Case : A 21-Year-Old Man with Fatigue and Weight Loss

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1 Case : A 21-Year-Old Man with Fatigue and Weight Loss 2016/06/02 NEJM

2 症例 21 歳男性 主訴 倦怠感 体重減少 画像上指摘された肺 肝臓の異常陰影 既往歴 特記事項なし 毎日 3~5 マイルのランニングをしており 大会にも出ていたほど

3 内服 なし アレルギー なし 生活歴 大学生で 家族と暮らしている 飲酒 喫煙はしていたが 入院 1ヶ月前からやめている 違法薬物は使用していない 家族歴 母 : バセドウ病父 : 甲状腺機能低下症 高血圧母方の祖母 : 糖尿病

4 現病歴 1 入院 3 ヶ月前から倦怠感が出現し 睡眠時間が 8 20 時間程度必要となった 入院 2 ヶ月前に交通事故にあい 前からあった背部痛 ( スポーツのせいと考えていた ) が悪化した 数日後に受診した病院で撮影した画像上 頚椎は正常 NSAIDs を処方された

5 現病歴 2 一週間後 倦怠感 下背部痛 両側乳房腫脹を主訴として救急外来を受診した この時 数年来飲んでいたサプリをやめるよう言われた 次の週症状が悪化し別の病院を受診した 筋弛緩剤が行われたが 症状は改善しなかった 入院 1 ヶ月前に 食欲不振 非胆汁性嘔吐 体重減少 断続的な悪寒 不安感が出現し 次いで労作呼吸困難 運動耐用能低下を認めた

6 入院 3 週間前 :2 回目の病院での検査所見 (Table.1) Ht 31.5% Hb10.5g/dl WBC 14700mm3 MCV 82.7μm3 赤沈 41mm /hr ALP 133U/l AST 39U/l CRP 9.9mg/dl TSH <0.01μU/ml 甲状腺ホルモン 2.3ng/dl T3 摂取率 36% ライム病ボレリア抗体陰性 便潜血陽性 尿検査 痕跡蛋白 (±) 尿中ウロビリノーゲン上昇 RBC 9/HPF

7 貧血と甲状腺機能亢進の診断がなされ その後 患者は消化器内科と内分泌内科へ紹介された

8 現病歴 3( 入院 3 週前 ~) 消化器内科へ紹介 主訴 倦怠感 6kgの体重減少 潜血便 身体所見 腹部右下腹部に腹壁防御 圧痛肝脾腫 (-) 検査所見 便潜血陽性 4 日後 上部 / 下部消化管内視鏡で活動性の出血は見止めなかった腸粘膜の針生検は正常であった 内分泌内科へ紹介 検査所見 甲状腺シンチでびまん性のヨウ素取り込み亢進をみとめた メチマゾールとプロプラノロールによる治療開始

9 現病歴 4( 入院 2 日前 ) 消化器科を再び訪れた際 咳 発汗 夜間頻尿 黒色尿 間欠性振戦をみとめた 発熱なし 血圧 118/50mmHg 心拍数 100bpm BMI20.0 顔面筋のやせ 便潜血陽性 オンダンセトロン (5-HT3-R 拮抗型制吐薬 ) が投与開始された

10 検査所見 ( 入院 1 日前 ) VitB Plt 38.6 万 / mm3 RBC 336 万 / mm3 Ht 26.9% Hb 8.6g/dl MCV 80.1μm3赤沈 58mm /hr WBC 15100mm3 (Neut 80% Lym 8% Mono 12% Eosino 0% Basi 0% ) Na 135mmol/l K 4.6mmol/l Cl 102mmol/l ALP 249U/l AST 62U/l CRP 11.6mg/dl TSH <0.01μU/ml 甲状腺ホルモン 2.6ng/dl Free T3 5.1pg/ml 甲状腺刺激免疫グロブリン : 正常 LH 0.7mIU/ml FSH <0.3mIU/ml テストステロン 338.7ng/dl コルチゾール 25.7μg/dl( 朝 9:00) 鉄 11μg/dl 鉄結合能 147μg/dl 鉄飽和度 7% フェリチン 770ng/ml

11 画像所見 腹部 ~ 骨盤 CT 肺基部に径 4cmまでの多発腫瘤肝腫大を伴う9cm~ 最大 13cmの病変後腹膜の巨大なリンパ節腫脹女性化乳房 これらの結果を受け 精査入院することとなった

12 入院時現症 持続的な嘔気 嘔吐 腹部不快感 (10 段階中 3 程度 ) 呼吸困難感 2.5 週間で 14kg の体重減少を認めた 倦怠感 不安感もみられたが メチマゾール プロプラノロールでの治療で改善を認めていた 身体所見 バイタルには問題なし SpO2 100%(RA) 圧痛を伴う女性化乳房 右鼠径リンパ節腫脹 右精巣腫大 圧痛や拍動はみとめない臍まで至る肝腫大その他異常所見なし

13 検査所見 ( 入院時 ) Plt 40.8 万 / mm3 RBC 347 万 / mm3 Ht 27.3% Hb 8.8g/dl MCV 78.7μm3 WBC 17200mm3 0.4% ) (Neut 79% Lym 8.8% Mono 10.1% Eosino 0.8% Basi PT 14.3s PT-INR1.1 Na 132mmol/l K 4.2mmol/l Cl 97mmol/l ALP 246U/l AST 51U/l TSH <0.01μU/ml 甲状腺ホルモン 2.6ng/dl T3 224ng/dl 甲状腺刺激免疫グロブリン :<1.0 TRAb <1.0 テストステロン 753ng/dl 鉄 17μg/dl 鉄結合能 126μg/dl フェリチン 824ng/ml LDH 4720U/l AFP <0.6ng/ml プロラクチン 34.3ng/ml CA U/ml CEA 3.0ng/ml

14 画像所見 胸部 X 線 両側肺に境界明瞭な結節影 腫瘤影をみとめる 胸部 ~ 骨盤造影 CT (Figure.1A~D) 肺 肝臓の両側に多数の結節影 腫瘤影両側左右対称の女性化乳房壊死性後腹膜リンパ節腫脹十二指腸は後腹膜の結節によって前に圧排されていた 陰嚢エコー 右 :4 cm 2.8 cm 2.1 cm左 :3.7 cm 2.6 cm 2.0 cm右精巣下部に石灰化

15 鑑別診断にあたって 三か月以上にわたって症状が進行しているが 特徴的なのが 女性化乳房 甲状腺機能亢進症 壊死性後腹膜リンパ節腫瘤

16 女性化乳房 1 エストロゲン > アンドロゲンによっておこる 乳腺組織の増大時 初期に圧痛が出現することが多い 21 歳という年齢から 思春期からの女性化乳房の持続が最も多いが この患者では圧痛の出現が最近であり 否定的

17 女性化乳房 2 ホルモン値からの鑑別 1 特発性女性化乳房 ( ホルモン値は正常 ) 2 性腺機能不全 テストステロン正常高値 LH 低値より考えにくい 3 甲状腺機能亢進 ( テストステロン エストロゲン をきたしやすい ): 一般的に LH は抑制されない 本症例では LH が低値であることから否定的 4hCG 高値によるエストロゲン分泌促進 hcg の関連を疑っていく

18 女性化乳房 3 外因性のホルモン摂取はない ホルモン産生腫瘍を疑う 1 副腎腫瘍 2 良性の精巣間質腫瘍 テストステロン エストロゲンを分泌する また LH レセプターに親和性の高い hcg を産生することで 間接的に精巣からのホルモン分泌を促す腫瘍もある 3 胚細胞性腫瘍 :hcg 産生腫瘍として頻度が高い 4 その他 : 肺 肝 胃 腎などに原発する非絨毛性腫瘍が異所性に hcg を産生する場合もある

19 甲状腺機能亢進症 1 ヨウ素の取り込みが低下するもの 甲状腺炎 医原性 ヨウ素誘発性 甲状腺ホルモン産生腫瘍 本症例ではヨード取り込み亢進しており これらの疾患は除外される ヨウ素の取り込みが亢進するもの バセドウ病 自律性甲状腺結節 hcg 産生腫瘍 甲状腺ホルモン抵抗性 TSH 産生下垂体腺腫など 本症例はびまん性の取り込みであることから 自律性結節は除外される

20 甲状腺機能亢進症 2 甲状腺細胞においてヨウ素取り込みを亢進させるリガンド 1 TSH:TSH 低下しており 甲状腺ホルモンへの抵抗性や TSH 産生腺腫は除外 2 抗 TSH 受容体抗体 : 抗 TSH 受容体抗体も陰性で バセドウ病は除外される 3 hcg 本患者における TSH 受容体活性化は hcg によるものと考えられる

21 本症例では 圧痛を伴う女性化乳房 LH 低値 テストステロン高値 TSH 低値 甲状腺ホルモン高値 ヨードのびまん性取り込み亢進 抗 TSH 受容体抗体陰性を認めるが hcg が原因と考えると説明がつく

22 hcg( ヒト絨毛ゴナドトロピン ) hcg は LH,TSH,FSH と同じ糖タンパクの一つ LH と hcg は同じ受容体を共有しており hcg は LH に比べて 1 半減期が長い 2Leydig 細胞に対する作用が強く 精巣でのテストステロン エストラジオール産生を促し その後の下垂体での LH 産生を阻害する という特徴がある

23 hcg( ヒト絨毛ゴナドトロピン ) 加えて hcg は甲状腺の活動性との関連がある 妊婦やホルモン産生腫瘍など hcg 高値をきたす患者では 臨床的に甲状腺機能亢進症状がみられる TSH 受容体の変異がない状態で甲状腺機能亢進症かつ TSH 検出感度以下となる場合 hcg が 50000IU 以上であることがほとんどである hcg IU 以上の人の約 2/3 に甲状腺機能亢進症がみられている 本症例では hcg が 50000IU 以上であることが推測される また その原因としては hcg 産生腫瘍が疑わしい

24 後腹膜リンパ節腫脹 鑑別診断 1 感染 2 炎症性疾患 3 腫瘍 LDH が正常上限値の 10 倍以上であること 画像上の肺 肝の多発性病変 急激な体重減少より 腫瘍が最も疑わしい 腫瘍の鑑別 : 若年であることから次の 3 つを主に考える a. 白血病 b. リンパ腫 c. 胚細胞性腫瘍 患者は女性化乳房 甲状腺機能亢進症があり hcg>50000iu と思われる hcg 産生胚細胞性腫瘍の可能性が高い

25 胚細胞性腫瘍 1 セミノーマ性腫瘍 hcg1000iu 以上の高値を示すことは少ない 2 非セミノーマ性腫瘍 20~40% で hcg 産生がみられる また 50000IU 以上になることもある 非セミノーマ性腫瘍のほとんどで セミノーマ 絨毛癌 奇形腫 卵黄嚢腫瘍 胎児性癌など複数の腫瘍が混在している 絨毛癌は hcg 産生と最も関連深い腫瘍であり AFP は産生しない

26 胚細胞性腫瘍患者の約 5% に hcg 高値による甲状腺機能亢進症がみられた また 非セミノーマ性腫瘍の患者において 甲状腺機能亢進症をきたしている患者の方が 甲状腺機能正常の患者に比べて hcg 高値 LDH 高値 AFP 低値であった 甲状腺機能亢進症をきたしている患者は腫瘍内における絨毛癌の要素が大きいと考えられる hcg が非常に高値である場合 腫瘍から出血しやすいことが知られている これが血便の原因と推測される

27 患者の症状から 胚細胞性腫瘍が最も疑わしいと考えた 患者の hcg を測定したところ IU 以上の高値であった 絨毛癌の約 10% は性腺外にみられるが 本患者では腫瘍は右精巣にある可能性が最も高いと考えられた

28 診断 臨床学的診断 : 転移性胚細胞性腫瘍 著者の診断 : 非セミノーマ性転移性胚細胞性腫瘍 ( 絨毛癌を含む ) hcg 分泌によって甲状腺機能亢進と女性化乳房をきたしている

29 病理学的考察 肝臓の針生検を行った 提出された標本は単核の栄養芽層 多核の栄養膜合胞体層が混在する低分化癌であった (Figure.3A B) 単核栄養膜と合胞体栄養細胞の混在は 他の胚細胞性腫瘍 ( 散在性の合胞体細胞のみ ) との鑑別点である 絨毛癌は血管侵襲性が強く 出血や壊死がよくみられる また 免染で hcg GATA3 陽性となった

30 若い男性では 絨毛癌は精巣の混合性胚細胞性腫瘍の一部であることが多い 肝生検では絨毛癌しか認めなかった 鑑別の一つとなる胎児性癌は hcg 陰性であり 栄養合胞体細胞がみられることは少ない リンパ腫など 他の癌を疑うような形態学的特徴はみとめなかった

31 治療開始にあたって stage ⅢA の非セミノーマ性胚細胞性腫瘍 (TXN3M1bS3) 原発巣は右精巣の石灰化がみられる部分か後腹膜の結節性腫瘤 絨毛癌は中枢神経系に転移しやすいため 頭部 MRI を施行したが 明らかな異常はみとめなかった 転移性胚細胞性腫瘍の予後因子 1 原発性縦隔腫瘍 2 肺以外の内臓への転移 3 精巣摘除術後の腫瘍マーカー値 本患者では 精巣摘除後も hcg 以上の大幅高値 肺以外 ( 肝臓 ) への転移があることから 予後は良いとは言えない 予後不良群の長期生存率は大体 50% ほど

32 胚細胞性腫瘍は全身治療に反応しにくく 転移をともなわない StageⅡ Ⅲ の患者のほとんどは 精巣摘除術を行う Stage Ⅲ の癌で 予後不良の患者に対する標準化学療法は シスプラチンをベースとした 3 剤併用を 4 クール かなり大きい肺病変があることと 将来的に手術が必要となることが予想されることから VIP(VP-16/ エトポシド イホスファミド シスプラチン ) 療法が選択された ( ブレオマイシンの長期使用による肺線維化のリスクを避けるため )

33 治療開始後 hcg は IU 4 ターム終了後 105.3IU まで低下した 次いで TIP( パクリタキセル イホスファミド シスプラチン ) 療法を 2 クール 大量化学療法後の自家幹細胞移植も行われた また 高位右精巣摘除術も施行された (Fig.4A,B,C) 精巣の H-E 染色では 奇形腫と線維性瘢痕をみとめた また 針生検では 転移性絨毛癌は退縮性の胚細胞性腫瘍としてのみみとめられた 精巣摘除術後の針生検上 活動性のある腫瘍はみとめなかった

34 精巣摘除術による外科的合併症はなく 患者はその後ゲムシタビン オキサリプラチンによる化学療法を始めた その後 hcg 値のそれ以上の改善はみとめなかった 患者の予後が悪いことに変わりはないが 最初に症状が出現した 1 年以上前に比べればかなりの改善がみられている

35 解剖学的診断 転移性絨毛癌 胚細胞性腫瘍と思われる石灰化を伴う精巣奇形腫

36 最終診断 転移性絨毛癌

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