日和見感染症日和見感染症 :Opportunistic Infection Compromised host に起こった感染症易感染性宿主 :Compromised host コンプロマイズドホスト病原体に対する抵抗力防御力が低下した宿主院内 ( 病院 ) 感染 ( 症 ):Nosocom

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ありさごみぶち
5 years ago
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1 日和見感染症の克服を目指して - 特に早期迅速診断法の確立についてー大分県由布院盆地の朝霧大分大学医学部感染分子病態制御講座 ( 内科学第二 ) 時松一成

2 日和見感染症日和見感染症 :Opportunistic Infection Compromised host に起こった感染症易感染性宿主 :Compromised host コンプロマイズドホスト病原体に対する抵抗力防御力が低下した宿主院内 ( 病院 ) 感染 ( 症 ):Nosocomial infection Hospital acquired infection 菌交代症 :Superinfection 菌交代現象 ( 抗菌薬の使用によって起こる ) から引き起こされた感染症

3 宿主ー寄生体関係 Host-Parasite Relationship ヒトの抵抗力栄養, 基礎疾患, 治療生理的防御体液性因子食細胞免疫 ( 細胞性, 体液性 ) 病原体の菌力 (virulence) 付着増殖侵襲性毒素産生菌量ヒト > 病原体感染の成立なしヒト = 病原体不顕性感染, 潜伏感染ヒト < 病原体発症

4 感染防御機能の障害と主な日和見肺炎の病原体解剖学的バリヤーの破綻火傷外傷カテーテル挿入異物手術他細胞性免疫不全 (T リンパ球の異常 ) AIDS, ATL, 悪性リンパ腫, SLE 医原性 ( 制癌剤放射線療法副腎ステロイド ) 体液性免疫不全 (B リンパ球の異常 ) 原発性免疫不全症多発性骨髄腫悪性リンパ腫白血病医原性食細胞機能不全 ( 好中球の異常 ) 慢性肉芽腫好中球減少白血病糖尿病医原性細菌真菌ウイルス ( ヘルペス科 ) 黄色ブドウ球菌緑膿菌グラム陰性桿菌原虫寄生虫結核菌非定型好酸菌レジオネラノカルジア +++ 緑膿菌肺炎球菌インフルエンザ菌グラム陰性桿菌カンジダアスペルギルスクリプコックスニューモシスチスカリニ緑膿菌黄色ブドウ球菌グラム陰性桿菌 + カンジダアスペルギルスカンジダトリコスポロンサイトメガロウイルスヘルペスウイルス糞線虫

5 剖検例からみた血液疾患の肺感染症大分大学第二内科病原体急性骨髄性白血病 (28 例 ) 成人 T 細胞白血病 (22 例 ) 細菌感染症真菌感染症アスペルギルスカンジダムーコルクリプトコックスウイルスサイトメガロウイルス水痘帯状疱疹ウイルス感染なし 11 例 (39.3%) 14 例 (50.0%) 7 例 (25.0%) 2 例 (7.1%) 1 例 (3.6%) 例 (25.0%) 7 例 (31.8%) 6 例 (27.3%) 3 例 (13.6%) 例 (59.1%) 12 例 (54.5%) 1 例 (4.5%) 3 例 (13.6%)

6 ATL の終末期肺感染症大分大学医学部第二内科感染なし23 例 (44%) 細菌 10 例 (19%) 真菌 3 例 (6%) 52 症例真菌 + ウイルス5 例 (10%) 不明 2 例 (4%) ウイルス7 例 (13%) ウイルス + 細菌 2 例 (4%) 細菌緑膿菌腸球菌ブドウ球菌結核菌真菌アスペルギルスクリプトコックスカリニウイルスサイトメガロウイルス単純ヘルペスウイルス

7 サイトメガロウイルス (CMV) 感染症

8 サイトメガロウイルス肺炎 3/26/85 4/1/85 69 歳, 男性, 悪性リンパ腫

9 OWL S S EYE

10 OWL S S EYE

11 ヘルペスウイルス科慣用名 ( 略 ) 正式名 * 亜科単純ヘルペスウイルス1 型 (HSV-1) HHV-1 単純ヘルペスウイルス2 型 (HSV-2) HHV-2 水痘帯状疱疹ウイルス (VZV) HHV-3 Epstein-Barrウイルス (EBV) HHV-4 サイトメガロウイルス (CMV) HHV-5 ヒトヘルペスウイルス6 型 HHV-6 ヒトヘルペスウイルス7 型 HHV-7 ヒトヘルペスウイルス8 型 (KSHV) HHV-8 *HHV: human herpes virus

12 大学生のヘルペス群ウイルス抗体保有状況 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 陰性保留陽性 HSV(EIA) VZV(EIA) EBV(FA) CMV(EIA) 長崎大学医学部保健学科看護学専攻平成 14 年度入学生 (n=70)

13 症例数 ATL 剖検例 (21 例 ) における CMV 感染症 % (42.4%) 11(100%) 7(63.3%) 8(72.7%) 8(72.7%) 4(34.6%) 3(27.3%) 0 全剖検例 CNV 感染症 3 臓器以上肺副腎食道小腸死因大分大学第二内科 ( ): 時松一成那須勝他厚生省エイズと日和見感染症研究班報告

14 サイトメガロウイルス (CMV) 感染症 1.CMV 感染による細胞の直接傷害 ( 細胞変性効果 ) 脳炎, 網膜炎, 肺炎, 胃腸炎 2.CMV 感染細胞に対する免疫反応単核球様症候群, 肺炎 CMV 感染細胞表面のウイルス抗原 ( 前初期抗原, 初期抗原 ) に対する T 細胞の免疫反応による同種骨髄移植後の CMV 間質性肺炎の発症は GVH 病と関連する同種骨髄移植後の CMV 間質性肺炎は, ガンシクロビル投与により CMV の増殖を抑えても改善されないが, 抗 CMV 高力価免疫グロブリン併用により, 改善する

15 CMV 感染症ハイリスク患者 ATL 患者 HIV 陽性者骨髄移植レシピエント副腎皮質ステロイド剤投与患者など入院 1 週間間隔にて血清を採取 Nested PCR 法にて CMV DNAを検出陽性 (2 週間連続して陽性もしくは臨床症状有り ) ガンシクロビルによる初期投与開始 PCR 法と臨床所見により効果を判定退院 PCR 法による CMV DNA のモニタリング

16 血漿 PCR 法と Antigenemia 法検査臨床的意義利点欠点血漿 PCR 法血漿中の CMV DNA を検出する CMV 再活性化時に出現する free virus をとらえている感度が高い検体の保存ができる定量化できない Antigenemia 法多核白血球の表面に表現された CMV の p65 抗原を検出する CMV 再活性化時に出現する CMV 蛋白を検出している定量化ができる白血球数が少ない時には検査ができない

17 Real-Time PCR Assay Compared to Nested PCR and Antigenemia Assays for Detecting Cytomegalovirus Reactivation in Adult T-cellT Leukemia-Lymphoma Lymphoma Patients J Ikewaki, E Ohtsuka, R Kawano, M Ogata, H Kikuchi, M Nasu J Clin Microbiol 41, , 2003

18 Conclusion Real-time PCR 法は nested PCR 法や antigenemia 法より感度が高く定量性にも優れており CMV のモニタリングに有用な検査法であると考えられたまた好中球減少時にも検査が可能であり特に多剤併用化学療法を行う ATLL においては CMV antigenemia 法より優れていると思われた Real-time PCR 法に基づく治療開始基準は 5000 copies/ml 以上が適当と思われた

19 40 30 全剖検例に占める CMV 肺炎の年次推移 % 50 ガンシクロビル臨床応用開始 4/16 2/5 (CMV 肺炎症例数 / 全剖検例数 ) CMV モニタリング開始 ( 血清 PCR) /13 1/6 4/30 1/7 1/9 1/11 3/35 2/28 3/38 1/15 1/13 2/44 0/7 0/11 0/9 0/5 0/5 0/5 '82 `83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 大分大学医学部第二内科 ( )

20 侵襲性肺アスペルギルス症

21 アスペルギルス症の病型深在性真菌症の診断治療ガイドライン ) 侵襲性アスペルギルス症侵襲性肺アスペルギルス症脳アスペルギルス症副鼻腔アスペルギルス症 2) 肺アスペルギローマ 3) 慢性壊死性肺アスペルギローマ 4) アレルギー性気管支肺アスペルギルス症

22 代表的なアスペルギルス症と診療領域頻度アレルギー性気管支肺アスペルギルス症慢性壊死性肺アスペルギローマ肺アスペルギローマ副鼻腔アスペルギルス症脳アスペルギルス症侵襲性肺アスペルギルス症侵襲性アスペルギルス症 HIV 眼科産婦人科小児科臓器移植救急集中治療消化器外科呼吸器一般内科血液内科骨髄移植よくみられるときにみられる深在性真菌症の診断治療ガイドライン

23 A 血液疾患領域フローチャート侵襲性アスペルギルス症 (1 肺 2 副鼻腔 3 中枢神経 ) A. どのような患者がハイリスクか遷延する好中球減少 ( 好中球 <500/mm 3 が 10 日以上 ) の存在遷延する好中球減少が過去 2 ヵ月以内にある 30 日以内に強力な免疫抑制薬の投与歴過去に深在性真菌症を発症 Graft Versus Host Disease(GVHD) の存在 3 週間以上のステロイド投与歴 B. どのような場合に発症を疑うか臨床症状 :3~4 日以上持続する広域抗菌薬に不応性の発熱 ( 共通 ) 咳嗽胸痛喀血血痰呼吸困難など ( 以上 1) 鼻汁鼻閉鼻出血眼窩周囲腫脹と疼痛上顎骨圧痛など ( 以上 2) 痙攣片麻痺中枢神経麻痺意識障害など ( 以上 3) 一般検査所見 :CRP ( 共通 ) C. どのような検査を実施するか確定診断法組織学的診断 : 喀痰 BAL の細胞診や肺副鼻腔脳などの生検真菌学的診断 : 喀痰 BAL 副鼻腔吸引物髄液血液補助診断法画像所見 : 胸部 X 線で肺浸潤影 ( 楔状影など ) の出現胸部 CT における halo sign air-crescent sign ( 以上 1) 頭部 CT における副鼻腔壁や頭蓋低部の破壊像 ( 以上 2) 髄膜炎脳膿瘍脳便塞を示唆する MRI や CT 像 ( 以上 3) 血清診断 :β-d グルカンアスヘルキルスガラクトマンナン抗原遺伝子診断 : アスペルギルス DNA 真菌症疑い例確定診断例臨床診断例真菌症疑い例予防投与 AMPH 経口投与 : 1 回 600~2,400mg/ 日 ITCZ 経口投与 : 1 回 200mg/ 日 AMPH 点滴静注 : 0.2~0.5mg/kg/ 日 AMPH 吸入療法 : 1 回 10~15mg を蒸留水もしくは 5% ブドウ糖液 20~30ml に溶解し連日吸入経験的治療 AMPH 点滴静注 : 0.7~1.0mg/kg/ 日 ITCZ 経口投与 : 200~400mg/ 日 MCZ 点滴静注または持続点滴 : 1,200~2,400mg/ 日 MCFG 点滴静注 : 150mg/ 日標的治療 AMPH 点滴静注 : 1.0~1.5mg/kg/ 日単独で効果不十分の場合 +ITCZ 経口投与 1 回 200~400mg/ 日 +5-FC 経口投与 100~150mg/kg/ 日 MCZ 点滴静注または持続点滴 : 1,200~2,400mg/ 日 MCFG 点滴静注 : 150~300mg/ 日注 : 予防として確実に有効な方法は HEPA フィルター装備の無菌室ないし無菌ベッドの使用である本項の症状画像検査はアスペルギルスに特異的ではなくムーコルフサリウム等の他の糸状菌感染症の場合にも見られる

24 アスペルギルス PCR 特異性 1. Negative control; 2. A. fumigatus; 3. A. flavus; 4. A. nidulans; 5. A. niger; 6. A. terreus; 7. C. albicans; 8. C. glabrata; 9. C. parapsilosis 10. C. tropicalis 11. C. neoformans 12. T. asahii 13. P. citero-viride 14. P. expansum 15. P. crustosum

25 侵襲性肺アスペルギルス症における各種血清診断の陽性率 LA 法 ELISA 法 PCR 法大分大学第二内科 : n=21

26 各病型における PCR 法と抗原検出法の陽性率病型 LA 法 Sandwich ELISA 法 Real time PCR 法侵襲性慢性壊死性アスペルギローマコントロール 8/24 (33.3%) 5/11 (45.5%) 0/14 (0%) 0/15 (0%) 14/24 (58.3%) 6/11 (54.5%) 1/14 (7.1%) 1/17 (5.9%) 19/24 (79.2%) 5/11 (45.5%) 3/14 (21.4%) 4/15 (36.3%)

27 血液疾患における深在性真菌症の診断治療ガイドラインの問題点 IPA の特徴的な画像所見として明記されている胸膜直下の楔状影,CT 上の halo sign を呈した症例がなかった細菌やウイルスの混合感染や白血病細胞の肺浸潤など, 画像所見にはアスペルギルス症以外の多くの修飾像が混在することが考えれる血清診断法では,β-D グルカン陽性例がなかったほとんどのすべての血液疾患患者は本ガイドラインに示される IPA の危険因子を有していると思われるこれらの患者にエビデンスに乏しく, 薬剤相互作用, 副作用の問題を有する抗真菌薬を一律に予防投与するには問題がある症例によっては病態が急速に悪化し, 治療充分量のアムホテリシン B が投与されない症例が多い

28 播種性トリコスポロン症

29 平成 15 年日本感染症学会総会 ( 福岡市 ) 血液疾患に合併する真菌血症約 25% がトリコスポロン (75 例中 19 例 ) 大阪府立成人病センターの報告

30 死亡直前の胸部レントゲン写真

31 剖検肺の病理組織所見 HE 染色 X20 Grocott 染色 X25 PAS 染色 X200

32 剖検肺の免疫染色 GMS 染色 (x100) トリコスポロン抗体による免疫染色 (x200)

33 トリコスポロン症は病理学的な所見からはカンジダ症との鑑別がむつかしい過去に病理学的にカンジダ症と診断されていた患者 50 例についてあらためて免疫染色を行った 7 例が深在性トリコスポロン症であった

34 深在性トリコスポロン症 Watson KC, et al: Brain abscess due to Trichosporon cutaneum. J Med Microbiol 3: , 寺島英一ほか : 最近の敗血症の原因菌について ( 特に Trichosporon cutaneum による敗血症の 1 症例について ). 感染症誌 52: Evans HL, et al: Systemic mycosis due to Trichosporon cutaneum. Cancer. 45: , 1980.

35 トリコスポロン症? T. beigelii or T. cutaneum? 皮膚真菌症? 深在性真菌症? 過敏性肺炎の原因抗原? 多彩な血清型?

36 White pierda T. ovoides T. inkin Superficial skin lesion T. cutaneum T. asteroides Disseminated infection T. asahii T. mucoides Trichosporon 属菌種の人に対する病原性

37 深在性トリコスポロン症の臨床像と病態

38 剖検例からみた肺感染症の病原体細菌感染症真菌感染症アスペルギルスカンジダトリコスポロンムーコルクリプトコックスニューモシスチスカリニウイルス感染症サイトメガロウイルス水痘帯状ヘルペス単純ヘルペス抗酸菌大分大学医学部第二内科細菌真菌ウイルス (%)

39 各種臨床材料からのトリコスポロン分離状況大分大学医学部附属病院中央検査部耳鼻科材料 2 検体 (3.9%) ドレナージ液 2 検体 (3.9%) 喀痰 4 検体 (7.8%) 血液 7 検体 (13.7%) 尿 35 検体 (68.5%)

40 真菌血症の起炎真菌 ( 大分大学医学部附属病院 ) Candida spp. 19 株 (10%) その他 4 株 (2%) T. asahii 13 株 (7%) C. glabrata 15 株 (8%) C. tropicalis 17 株 (9%) 183 株 C. albicans 58 株 (33%) C. parapsilosi 57 株 (31%)

41 胸部レントゲン像肺胞出血に起因する浸潤影特に出血が著しいと斑状影となるびまん性浸潤影多発性骨髄腫 67 歳女性多発斑状影急性骨髄性白血病 60 歳男性

42 胸部レントゲン像血行散布された真菌による微小塞栓真菌による膿瘍形成びまん性粒状陰影急性骨髄性白血病 47 歳女性限局性浸潤影空洞形成慢性リンパ性白血病 73 歳男性

43 トリコスポロンの感染経路消化管骨髄抑制消化管粘膜障害腸管内細菌叢の撹乱気道まれに肺のみの限局性感染もある中心静脈カテーテル皮膚にも常在しているので否定できない

44 深在性トリコスポロン症の臨床所見発熱 : 39, 抗菌薬不応性皮膚 : 多発性丘疹, 硬結性紅斑, 出血性水疱眼 : 網脈絡膜炎, 視力低下肺 : 咳嗽, 血痰, 呼吸困難消化器 : 下痢, 下血, 腹痛, 腹部膨満肝臓 : 肝腫大, 肝機能異常脾臓 : 脾腫大腎臓 : 血尿, 蛋白尿, 乏尿, 腎不全心臓 : 動悸, 不整脈, 心不全脳 : 意識障害, 神経症状

45 A 血液疾患領域フローチャートカンジダ症 (1 敗血症 2 慢性播種性カンジダ症 ) A. どのような患者がハイリスクか遷延する好中球減少 ( 好中球 <500/mm 3 が 10 日以上 ) の存在遷延する好中球減少が過去 2 ヵ月以内にある 30 日以内に強力な免疫抑制薬の投与歴過去に深在性真菌症を発症 Graft Versus Host Disease(GVHD) の存在 3 週間以上のステロイド投与歴 B. どのような場合に発症を疑うか臨床症状 : 3~4 日以上持続する広域抗菌薬に不応性の発熱 ( 共通 ) 皮疹 (1) 右季助部痛 (2) 一般検査所見 : CRP ( 共通 ) AI-P (2) WBC (2) C. どのような検査を実施するか確定診断法組織学的診断 : 肝生検真菌学的診断 : 血液肝穿刺液培養補助診断法眼底検査 : 眼内炎 (1) 画像所見 : 腹部 CT MRI エコーなどで小型末梢性の標的様の肝腗膿瘍 Bull s eye sign(2) 血清診断 :β-d グルカンカンジダ抗原 D- アラビニトール遺伝子診断 : カンジダ DNA 真菌症疑い例臨床診断例確定診断例真菌症疑い例予防投与 FLCZ 経口投与 : 1 回 200~400mg/ 日 AMPH 経口投与 : 1 回 600~2,400mg/ 日 AMPH 点滴静注 : 0.2~0.5mg/kg/ 日 ITCZ 経口投与 : 1 回 200mg/ 日経験的治療 AMPH 点滴静注 : 0.5~0.7mg/kg/ 日を維持量 FLCZ 点滴静注 : 1 回 200~400mg/ 日 MCZ 点滴静注または持続点滴 : 1,200~2,400mg/ 日 MCFG 点滴静注 : 100~150mg/ 日標的治療 AMPH 点滴静注 : 0.5~1.0mg/kg/ 日を維持量 FLCZ 点滴静注 : 1 回 200~400mg/ 日 MCZ 点滴静注または持続点滴 : 1,200~2,400mg/ 日 MCFG 点滴静注 : 150mg/ 日注 : 本項の症状検査はカンジダに特異的ではなくトリコスポロンなどの真菌血症でも見られる慢性播種性カンジダ症の場合は治療が長期となるため AMPH で開始し FLCZ に変更することが多い全身投与のほかに AMPH を門脈あるいは肝動脈に点滴静注することもある

46 診断

47 遺伝子診断に関する研究 Nagai H, Yamakami Y, Hashimoto A, Tokimatsu I, Nasu M: PCR detection of DNA specific for Trichosporon species in serum of patients with disseminated trichosporonosis. J Clin Microbiol 37: ,1999.

48 血液培養陽性例における PCR 法の経時変化 Patient No. Age/Sex before positive blood culture after positive blood culture /M 73/M 55/F 59/M 73/M 60/M 62/M 71/M :positive for nested PCR :negative for nested PCR :death

49 治療

50 深在性トリコスポロン感染症にフルコナゾールが効果があるか? 動物実験での効果は明らか臨床的エビデンスは不明

51 真菌血症の起炎真菌の推移 ( 大分大学附属病院 ) 症例数 Others Candida spp. T.asahii C. glabrata C. tropicalis C. parapsilosis C. albicans

53 A 血液疾患領域フローチャート標的治療治療メモ : その他の真菌症の治療 3. トリコスポロン症 AMPH 点滴静注 : 0.7~1.0mg/kg/ 日を維持量 FLCZ 点滴静注 400mg/ 日 ITCZ 経口投与 : 200mg/ 日 MCZ 点滴静注 : 1,200~1,800mg/ 日深在性真菌症の診断治療ガイドライン 4 ページ

54 真菌類の各種抗真菌薬に対する感受性の比較 128< Cryptococcus neoformans 128< < 2.0 Trichosporon asahii 128< < < Rhizopus oryzae 128< 8.0< 64< < Mucor circinelloides < < A. niger < < A. flavus < < A. fumigatus MCFG ITCZ FLCZ MCZ 5-FC AMPH 深在性真菌症の診断治療ガイドライン

に真菌の菌体成分を検出する血清診断法が利用されます血清 βグルカン検査は真菌の細胞壁の構成成分である 1,3-β-D-グルカンを検出する検査です ( 図 1) カンジダ属やアスペルギルス属ニューモシスチスの細胞壁にはβグルカンが豊富に含まれており血液検査でそれらの真菌症をスクリーニングする

に真菌の菌体成分を検出する血清診断法が利用されます血清 βグルカン検査は真菌の細胞壁の構成成分である 1,3-β-D-グルカンを検出する検査です ( 図 1) カンジダ属やアスペルギルス属ニューモシスチスの細胞壁にはβグルカンが豊富に含まれており血液検査でそれらの真菌症をスクリーニングする 2017 年 6 月 7 日放送深在性真菌症感染症の診断と治療大阪市立大学大学院臨床感染制御学教授掛屋弘本日は深在性真菌症の診断と治療のポイントを概説しますカンジダ症深在性真菌症の中で最も頻度が高いのがカンジダ症ですカンジダ症にはカンジダ属が血液から検出されるカンジダ血症や血流を介して内臓に播種した播種性カンジダ症が挙げられますカンジダ血症の主な原因は血管内留置カテーテルです

日和見感染症 日和見感染症 :Opportunistic Infection Compromised host に起こった感染症 易感染性宿主 :Compromised host コンプロマイズドホスト 病原体に対する抵抗力 防御力が低下した宿主 院内 ( 病院 ) 感染 ( 症 ):Nosocom

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