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あいぞうこのえ
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1 ontents Part P2 P4 1 2 P6 P8 P10 51 P12 Part P14 P16 P18 P20 P22 P24 P28 1 P30

Part 1 2 Part 1 2 70 600 1 Tortora GJ 8 332,336-337,340-342,344-345, 2011 2 56, 2007 3 vol.

2 Part 1 2 Part Tortora GJ 8 332, , , , , vol.3 1 MED C MED A 174, Column 1 G P GLP G P GLP-1 GFsGFs ATP ATP m 1 D , ,335, 2004 R Murray ,

インスリンとは PartⅠ インスリンの血糖調節作用肝臓筋肉脂肪へと働きかけ血糖値を一定に保つンの追加分泌によって速やかに全身の細胞に取り込まれ酸や乳酸ピルビン酸グリセロールなどから糖を合成糖血糖値が下がる新生し放出する作用も持つこれも大切なエネルギー 1日24時間の絶え間ない糖の消費に備え糖の貯蔵庫とな源としての糖を確保するために人類が獲得した血糖値を

3 インスリンとは PartⅠ インスリンの血糖調節作用肝臓筋肉脂肪へと働きかけ血糖値を一定に保つンの追加分泌によって速やかに全身の細胞に取り込まれ酸や乳酸ピルビン酸グリセロールなどから糖を合成糖血糖値が下がる新生し放出する作用も持つこれも大切なエネルギー 1日24時間の絶え間ない糖の消費に備え糖の貯蔵庫とな源としての糖を確保するために人類が獲得した血糖値をるのはまず肝臓そして骨格筋だ糖は重合してグリコー上げる仕組みの 1 つであるインスリンは血糖値を下げゲンに姿を変え肝臓には約100g 骨格筋には合計約400g るだけでなく血糖値が上がり過ぎないようにこの糖新が蓄えられる2 それでも余る分は肝臓や脂肪細胞でグリセ生を抑える役目も担っているインスリン分泌不全や抵抗ロールに変えられ中性脂肪として脂肪細胞に貯蔵される性があると肝臓は必要以上の糖を放出することになりこのようにインスリンの基礎分泌と追加分泌によっ分泌というどんなに安静にしていても寝ているときもからだは一定量のエネルギーを消費し続けるそれをまかなうため食事をすると血液中の糖の濃度血糖値が上昇するそに肝臓は毎分 mg/kg の糖を全身に供給し続けれに呼応してインスリンが追加分泌されて肝臓に入りる 1 一方膵臓のβ細胞は肝臓からの糖の放出量と全身肝臓からの糖の放出を抑えると同時に肝臓への糖の取りにおける糖の取り込み量を適合させるために常に一定量込みを促す約 50 の糖は肝臓に取り込まれ 1 残りは肝のインスリンを分泌しているこれをインスリンの基礎臓を通り抜けて全身へと流れゆくこれもまたインスリ血糖値とインスリン分泌量の日内変動と血糖値安定のメカニズム血糖値基礎分泌 0 血糖値とインスリン分泌量の 1 日の動きを模式化健常な状態では常に一定量のインスリンが分泌される基礎分泌食事で血糖値が上昇すると上昇分に見合う量のインスリンが分泌される追加分泌参考文献葛谷健編インスリン分子メカニズムから臨床へ講談社サイエンティフィック 91, 1996 より改変インスリン分泌量追加分泌 6 昼食おやつて空腹時の血糖値は通常 mg/dL くらいに収ま食後にだけ血糖値が高くなる食後高血糖はインスリる健康な状態健常者ならたまに 1 食抜いても暴飲暴ンの分泌不全が始まったサインすなわち膵臓の機能低下食をしてもこの範囲から大きく外れることはほとんどの第一歩と考えられているない高血糖の逆低血糖は糖尿病の薬物療法に伴って起分泌不全と抵抗性で高血糖過剰で低血糖に量に比し過剰なインスリンが存在することになり低血糖分は適切にストックしておけるこれが本来あるべき姿だに至る低血糖を放置し血糖値が 70mg/dL 以下になるとがそのバランスが崩れてしまうとどうなるのか空腹感あくび悪心など 40mg/dL 以下になると冷汗動食後であろうと空腹時であろうと血糖値が高い高血糖状態が続く病気糖尿病の多くは血糖値上昇に見合う量のインスリンが分泌されなかったり分泌が遅れたりする分泌不全と分泌されたインスリンの効きが悪い抵抗性の2つに起因するどが現れ最悪の場合は昏睡状態から死に至ることもある参考文献 1 日本糖尿病学会編糖尿病専門医研修ガイドブック改訂第 6 版診断と治療社 25, Harvey RA 他編石崎泰樹他監訳イラストレイテッド生化学原書 5 版丸善出版 158, 2011 インスリンは同化ホルモン血糖値が下がるのはインスリンの作用によって全身の細胞が糖を取り込み貯蔵する結果だがインスリンがコント肝臓悸震えなど 30mg/dL以下になると意識消失異常行動な肝臓は空腹時には蓄えたグリコーゲンのほかアミノ食後インスリン糖ブドウ糖グリコーゲン骨格筋の量を間違って多く使ってしまった場合血中にある糖の夕食空腹時膵臓中の人が食事を抜いたり激しい運動をしたりあるいは薬からだを維持し活動するのに必要十分な糖があり余剰解説インスリンの基礎分泌こることが多い経口血糖降下薬やインスリン注射で治療 24 時朝食高血糖を助長するインスリンの追加分泌糖の取り込み促進グリコーゲンの合成促進ロールしているのは糖代謝だけではないインスリンはた膵臓んぱく質や脂質の代謝にも関与するたんぱく質については肝臓や骨格筋でのたんぱくの合成骨格筋肝臓インスリンの代謝に対する作用筋肉ケトン体の利用促進カリウムイオンの取り込み促進を促す脂質については脂肪組織での脂肪脂肪酸グリセロール中性脂肪の合成を促す糖の取り込み促進総じていうとインスリンはからだの中に入ってきた栄養分をからだ中の細胞に取り込ませて貯蔵する働きを持つこの脂肪組織ような作用を同化と呼ぶインスリンは同化ホルモンだ同化の逆の過程貯蔵した栄養分を切り崩して利用する作グリコーゲンの分解によって生じた糖を放出脂肪細胞全身の細胞へ糖を供給脂肪細胞全身の細胞へ糖を供給余った糖は骨格筋や脂肪細胞へる酵素の抑制インスリン拮抗ホルモンの作用による糖アミノ酸たんぱく質の分解の抑制といった異化過程の抑肝臓から出る糖の量全身で使われる糖の量肝臓から出る糖の量全身で使われる糖の量肝臓からは一定量の糖が放出されるインスリンの基礎分泌は糖の放出量が増え過ぎないように働く糖はまず肝臓に取り込まれ肝臓を通り抜けた糖はインスリンの追加分泌の作用によって骨格筋や脂肪細胞に取り込まれる 4 肝臓脂肪の合成促進たんぱく質の合成促進制作用も持っているケトン体生成の抑制各組織での代謝に対するインスリンの作用を右表にまとめた脂肪酸合成の促進リポたんぱくリパーゼの活性化脂肪分解の抑制グリコーゲンの合成促進解糖の促進糖新生の抑制用は異化と呼ぶインスリンは肝臓での糖新生にかかわグリコーゲンの分解を抑えるアミノ酸の取り込み促進たんぱく質の合成促進たんぱく質の分解抑制その他の組織たんぱく質の合成促進成長促進参考文献葛谷健編インスリン分子メカニズムから臨床へ講談社サイエンティフィック 90-92, 1996 小澤司他総編集標準生理学医学書院 979,

4 Part P HLA , , , P ,93-95, BM CDC National diabetes fact sheet national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United tates 11, http:// Atlas 7 3Tanaka et al. Acta Diabetol 40 uppl , one H et al. Lancet 361(9351) 85, aydah H et al. JAMA 291(3) , BMBody Mass ndexkgmm g75g mu/l mu/l g (Tripathy D et al. Diabetes , 2000 Fukushima M et al. Diabetes Res Clin Pract 66 uppl , 2004) H OMA-R HOMA- 1 2 HbA1c 75g 75g HOMA-R U/mL HOMA (Kendall DM et al. Am J Med 122(6 uppl) 37-50, HOMA-R HOMA- HOMA-R140mg/dLHOMA- 130mg/dL 300U/mL 300mg/dL HOMA-R U/mL mg/dl /405 HOMA- U/mL360 mg/dl , ,

5 インスリンとは PartⅠ インスリン抵抗性と肥満肥大化した脂肪細胞が出す悪玉物質が糖の取り込みを阻害にかかわらず糖を取り込んでいるが進み遊離脂肪酸を血液中に放出するこの遊離脂肪脂肪細胞の働きは大型か小型かで異なるして糖の取り込みを阻害し膵β細胞の機能を低下させるなぜインスリン抵抗性が生じるのかここで大きくかかわってくるのが肥満中でも内臓脂肪の蓄積だエネルギーが過剰になると脂肪細胞は肥大化するこれを大型脂肪細胞と呼び正常な状態にある脂肪細胞は小型脂肪細胞と呼ぶ脂肪細胞は単なるエネルギー貯少々耳慣れない言葉でありその意味するところもやや理解しづらいインスリン抵抗性についてあらためて整理しようインスリン抵抗性とは標的となる細胞でイン肝臓通過後の糖の約7割は骨格筋へ糖尿病患者の糖取り込みは健常者の半分 mg/kg min 7 スリンが効きにくい状態にあることを指すこれをイン糖の取り込み率などと表現するインスリンの作用によって糖を取り込む最大の組織はからだを動かす筋肉である骨格筋で健常者では肝臓を通過して全身で利用する糖の約 7 割を骨格筋が取り込むと 1 全身で糖を取り込ませようとする主な標的は骨格筋でありここでの糖の取り込みがうまくいかないことすなわち骨格筋におけるインスリン抵抗性が高血糖を引き起こす大きな要因となる下図なお脳はインスリンの存在脂肪組織 0 型糖尿病の発症や重症化を来しているこの見開き全体の参考文献藤田敏郎監修目で見る脂肪細胞とインスリン抵抗性メディカルレビュー社 2007 注グルコースクランプ試験インスリンを持続的に注入しからだの中のインスリン濃度を一定にしたうえで糖も注入して血糖値を一定例えば mg/dL 程度に保つ試験法この時に必要な糖の量注入グルコース量の多少でインスリンの効き具合を判断する注入グルコース量が少なければインスリンの効きが悪いインスリン抵抗性が高いということインスリン分泌不全に続く肥満とインスリン抵抗性高血糖大型脂肪細胞はインスリン抵抗性を増悪する悪玉の生理活性物質 TNFα PAⅠ-1 などを分泌するこれらの悪玉生理活性物質はインスリンが標的細胞の 3 の約半分になっている右グラフつまりインスリンが β細胞の機能低下これらすべてが悪循環を形成し 2 生理活性物質アディポネクチンなどを分泌する一方 4 ころが糖尿病患者では骨格筋での糖の取り込みが健常者肥満インスリン抵抗性インスリン分泌不全糖毒性小型脂肪細胞はインスリン抵抗性を改善する善玉の内臓 5 2 器官として働くが同じ脂肪細胞でも大型か小型かによってその働きは大きく異なる 6 スリン抵抗性があるインスリン感受性が低下している蔵庫ではなくさまざまな生理活性物質を分泌する内分泌酸もTNFαやPAⅠ-1同様筋肉や肝臓で悪玉物質として作用脳表面にあるインスリン受容体に結合したとき起こる細胞骨格筋食欲増進肥満内のさまざまな反応を阻害し糖を取り込みにくくする脳健常者糖尿病患者 38 人のインスリン非依存型糖尿病患者標準体重と年齢を合わせた 33 人の健常者にグルコースクランプ試験注を実施した結果から解析 DeFronzo RA Diabetes 37(6) , 1988 すべては相互に関連し合い悪循環を形成するこのような状況を打破すべくインスリン抵抗性の進展に伴い膵β細胞はより多くのインスリンを分泌するしかしそれもやがて限界を迎えるインスリン分泌不全に膵臓インスリン分泌不全陥り高血糖状態が続くと糖毒性が生じ膵β細胞が傷つ糖の取り込みが低下正常にインスリンが分泌されていればインスリンは脳インスリンの効きが正常例インスリン抵抗性がある例肝臓糖を放出糖新生高血糖にに対して食欲抑制ホルモンとしても働くこれが足りなくなるということは肥満を誘発する原因にもなる脂肪細胞でインスリンは脂肪の合成を促し分解を抑え脂肪細胞脂肪分解促進遊離脂肪酸を放出るように働くがインスリン分泌不全になると脂肪の分解膵臓高血糖に骨格筋けられ機能が低下するインスリン抵抗性は高血糖を招くインスリン抵抗性膵臓インスリン抵抗性膵β細胞の機能低下 Kahn E et al. Nature , 2006 血糖値上昇が伝わるインスリンを分泌糖血糖値上昇が伝わる骨格筋糖を取り込む解説骨格筋糖があまり取り込まれない血管血管血糖値は正常血糖値が高くなるのを合図に膵臓はインスリンを出すインスリンは骨格筋に作用して血液中の糖を取り込ませるやがて血糖値は正常範囲内に戻る 8 インスリンを分泌しているのに糖高血糖になる血糖値が高くなるのを合図に膵臓はインスリンを出すインスリンは骨格筋に作用して血液中の糖を取り込ませようとするがうまく取り込まれず高血糖になるインスリン抵抗性は高血圧脂質異常とも深い関連糖尿病や肥満もさることながら高血圧や脂質異常症についてもインスリン抵抗性の存在は見逃せない毛細血管内皮細胞の表面にあり血液中の中性脂肪を分解して細胞内に取り込むリポたんぱくリパーゼはインスリン血圧を上げる調節機構レニンアンジオテンシン系に抵抗性によって産生も活性も低下するため血中の中性脂肪よってインスリンの標的細胞内でのシグナル伝達は抑制さは行き場をなくすまた脂肪細胞が分解して生じた遊離脂れインスリン抵抗性を引き起こす一方でインスリン抵抗肪酸は肝臓へ流れ込み中性脂肪が作られ肝臓に貯め込まれ性に引き続いて起こる高インスリン血症は腎臓からのナトるリウム排出を抑制したり交感神経を亢進させるなどのさまざまな作用によって高血圧を招くインスリン抵抗性は脂肪の合成と分解のバランスも崩すまさにインスリン抵抗性はメタボリック症候群とは切っても切り離せない関係にあるといえる参考文献藤田敏郎監修目で見る脂肪細胞とインスリン抵抗性メディカルレビュー社

Part 1920 0.5 2.0 90 1 1869 P. 1889 O. J.F. 1921 1893 1918 G=E. E. = 1921 1922 F.G. C.H. 14 L.

6 Part P O. J.F G=E. E. = F.G. C.H. 14 L islet insula Column P18 1 diabetes mellitus diabetes mellitus F.G. J.J.R C.F.G.T. B.A F D.M.C R W. F R.B

Part 51 4 70 80 1 51 2 40 60 1 P12 2 51 2 21A30

10 B 15 A 20 21 25 30 1 18,51, 1996 2 KK165,

7 Part P A30 B C C C C PPF g GLUT2 ATPATP ATP K+ Ca 2+ C B 15 A ,51, KK165, GLUT2 A 8 A 10 B 30 ATP ATP K + Ca , ,

8 Part Part 1 24 P P15 P16 17 P22 23 P mg/dL350mg/dL , Polonsky K et al. N Engl J Med , 1988 U DPP-4 GLP-1 - GLT2 PPAR U U GLP-1 G PDPP-4 GLP-1 DPP ,69-70, ,

9 Part 1 1 P16 2 1Weng J et al. Lancet , Odawara M et al. Curr Med Res Opin , 2016 DAWN JAPAN DAWN Diabetes Attitudes, Wishes and Needs 135,0003, ,000 2DAWN JAPAN , GLP-1 GLP-1 GLP DAWN JAPAN Lancet DAWN JAPAN 11 ba H1c JD Column U 80P , ,

PartⅡ インスリン療法インスリン製剤の進歩 ① 不純物との闘いと作用持続化のための工夫インスリンの結晶化に成功高度精製で不純物を除去ウシの膵臓を原料とする初期のインスリン製剤には不純物が多く有効成分であるインスリンは 10 程度しか含まれていなかったというそのため効果も不安定で副作用として重篤なアレルギー症状を来す患者も少なくなかったこうして

インスリン製剤の純度を高める研究が各国の研究者の間で行われていたが 1926 年米国のジョンジェインスリン製剤の歩み西暦出来事 1921 年にバンティングとベストがインスリンを発見しイコブエイベルがインスリンの結晶化に成功結晶化してから 90 余年ここからはよりよいインスリン製剤を追たインスリンの血糖降下作用は従来のインスリンの 10 倍

ベストがインスリンを発見 1923年動物の膵臓を原料にしたインスリンデンマークのノルディスク社のインスリンレオ米国のイーライリリー社のアイレチンなどインスリン発見の翌 1922 年バンティングとベストは 1 その後も純度の高い結晶を得るための工夫が重ねられ型糖尿病の 14 歳の少年トンプソンにウシの膵臓から抽出たしかしそれでもアレルギーの副作用はなくならず注

ハーゲドンがプロタミンをインスリンに添加すると血糖降下作用が延長することを発見日注射部位が腫れ上がったため以後の注射は中止となっスリン抗体ができるという問題もあった 1938年デンマークのノボ社がプロタミン亜鉛インスリン PZⅠ を 1946年ノルディスク社がプロタミンを含む中間型インスリン NPH開発 1953年ノボ社が持続型の亜鉛懸濁インスリンレンテ最初の注射から 12

員ジェームズバートラムコリップが抽出方に残る不純物をゲルろ過やイオン交換樹脂クロマトグラ法を改良し活性成分をより多く含むインスリンの分離にフィーで取り除いた高度精製インスリン製剤が登場アレ成功再びトンプソンにインスリン注射が行われたのはルギーやインスリン抗体の問題は減少したこれを機に翌 1923 年にはデンマークのノルディスク Column インスリン発見以来の進歩

10 PartⅡ インスリン療法インスリン製剤の進歩 ① 不純物との闘いと作用持続化のための工夫インスリンの結晶化に成功高度精製で不純物を除去ウシの膵臓を原料とする初期のインスリン製剤には不純物が多く有効成分であるインスリンは 10 程度しか含まれていなかったというそのため効果も不安定で副作用として重篤なアレルギー症状を来す患者も少なくなかったこうしてそれまでのインスリン製剤では 1 日 3 4 回だった注射回数が 1 日 1 2 回の注射で血糖降下を維持できるようになったのであるこの見開き全体の参考文献丸山工作新インスリン物語東京化学同人 1992 谷健編インスリン分子メカニズムから臨床へ講談社サイエンティフィック 1996 亜鉛インスリンの結晶左とNPHインスリン結晶右そこでインスリン製剤の純度を高める研究が各国の研究者の間で行われていたが 1926 年米国のジョンジェインスリン製剤の歩み西暦出来事 1921 年にバンティングとベストがインスリンを発見しイコブエイベルがインスリンの結晶化に成功結晶化してから 90 余年ここからはよりよいインスリン製剤を追たインスリンの血糖降下作用は従来のインスリンの 10 倍い求めてきた先人たちの足跡を紹介する以上も強力になった 1921年 F.G.バンティングと C.H.ベストがインスリンを発見 1923年動物の膵臓を原料にしたインスリンデンマークのノルディスク社のインスリンレオ米国のイーライリリー社のアイレチンなどインスリン発見の翌 1922 年バンティングとベストは 1 その後も純度の高い結晶を得るための工夫が重ねられ型糖尿病の 14 歳の少年トンプソンにウシの膵臓から抽出たしかしそれでもアレルギーの副作用はなくならず注 1926年米国のJ J エイベルがインスリンの結晶化に成功したインスリンを投与しかし大した効果は見られず翌射を繰り返すうちにインスリンの作用を打ち消すイン 1936年デンマークの H.C. ハーゲドンがプロタミンをインスリンに添加すると血糖降下作用が延長することを発見日注射部位が腫れ上がったため以後の注射は中止となっスリン抗体ができるという問題もあった 1938年デンマークのノボ社がプロタミン亜鉛インスリン PZⅠ を 1946年ノルディスク社がプロタミンを含む中間型インスリン NPH開発 1953年ノボ社が持続型の亜鉛懸濁インスリンレンテ最初の注射から 12 日後のことだった結果は良好で他の 1973年ノボ社が高度精製 MC モノコンポーネントインスリン発売糖尿病患者数人への投与も成功を収めた 1974年ノルディスク社が高純度ブタインスリンインスリンインスラタードノルディスク年は世界速効型インスリンたその後バンティングらと研究を行っていたトロント不純物を徹底的に除去すべく 1970 年代半ばには微量チームの 1 員ジェームズバートラムコリップが抽出方に残る不純物をゲルろ過やイオン交換樹脂クロマトグラ法を改良し活性成分をより多く含むインスリンの分離にフィーで取り除いた高度精製インスリン製剤が登場アレ成功再びトンプソンにインスリン注射が行われたのはルギーやインスリン抗体の問題は減少したこれを機に翌 1923 年にはデンマークのノルディスク Column インスリン発見以来の進歩が生まれるまでインスリン製剤開発の長い歴史の中でインスリンの作用持続化の方法を発見し NPH 製剤を世に送り出したレチンなど欧米8社からインスリン製剤がされた作用時間の改良も試みられた初期のインスリン製剤はリオットプロクタージョスリンにインスリン発見以作用時間が短いものしかなく血糖降下作用の維持には日来の進歩と言わしめたほどであるに何度も注射をしなければならなかったゆっくり吸収させるための工夫中間型は6量体が結合している体に解離して血液中へ移行するが作用時間が短い矢印の定義はP31参照 Brange J et al. Diabetes Care , 1990より改変 Brange J Galenics of Ⅰnsulin pringer-verlag 21, 1987より改変 6 量体では血管壁を通りにくく 2 量体単量 2量体ハーゲドンとクロウ夫妻の功績インスリンの純度を高める努力と同時にインスリンの速効型インスリンにプロタミンや亜鉛を加えるとインスリン 6 量体同士が結合する 2 量体単量体になるまでには時間がかかる矢印の定義はP31参照 6量体 Brange J Galenics ofⅠnsulin pringer-verlag 24, 1987 社のインスリンレオ米国のイーライリリー社のアイ 6個のインスリン分子からなる6量体構造皮下プロタミンや亜鉛の添加で作用時間の延長に成功インスリンの結晶は亜鉛の濃度や ph などの条件によってかたちが異なる左の亜鉛インスリンは菱面体をしている右の NPH インスリンは正方晶系結晶と呼ぶ皮下 1936 年ノルディスク社のハンスクリスチャンハーゲドンはニジマスの精子から抽出した塩基性のたんぱくプロタミンをインスリンに添加すると皮下から血中へのインスリンの吸収が遅くなり血糖降下作用が延長することを発見したそしてカナダのアーネストライマンスコットらはさらに亜鉛を加えて懸濁液にすると注射後 24 時間以上プロタミン作用が続くことを発見プロタミン亜鉛インスリン PZⅠ 単量体ハーゲドンの貢献は大きい米国の糖尿病学の権威エハーゲドンをインスリンの製剤開発へと導いたのはアウグストクロウとマリークロウの夫妻だ 1922 年秋ノーベル生理学医学賞の受賞者でもあるアウグストはマリーを伴い米国各地で講演活動を行っていたときインスリンの発見を知った自身も糖尿病で代謝疾患を研究する医師でもあるマリーの強い願いもあり 2 人はトロントにいるマクラウドに会いに行ったそしてデンマークでインスリンが製造できるように許可を取りつけたのである帰国後の同年 12 月ハーゲドンとの協力によってインスリンの抽出に成功 1923 年にはノルディスクインスリン研究所を設立ハーゲドンが所長に就任した protamine zinc insulin を開発した PZⅠは 1 日 1 回の皮下注射でよく便利だったが吸収が不安定で重度の低血糖を起こしやすいという欠点があった血管そこでノルディスク社は 1946 年プロタミンの量を調血管節することによりインスリンとプロタミンがどちらも過剰にならず結合して結晶を作る中間型インスリンを開作用動態のイメージ作用動態のイメージ発 Neutral Protamine Hagedorn NPH と命名した 1953 年にはノボ社が亜鉛のみで持続させ作用時間にも変化を持たせたインスリン製剤レンテシリーズをし作用時間時 18 作用時間時 H.C.ハーゲドン A.クロウ M.クロウ夫妻参考文献トルステンデッカート著大森安恵他訳ハーゲドン情熱の生涯時空出版 2007 た 19

Part 1953 1979 1982 1983 1987 F 1953 1 3 P13 1965 1966 1967 2 1966 1979 1982 11 70 1 1970 1978 AB 1983 1987 1 D TN 409 5, 2012 1992 DNA DNA Thr 30 A Lys 29 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr er Ile Cys

11 Part F P AB D TN 409 5, DNA DNA Thr 30 A Lys 29 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr er Ile Cys er Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn Pro Thr 27 Tyr 26 B Phe 25 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly er His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Asn Ala Arg lle Gly Gln Glu Cys Thr er Tyr Val His Phe Pro Lys Leu B Tyr Thr Pro Lys Thr Ala B 30 B 30? kg mg mg 26 1 ml mg mg mg mg mg ,

PartⅡ インスリン療法インスリン製剤の進歩 ③ と中間型インスリン製剤を組み合わせた二相性製剤は 1 アナログ製剤が可能にした効きめが速く長く効く回の投与で追加分泌と基礎分泌を補える右上図二相性製剤は追加分泌と基礎分泌の両方を補う超速効型インスリン製剤と同時に求められていたのは生理的なインスリン分泌超速効型二相性製剤作用動態にピークがなく

12 PartⅡ インスリン療法インスリン製剤の進歩 ③ と中間型インスリン製剤を組み合わせた二相性製剤は 1 アナログ製剤が可能にした効きめが速く長く効く回の投与で追加分泌と基礎分泌を補える右上図二相性製剤は追加分泌と基礎分泌の両方を補う超速効型インスリン製剤と同時に求められていたのは生理的なインスリン分泌超速効型二相性製剤作用動態にピークがなく中間型インスリン製剤よりも長時間効き続ける持効型溶解インスリン製剤だこちらも 2000 年にアベンティス社がインスリングラルギンを有効成分とするランタス 2004 年にノボノルディスク社がインスリンデテミルを有効成分とするレベミルをした例えばインスリンデテミルは皮下で 2 つのインス主なインスリンアナログ製剤と年西暦出来事 1995年イーライリリー社が超速効型インスリンアナログヒューマログ 1999年ノボノルディスク社が超速効型インスリンアナログノボラピッド 2000年アベンティス社が持効型溶解インスリンアナログランタス 2004年アベンティス社が超速効型インスリンアナログアピドラノボノルディスク社が持効型溶解インスリンアナログ 2004年レベミル 2013年ノボノルディスク社が持効型溶解インスリンアナログトレシーバ 2014年ノボノルディスク社が 2 種類のインスリンアナログを配合したライゾデグ P30-31参照年は世界超速効型と持効型溶解のインスリンアナログ製剤が登場リン 6 量体が結合したダイヘキサマーと呼ぶ複合体にな食事超速効型で追加分泌を中間型で基礎分泌を模倣するっていたりアルブミンと結合したりしていてこのままでは血中へ移行できない徐々に解離し血中へと移行すンデグルデクを有効成分とする持効型溶解インスリンアこれらの問題を解決するために開発されたのがヒトイる血中でもアルブミンと結合したり離れたりを繰りナログ製剤トレシーバを開発 2012 年 9 月世界に先駆ンスリンのアミノ酸配列を少しだけ変えたインスリンア返す構造を持っているので組織への分散も安定的に遅くけて日本で承認され 2013年3月に日本と欧州各国でナログ製剤だアナログとは類似を意味するなるという仕組みを持つ現在では世界43カ国で販売されている 2016年4月時点速効型インスリン製剤よりも速く効き始めてすみやかに効き目がなくなる超速効型のインスリンアナログ製剤は 1995 年イーライリリー社がインスリンリスプロを有効より平坦に長時間作用新しい作用機序で1日1回投与を実現トレシーバは皮下に入ると 6 量体が多数会合し長く鎖のようにつながったマルチヘキサマーを形成するマルチヘキサマーの状態では血管壁を通過できないこのマル成分とするヒューマログ 1999 年にノボノルディスク持効型溶解インスリン製剤では作用のピークもほとんチヘキサマーの端から単量体が徐々に解離しゆっくりと社がインスリンアスパルトを有効成分とするノボラピッどなくそれまでの基礎分泌の補充に使われていた中間型持続的に血中へと移行するので従来の持効型よりもさド 2004年にはアベンティス社がインスリングルリジンのインスリン製剤よりも長く効くようになったしかしらに平坦に長時間安定した作用を示すついに 1 日 1 回を有効成分とするアピドラをした効き方が日によってばらついたり 24 時間効果が持続しなの投与による基礎分泌の補充が可能になった超速効型インスリンアナログ製剤は投与後約分で作用が発現し最大作用時間は 3 5 時間追加分泌を模倣し食直前の注射で食後の血糖値を抑えられるこれいため 1日2回の投与が必要であったりと1 2 改善の余地があったノボノルディスク社はこれらの点を改善したインスリ参考文献 49-56, Garg K et al. Diabetes Res Clin Pract , 山崎勝也他新薬と臨床 59 5 遺伝子工学の手法を用いることでヒトの膵β細胞が分泌するインスリンとまったく同じ構造のヒトインスリン製剤が作れるようになりインスリン治療の安全性は向上超速効型インスリンアナログ製剤は皮下注射後速やかに2 量体単量体に解離し血管内に吸収される矢印の定義はP31参照研究者らが次のステップとして考えたのはより生理的に作用するインスリンの開発だった体内にあるインス Brange J et al. Advanced Drug Delivery Reviews , 1999より改変リンと全く同じインスリンが作れたとはいえ通常は膵臓から供給されるはずのインスリンを皮下に注射するという皮下皮下インスリンデグルデクは体内で 6量体がいくつも連なるインスリンデテミルは6量体が2つ結合 6 量体が 2 つ結合したダイヘキサマーは血中に入れな超速効型は速やかに2量体単量体にしまたインスリン製剤の大量生産が可能になったさらにゆっくり吸収させるための工夫ゆっくり吸収させるための工夫早く吸収させるための工夫いまた皮下や血中のアルブミンと可逆的な結合を繰り返すことで皮下から血中への移行も血中から組織への分散もゆっくりになる矢印の定義はP31参照皮下に入ると 6 量体がいくつも連なったマルチヘキサマーを形成マルチヘキサマーの状態では血中に入れない両端からモノマーが徐々に解離し血中へ移行する矢印の定義はP31参照 Havelund et al. Pharm Res , 2004より改変 JonassenⅠet al. Pharm Res , 2012より改変アルブミン皮下ダイヘキサマーマルチヘキサマー違いがあるほか膵β細胞から分泌されるインスリンは単量体だが速効型インスリンは製剤中で安定性の高い6 量体を形成しているという違いもある速効型インスリン製剤を注射すると 6 量体から 2 量体単量体に解離しながら血液中に移行し全身へと運ばれる血管血管血管が作用が発現するまでには約 30 分かかり生理的な追加分泌とは作用動態が異なるつまり食直前の注射では血糖値の上昇を抑えるのに間に合わないので食前 30 分に注射する必要があった一方プロタミンや亜鉛の添加で作用時間を長くした中間型インスリン製剤も 1 日 24 時間一作用動態のイメージ作用動態のイメージ速効型レギュラー中間型定量が分泌される基礎分泌を模倣するには限界がある作用時間時 22 作用動態のイメージ超速効型中間型持効型作用時間時作用時間時 23

Part 1925 1960 1985 1 1988 1 2 1989 1994 P26-27 1923 1920 1 1 3 4

2012 392-412,413-415, 2007 1981 1923 6 3 1924 31 1981 60 Column 90

13 Part P , , The DD DD 135, , , Column , , ,

PartⅡ インスリン療法デバイス開発の歴史ノボノルディスク社の例世界初のインスリンペン型注入器の登場から四半世紀が過ぎインスリン注入器の種類は増え利便性も向上したここではノボノルディスク社の製品について

ノボレット 1994年速効型 NPH 製剤混合型の計 7 製剤速効型には 150 単位と 300 単位の 2 タイプがあり合計 8 製品製剤あらかじめインスリン製剤が詰められている使い切ったら新しいものを使用するので

はならない人の視認性を高めるためにグリップ部分やインスリン製剤が入った部分の注射筒の色まで製剤特有の色に注入時に必要な力も 2008 年のもの 1 番下では従来品より30 少なくて済むの種類はキャップの色で識別できる

2013年手で握れる大きさで持ちやすく注入時にペン型よりも力が入りやすいアナログな単位目盛は大きくて見やすい握力や視力が低下した患者向き投与量は注入ボタンを回して調節回しすぎても反対に回す

くても注入ボタンが押しやすいカートリッジ交換タイプペン型の元祖はカートリッジタイプのノボペンペン型の注入器にインスリン製剤が入ったカートリッジを装填し先端に使い捨ての注射針をつけ注入量をダイアルでセット

2005 年3月販売終了日本での年ノボペンⅡ 1989年ダイアルで設定した単位を 1 ノックで投与できるようになったただし設定は2単位ごとまた単位設定時と注射時に注射筒を回して切り替える操作が必要

2006 年 8 月販売終了 1997 ノボペン300 1998年ノボペン300デミ 2001年ノボペン 300 と操作性はほぼ同じ 0.

反対に回すだけで簡単に修正可能ノボペン 300 よりダイアル表示が大きく見やすいカチッという注入完了音が確認できる注入に必要な力はノボペン300の約半分刻みの調節が可能で投与量の少ない人からの支持が高い 2001

5 単位刻みの調節が可能で子どもにも使いやすい 2009 2013 2014 針の根元が軟らかいすり鉢状盛り上がった山の上に針がある従来のものに比べ針が曲がってもすり鉢状の部分で支えられるので針折れが防げる注射針

5m m から 6m m に針も細くなると同時に針を刺したときの抵抗を少なくして痛みを軽減する構造へと改良が加えられた現在も販売しているのは 30G と 32Gの2タイプノボペンエコー 2014年 27G,12.

14 PartⅡ インスリン療法デバイス開発の歴史ノボノルディスク社の例世界初のインスリンペン型注入器の登場から四半世紀が過ぎインスリン注入器の種類は増え利便性も向上したここではノボノルディスク社の製品についてその進化の歴史を振り返る糖尿病の合併症による神経障害や視力障害加齢に伴い握力や視力が低下した患者の使い勝手も考慮した製品開発が続くプレフィルドタイプ針の横四角く出っ張った部分が針を刺したとき肌に密着し安定するノボレット 1994年速効型 NPH 製剤混合型の計 7 製剤速効型には 150 単位と 300 単位の 2 タイプがあり合計 8 製品製剤あらかじめインスリン製剤が詰められている使い切ったら新しいものを使用するのでカートリッジ交換の手間がない先端に使い捨ての注射針をつけ注入量をダイアルでセット注射針を皮下に刺し注入ボタンを押して投与完了フレックスペンも徐々に進化写真は順に上から下 2 種類の製剤を使い分けなくてはならない人の視認性を高めるためにグリップ部分やインスリン製剤が入った部分の注射筒の色まで製剤特有の色に注入時に必要な力も 2008 年のもの 1 番下では従来品より30 少なくて済むの種類はキャップの色で識別できる投与量は目盛の付いたキャップを回して調節視覚障害者への配慮から注入ボタン底部には製剤の種類が分かるような凹凸が付けられている 2004年4月に販売終了イノレット 2001年フレックスペン 2002年フレックスタッチ 2013年手で握れる大きさで持ちやすく注入時にペン型よりも力が入りやすいアナログな単位目盛は大きくて見やすい握力や視力が低下した患者向き投与量は注入ボタンを回して調節回しすぎても反対に回すだけで簡単に巻き戻しが可能ノボレットに比べて表示が大きく単位も合わせやすく改良ダイアル表示をさらに見やすくし設定単位を増やすときと減らすときの音も変えたダイアルを回してもペン全体が長くならず注入圧も軽いので投与量が多くても注入ボタンが押しやすいカートリッジ交換タイプペン型の元祖はカートリッジタイプのノボペンペン型の注入器にインスリン製剤が入ったカートリッジを装填し先端に使い捨ての注射針をつけ注入量をダイアルでセット注射針を皮下に刺し注入ボタンを押して投与完了ノボペン 1988年 1 ノックで 2 単位が注入できる単純で分かりやすい半面投与量が多い人ではノック数が増えてしまうまた 2 単位ごとにしか設定できないという問題もあった 2005 年3月販売終了日本での年ノボペンⅡ 1989年ダイアルで設定した単位を 1 ノックで投与できるようになったただし設定は2単位ごとまた単位設定時と注射時に注射筒を回して切り替える操作が必要 1993年10月販売終了ノボペンⅢ 1993年 1 単位刻みの投与量の設定が可能に単位設定時と注射時に注射筒を回して切り替える操作もなくノボペンⅡに比べて操作がシンプルに 2006 年 8 月販売終了 1997 ノボペン年ノボペン300デミ 2001年ノボペン 300 と操作性はほぼ同じ 0.5 単位ノボペンⅢと操作性は同じ従来は 150 単位分だったカートリッジの容量が 300 単位となりカートリッジ交換の頻度が半減 2011年3月販売終了 1998 ノボペン4 2009年単位数を多く設定しすぎても反対に回すだけで簡単に修正可能ノボペン 300 よりダイアル表示が大きく見やすいカチッという注入完了音が確認できる注入に必要な力はノボペン300の約半分刻みの調節が可能で投与量の少ない人からの支持が高い最後に何単位を打ったのか注射してからどのくらいの時間が経過したのか記録表示できる 0.5 単位刻みの調節が可能で子どもにも使いやすい針の根元が軟らかいすり鉢状盛り上がった山の上に針がある従来のものに比べ針が曲がってもすり鉢状の部分で支えられるので針折れが防げる注射針注射針の長さはペン型登場当初の 12.5m m から 6m m に針も細くなると同時に針を刺したときの抵抗を少なくして痛みを軽減する構造へと改良が加えられた現在も販売しているのは 30G と 32Gの2タイプノボペンエコー 2014年 27G,12.5mm 1988年 28G,12.5mm 30G,8mm 1992年 1993年 30G,6mm 1997年 31G,6mm 1998年 32Gテーパー,6mm 32Gテーパー,6mm 2005年グルタワー 2006年針の外径の単位 G テーパーとは採血針とはこんなに違う G は Birmingham Wire Gauge という注射針の外径を表す単位で通称ゲージ 27G の針の外径は 0.41mm 32G の針の外径は 0.23mm 円錐状という意味針先に行くに従って細くなるテーパー形状にすることで痛点皮膚上で痛みを感じる神経に当たる確率を下げ痛みを軽減採血に用いる注射針の太さは 21 23G 外径 m m 現在よく使われている 32G のインスリン注射用注射針はこの 3 分の1から4分の1の太さだ実物大 32G 21G 27

15 Part 6 NPH , 2016 P CC MBG CGM P cm MBG CGM MBG self monitoring of blood glucose MBG CGM Continuous Glucose Monitoring CGM MBG CGM Polonsky K et al. N Engl J Med , , CGM Diabetes Journal ,

16 Part ph 21 ph ph ph 4 8pH ph , HbA1c , UKPD Group Lancet , Holman RR et al. N Engl J Med , Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes tudy Group et al. N Engl J Med , Duckworth W et al. N Engl J Med , Whitmer RA et al. JAMA , DCCT Research Group N Engl J Med , Havelund et al. Pharm Res , Kaneko et al. Diabetes Res Clin Pract , 2015 P18,22,

Part 12 Part Tortora GJ 8 332, , , , , vol.3 1 MEDC MEDA174, GPGLP GP GLP-1 GFsGFs ATP

Part 12 Part Tortora GJ 8 332, , , , , vol.3 1 MEDC MEDA174, GPGLP GP GLP-1 GFsGFs ATP ontents Part P2 P4 1 2 P6 P8 P10 51 P12 Part P14 P16 P18 P20 P22 P24 P28 24 P30 Part 12 Part 1 260 600 1 Tortora GJ 8 332,336-337,340-342,344-345, 2011 2 56, 2007 3 vol.3 1 MEDC MEDA174, 2004 1 123 GPGLP-1