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きゅういちすわ
5 years ago
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1 StageⅣ 原発不明癌として発見されアレクチニブが著効した若年性肺癌の一例社会医療法人財団慈泉会相澤病院臨床検査センター検査科小倉和幸

2 はじめに近年, 診断治療方針決定においてバイオマーカーの重要性が増してきている. 今回我々は,StageⅣ 原発不明癌として発見されアレクチニブが著効した若年性肺癌の一例を経験したので報告する.

3 33歳男性主訴発熱,頸部痛現病歴 2ヶ月前より頸部,胸部,腰部の痛みが持続. 1ヶ月前より37 前後の微熱が出現喘鳴,血痰あり全身倦怠感が持続するため精査加療目的で当院紹介受診入院. 咳嗽なし,発疹なし,嘔吐なし,下痢なし,血便なし. 食欲低下あり,1年間で5kgの体重減少あり (68kg 63kg)

4 既往歴特記事項なし. 家族歴父 ; 大腸癌. 父方祖父 ; 甲状腺癌. 母方祖母 ; 肺癌. 喫煙歴なし. 飲酒歴週 5 日. 日本酒 2-3 合. 入院時現症 BT 36.6, BP 159/102mmHg, PR 130/min, RR 18/min, SpO2 95%.

5 入院時血液検査 WBC x100 TP 7.7 g/dl AFP 2.69 ng/ml HGB 13.9 g/dl ALB 3.4 g/dl CEA ng/ml HCT 41.4 % AST(GOT) 17 U/L PSA ng/ml PLT 48.1 x10000 ALT(GPT) 21 U/L CA U/ml NEUT% 69.1 % ALP 762 U/L ProGRP 50.9 PG/ML LYMPH% 16.3 % LDH 355 U/L CA U/ml MONO% 6.1 % CK 40 U/L シフラ (CK19フラクメント) 1.2 NG/ML EO% 7.3 % 総コレステロ-ル 162 mg/dl NSE 18.9 NG/ML 尿素窒素 10.2 mg/dl 可溶性 IL-2R 1100 U/ML PT-INR 1.13 INR 尿酸 7.7 mg/dl クレアチニン 0.49 mg/dl CRP 定量 18.7 mg/dl

6 胸腹部単純造影 CT 検査頸椎, 肋骨, 胸椎, 腰椎, 骨盤に溶骨性変化, 病的骨折あり. 多発肺結節, 縦隔リンパ節腫大あり. 多発性骨髄腫, リンパ腫等の血液疾患や悪性腫瘍の骨転移を疑い骨髄穿刺を施行.

7 骨髄穿刺Giemsa像好塩基性の細胞質を有する大型細胞が集簇して観察された. Large cell lymphoma としては核異形が乏しい. Osteoblast の集簇としては数が多すぎる印象.

8 骨髄穿刺組織像 Normocellular mildly hypercellular marrowで巨核球数は軽度増加 G:E比はほぼ正常造血細胞に形態異常や芽球の増加なし腺癌と考えられる細胞集塊が散見

9 免疫組織化学染色像 TTF-1 napsin A CK7 TTF-1 +, napsin A +, CEA +, CK7 +, CK20 - MUC5AC -, MUC6 -, synaptophysin -, P40 -. 肺の低分化型腺癌の転移を考える所見. 遺伝子検査を提出する生検部位を確定するため,PETが施行された. P40

10 FDG-PET/CT 体幹部の骨や上腕骨, 骨盤や大腿骨に集積があり, いずれも骨転移が考えられる. 原発巣として疑わしい異常として左肺下葉にφ18mmの結節性病変がみられた. 右鎖骨上窩に転移を疑うφ16mmの結節性病変あり. 同部位より頸部リンパ節生検が施行された.

11 頸部リンパ節捺印所見広く淡い細胞質,明瞭で大型の核小体と偏在核を有する異型細胞が観察された低分化型腺癌を疑う所見.

12 頸部リンパ節生検偏在核,明瞭な核小体,好酸性から泡沫状の細胞質を有する異型細胞が上皮性の胞巣を形成しつつ増生している腺構造は明らかでは無いリンパ節構造は異型細胞によって破壊されている

13 組織診断 Metastasis of lung adenocarcinoma 遺伝子検査 EGFR 遺伝子変異 / リアルV2 検出されず. 肺癌 ALK 蛋白 ( 高感度 IHC) 陽性,ALK 融合遺伝子検査 (FISH 法 ) 陽性. PD-L1 蛋白 (IHC)22C3: 高発現 (60%) ROS1 融合 RNA-F 陰性. 診断肺腺癌 StageⅣ ALK 融合遺伝子陽性肺腺癌

14 経過治療遺伝子検査の結果を受けて, 入院から 13 日後よりアレクチニブの内服を開始. アレセンサカプセル 1 回 300mg を 1 日 2 回経口投与治療開始 2 週間後には咳嗽, 呼吸困難感が改善. 胸部 CT 検査では両肺結節, 縦隔リンパ節は縮小傾向. 治療開始 1 ヶ月後には頸部, 胸部, 腰部の痛みも改善傾向.

15 FDG-PET/CT 化学療法前化学療法後治療開始 2 か月後, 多発骨転移集積ほぼ消失, 多発肺腫瘤縮小, 縦隔リンパ節転移縮小しアレクチニブによる化学療法の著効がみられた.

16 考察 1 ALK 融合遺伝子陽性肺癌の特徴 ALK 融合遺伝子陽性肺癌は肺腺癌の約 5% を占め, 若年者, 非喫煙者に多い傾向があるとされている. 組織型の大半が腺癌で, 充実性篩状構造を示すことが多く, 部分的に印環細胞を有することが報告されている. EGFR 遺伝子変異や K-RAS 変異と相互排他的であると示されている. 本症例は低分化型腺癌であったが, 報告されている特徴と臨床的に重なる部分があった.

17 考察 2 ALK 融合遺伝子陽性肺癌の歴史 1994 年, ALK 遺伝子は anaplastic large cell lymphoma において,NPM 遺伝子と融合して NPM-ALK がん遺伝子を作る遺伝子として発見された年, 自治医大の間野曽田等により, 肺癌の新たな oncogene driver として EML4-ALK 融合遺伝子が発見された年, クリゾチニブが ALK 融合遺伝子陽性肺癌患者に対して著明な効果を示し, FDA から承認を受ける年, 日本においてもクリゾチニブが承認を受ける. ファイザー社からザーコリとして販売 2014 年, 第二世代の ALK 阻害薬として, アレクチニブ ( アレセンサ ) が世界に先駆けて承認. 中外製薬よりアレセンサとして販売年, セリチニブが承認を受ける. ノバルティスファーマ社よりジカディアとして販売.

18 日本で承認されているALK阻害薬クリゾチニブアレクチニブセリチニブ承認年日本 2012年 2014年 2016年適応日本 ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行再発の非小細胞肺癌 ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行再発の非小細胞肺癌クリゾチニブに抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行再発の非小細胞肺癌推奨グレード ALK阻害薬初回治療) B A - - B(クリゾチニブ無効後 B(クリゾチニブ無効後視覚障害,悪心,下痢,嘔吐, 浮腫ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ上昇,味覚障害, 発疹,AST上昇,血中Cr増加悪心,下痢,嘔吐,ALT増加, 食欲減退,AST増加推奨グレード ALK阻害薬二次治療) 主な有害事象日本内科学会雑誌 June より抜粋

19 肺癌に用いられる抗悪性腫瘍薬 1980 年代殺細胞性抗がん薬シスプラチンカルボプラチン等 1990 年代パクリタキセルドセタキセルゲムシタビン等 2000 年代分子標的薬ゲフィチニブエルロチニブアファチニブ 2015 年以降クリゾチニブアレクチニブ等免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブベムブロリズマブ等

20 肺癌に用いられる主な抗悪性腫瘍薬の薬価 1ヵ月あたり薬価が高額であり, 患者負担が大きい 2016年6月13日 Answers Newsより ( 薬価の見直しあり

21 まとめ 30代男性のALK融合遺伝子陽性肺腺癌の症例を経験した. 若年者であっても,悪性腫瘍の可能性は常に念頭に置かなくてはいけない. 肺癌の治療はこの10年で大きなパラダイムシフトを迎えており,状況によっては進行癌であっても年単位の生存期間を期待できるようになってきている. 診断治療方針決定においてバイオマーカーの重要性が増してきており, 患者の生命予後の予測が可能となってきた. 分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬は画期的な効果を期待できる反面,非常に高額なため,患者負担や医療費圧迫の問題が残る. 病理部門として個別化治療に携わる責務の大きさを再確認すると同時に, 日常業務の見直しや,臨床と協働していくことが重要である.

第７１巻５・６号（１２月号）／投稿規定・目次・表２・奥付・背

第７１巻５・６号（１２月号）／投稿規定・目次・表２・奥付・背 μ μ μ μ μ γ １４３クリゾチニブが奏効した PS 不良 ALK 肺癌の１例図２入院時胸部 CT a 左鎖骨上窩縦隔リンパ節腫大を認めた矢印 b 左腕頭静脈から上大静脈内まで続く血栓を認めた矢印 c 左下葉に腫瘤影を認めた d 右肺に内部に空洞を伴う結節影を多数認めた矢印率は蛍光 in situ ハイブリダイゼーション FISH 法で６８１５であり ALK 蛋白の免疫組織化学染色