康被害が発生した場合に 必要な治療が行われる旨 健康被害の補償に関する事項 説明を受けたところには にチェックを入れてください 13

14 上記の臨床試験について私が説明をしました 担当医 説明年月日 : 年月日 説明担当者 : 印 ( 自筆署名もしくは押印 ) 上記に関する説明を十分理解した上で 本臨床試験を受けることに同意します 同意年月日 : 年月日 同意者 ( 患者 ) ご署名 : 印 ( 自筆署名もしくは押印 ) 同席者 :( 続柄 ) ご署名 : 印 ( 自筆署名もしくは押印 ) 14

15 症例登録確認表 肝硬変症に対する脂肪幹細胞移植の臨床研究 登録情報 登録日 : 年月日 カルテ番号 : 患者イニシャル : 姓 名 性別 : 男 女 年齢 : 歳 症例の適格条件 画像および血液検査または組織診断により肝硬変と診断されていること 年齢が 20 歳以上であること 文章による同意を得ていること にチェックを入れてください すべての項目にチェックがなければ登録ができません 症例の除外条件 他に移植療法などの有効な治療法が可能な患者 臨床的 ( 血液検査および画像検査にて ) に肝硬変ではない患者 肝臓癌および他臓器に悪性新生物を有している患者 治療効果の評価が不能な患者 事務局記載欄 登録 : 1. 適格 2. 不適格 ( 理由 : ) 登録番号 : 登録確認日 : 年 月 日 15

16 同意撤回書 私は 臨床試験 肝硬変症に対する脂肪幹細胞移植の臨床研究 に参加するにあたり 担当医から説明を受け 十分理解し同意しましたが 私の自由意思による参加の中止も自由であることから この研究参加への同意を撤回したく ここに同意撤回書を提出します 撤回年月日 : 年月日 患者様 ご署名 : 印 代諾者 :( 続柄 ) 本人の自署があれば不要 ご署名 : 印 私は 今回の臨床試験について上記の項目を説明し 同意を撤回します 担当医 説明年月日 : 年月日 担当医署名 : 印 16