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さみらおまた
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1 ontents Part P2 P4 1 2 P6 P8 P10 51 P12 Part P14 P16 P18 P20 P22 P24 P28 24 P30

2 Part 12 Part Tortora GJ 8 332, , , , , vol.3 1 MEDC MEDA174, GPGLP GP GLP-1 GFsGFs ATP ATP Column 50m 1 D , ,335,

3 Part g400g mg/dL mg/kg mg/dL 1 91, mg/dL 30mg/dL 1 5 4, Harvey RA 5 158, , ,

4 Part P HLA , , , ,00026, P ,87-89, BM CDCNational diabetes fact sheetnational estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United tates11, http:// Diabetes Atlas 5 3 Tanaka et al.acta Diabetol 40 uppl , one H et al.lancet 361(9351) 85, aydah H et al.jama 291(3) , BMBody Mass ndexkg m m g75g mu/l mu/l g (Tripathy D et al.diabetes , 2000 Fukushima M et al.diabetes Res Clin Pract 66 uppl137-43, 2004) H OMA-RHOMA- 12 HbA1c 75g 75g HOMA-R U/mL HOMA (Kendall DM et al.am J Med 122(6 uppl)37-50, HOMA-RHOMA- HOMA-R140mg/dLHOMA- 130mg/dL 300 U/mL 300mg/dL HOMA-R U/mL mg/dl/405 U/mL 360 HOMA- mg/dl , ,

5 Part 7 mg/kgmin7 TNFPA mg/dL DeFronzo RADiabetes 37(6) , 1988 TNF PA-1 Kahn E et al.nature ,

6 Part P O.J.F G=E. E.= F.G.C.H. 14 L islet insula Column P18 1 diabetes mellitus diabetes mellitus F.G. J.J.R C.F.G.T. B.A F D.M.C R W. F R.B

7 Part P A30 B C C C C PP F g 4060 GLUT2 ATPATPATP K+ Ca 2+ C B 15 A ,51, KK165, GLUT2 A8 A10 B30 ATP ATP K + Ca , ,

8 Part Part 1 24 P P15 P1617 P2223 P mg/dL350mg/dL 2 U , Polonsky K et al.n Engl J Med , 1988 U - DPP-4 GLP-1 U U - PPAR GLP-1GPDPP-4 GLP-1DPP ,65, ,

9 Part 1 1 P16 1 Weng J et al.lancet , 2008 DAWN JAPAN DAWN Diabetes Attitudes, Wishes and Needs 135,0003, ,000 2DAWN JAPAN , GLP-1 GLP-1 GLP DAWN JAPAN Lancet DAWN JAPAN 11 bah1cjd Column U 80P , ,

10 PartⅡ インスリン療法インスリン製剤の進歩 ① 不純物との闘いと作用持続化のための工夫インスリンの結晶化に成功高度精製で不純物を除去こうしてそれまでのインスリン製剤では 1 日 3 4 回だった注射回数が 1 日 1 2 回の注射で血糖降下を維持できるようになったのであるウシの膵臓を原料とする初期のインスリン製剤には不純物が多く有効成分であるインスリンは 10 程度しか含まれていなかったというそのため効果も不安定で副作用として重篤なアレルギー症状を来す患者も少なくなかったこの見開き全体の参考文献丸山工作新インスリン物語東京化学同人 1992 谷健編インスリン分子メカニズムから臨床へ講談社サイエンティフィック 1996 亜鉛インスリンの結晶左とNPHインスリン結晶右そこでインスリン製剤の純度を高める研究が各国の研究者の間で行われていたが 1926 年米国のジョンジェインスリン製剤の歩み西暦出来事 1921 年にバンティングとベストがインスリンを発見しイコブエイベルがインスリンの結晶化に成功結晶化してから 90 余年ここからはよりよいインスリン製剤を追たインスリンの血糖降下作用は従来のインスリンの 10 倍い求めてきた先人たちの足跡を紹介する以上も強力になった 1921年 F.G.バンティングと C.H.ベストがインスリンを発見 1923年動物の膵臓を原料にしたインスリン発売デンマークのノルディスク社のインスリンレオ米国のイーライリリー社のアイレチンなどインスリン発見の翌 1922 年バンティングとベストは 1 その後も純度の高い結晶を得るための工夫が重ねられ型糖尿病の 14 歳の少年トンプソンにウシの膵臓から抽出たしかしそれでもアレルギーの副作用はなくならず注 1926年米国のJ J エイベルがインスリンの結晶化に成功したインスリンを投与しかし大した効果は見られず翌射を繰り返すうちにインスリンの作用を打ち消すイン 1936年デンマークの H.C. ハーゲドンがプロタミンをインスリンに添加すると血糖降下作用が延長することを発見日注射部位が腫れ上がったため以後の注射は中止となっスリン抗体ができるという問題もあった 1938年デンマークのノボ社がプロタミン亜鉛インスリン PZⅠ を発売 1946年ノルディスク社がプロタミンを含む中間型インスリン NPH開発たその後バンティングらと研究を行っていたトロント不純物を徹底的に除去すべく 1970 年代半ばには微量チームの 1 員ジェームズバートラムコリップが抽出方に残る不純物をゲルろ過やイオン交換樹脂クロマトグラ法を改良し活性成分をより多く含むインスリンの分離にフィーで取り除いた高度精製インスリン製剤が登場アレ成功再びトンプソンにインスリン注射が行われたのはルギーやインスリン抗体の問題は減少した 1953年ノボ社が持続型の亜鉛懸濁インスリンレンテ発売最初の注射から 12 日後のことだった結果は良好で他の 1973年ノボ社が高度精製 MC モノコンポーネントインスリン発売糖尿病患者数人への投与も成功を収めた 1974年ノルディスク社が高純度ブタインスリンインスリンインスラタードノルディスク発売発売年は世界速効型インスリンこれを機に翌 1923 年にはデンマークのノルディスク Column インスリン発見以来の進歩が生まれるまでインスリン製剤開発の長い歴史の中でインスリンの作用持続化の方法を発見し NPH 製剤を世に送り出したレチンなど欧米8社からインスリン製剤が発売された作用時間の改良も試みられた初期のインスリン製剤はリオットプロクタージョスリンにインスリン発見以作用時間が短いものしかなく血糖降下作用の維持には日来の進歩と言わしめたほどであるに何度も注射をしなければならなかったゆっくり吸収させるための工夫 1936 年ノルディスク社のハンスクリスチャンハー中間型は6量体が結合している体に解離して血液中へ移行するが作用時間が短い矢印の定義はP31参照速効型インスリンにプロタミンや亜鉛を加えるとインスリン 6 量体同士が結合する 2 量体単量体になるまでには時間がかかる矢印の定義はP31参照 Brange J et al. Diabetes Care , 1990より改変 Brange J Galenics of Ⅰnsulin pringer-verlag 21, 1987より改変 2量体ハーゲドンとクロウ夫妻の功績インスリンの純度を高める努力と同時にインスリンの 6 量体では血管壁を通りにくく 2 量体単量 6量体 Brange J Galenics ofⅠnsulin pringer-verlag 24, 1987 社のインスリンレオ米国のイーライリリー社のアイ 6個のインスリン分子からなる6量体構造皮下プロタミンや亜鉛の添加で作用時間の延長に成功インスリンの結晶は亜鉛の濃度や ph などの条件によってかたちが異なる左の亜鉛インスリンは菱面体をしている右の NPH インスリンは正方晶系結晶と呼ぶ皮下ゲドンはニジマスの精子から抽出した塩基性のたんぱくプロタミンをインスリンに添加すると皮下から血中へのインスリンの吸収が遅くなり血糖降下作用が延長することを発見したそしてカナダのアーネストライマンスコットらはさらに亜鉛を加えて懸濁液にすると注射後 24 時間以上プロタミン作用が続くことを発見プロタミン亜鉛インスリン PZⅠ 単量体ハーゲドンの貢献は大きい米国の糖尿病学の権威エハーゲドンをインスリンの製剤開発へと導いたのはアウグストクロウとマリークロウの夫妻だ 1922 年秋ノーベル生理学医学賞の受賞者でもあるアウグストはマリーを伴い米国各地で講演活動を行っていたときインスリンの発見を知った自身も糖尿病で代謝疾患を研究する医師でもあるマリーの強い願いもあり 2 人はトロントにいるマクラウドに会いに行ったそしてデンマークでインスリンが製造できるように許可を取りつけたのである帰国後の同年 12 月ハーゲドンとの協力によってインスリンの抽出に成功 1923 年にはノルディスクインスリン研究所を設立ハーゲドンが所長に就任した protamine zinc insulin を開発した PZⅠは 1 日 1 回の皮下注射でよく便利だったが吸収が不安定で重度の低血糖を起こしやすいという欠点があった血管そこでノルディスク社は 1946 年プロタミンの量を調血管節することによりインスリンとプロタミンがどちらも過剰にならず結合して結晶を作る中間型インスリンを開作用動態のイメージ作用動態のイメージ発 Neutral Protamine Hagedorn NPH と命名した 1953 年にはノボ社が亜鉛のみで持続させ作用時間にも変化を持たせたインスリン製剤レンテシリーズを発売した作用時間時 18 H.C.ハーゲドン A.クロウ M.クロウ夫妻参考文献トルステンデッカート著大森安恵他訳ハーゲドン情熱の生涯時空出版 2007 作用時間時 19

11 Part F P AB DTN 4095, DNA DNA Thr 30 A Lys 29 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr er Ile Cys er Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn Pro Thr 27 Tyr 26 B Phe 25 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly er His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Asn Ala Arg lle Gly Gln Glu Cys Thr er Tyr Val His Phe Pro Lys Leu B Tyr Thr Pro Lys Thr Ala B30 B30? kg mg mg26 1 ml mg mg mg mg mg ,

12 Part P31 Havelund et al.pharm Res , BN A B Thr 30 Lys 29 Pro 28 Thr 27 Tyr Asp 2 P31 Brange J et al.advanced Drug Delivery Reviews , 1999 Column B [] 1 12, ,

13 Part P , , The DD DD 135, , , Column , , ,

14 Part 1994 NPH mm 6mm 30G 32G2 G 27G,12.5mm G,8mm G,6mm G,6mm G,6mm G,6mm 2006 G Birmingham Wire Gauge 27G 0.41mm32G 0.23mm 2123G mm 32G G 21G 26 27

15 , Part 5 NPH P C MBGP31 C , Polonsky K et al.n Engl J Med , P , cm , ,

16 Part ) 2) P31 Jonassen et al.pharm Res , ,006 1 Treat to Target 25%56 21,030 11Treat to Target 36% :0105: Treat to Target FDA HbA1c MBG CGM MBGself monitoring of blood glucose MBG 16 7 CGMContinuous Glucose Monitoring CGM MBG CGM CGM Diabetes Journal , Garg K et al.diabetes Res Clin Pract , , NN NN Garber AJ et al.lancet , Heller et al.lancet , Zinman B et al.diabetes Care 2012 Oct 5 8 Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes , Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes tudy Group et al.n Engl J Med , Duckworth W et al.n Engl J Med , , UKPD GroupLancet , Holman RR et al.n Engl J Med , Whitmer RA et al.jama , DCCT Research GroupN Engl J Med , 1993 P18,22,23,

Part 1 2 Part Tortora GJ 8 332, , , , , vol.3 1 MED C MED A 174, Column 1 G P GLP G P

Part 1 2 Part Tortora GJ 8 332, , , , , vol.3 1 MED C MED A 174, Column 1 G P GLP G P ontents Part P2 P4 1 2 P6 P8 P10 51 P12 Part P14 P16 P18 P20 P22 P24 P28 1 P30 Part 1 2 Part 1 2 70 600 1 Tortora GJ 8 332,336-337,340-342,344-345, 2011 2 56, 2007 3 vol.3 1 MED C MED A 174, 2004 1 2 3