94 福岡医誌 101(5):94 100,2010 過活動膀胱の成因とその治療の展望特に筋原性説を中心として九州大学大学院医学研究院臓器機能医学部門外科学講座泌尿器科学分野梶岡俊一, 関成人,Nouval Shahab, 柚木貴和, 内藤誠二はじめに膀胱平滑筋は, 他の平滑筋と異なり袋臓

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ゆあありたけ
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1 九州大学学術情報リポジトリ Kyushu University Institutional Repository 過活動膀胱の成因とその治療の展望 : 特に筋原性説を中心として梶岡, 俊一九州大学大学院医学研究院臓器機能医学部門外科学講座泌尿器科学分野関, 成人九州大学大学院医学研究院臓器機能医学部門外科学講座泌尿器科学分野 Shahab, Nouval Department of Urology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu Universiry 柚木, 貴和九州大学大学院医学研究院臓器機能医学部門外科学講座泌尿器科学分野他出版情報 : 福岡醫學雜誌. 101 (5), pp , 福岡医学会バージョン :published 権利関係 :

2 94 福岡医誌 101(5):94 100,2010 過活動膀胱の成因とその治療の展望特に筋原性説を中心として九州大学大学院医学研究院臓器機能医学部門外科学講座泌尿器科学分野梶岡俊一, 関成人,Nouval Shahab, 柚木貴和, 内藤誠二はじめに膀胱平滑筋は, 他の平滑筋と異なり袋臓器としての蓄尿と排尿という特徴的な役割を担っている. 蓄尿時には, 下部尿路では, 膀胱は弛緩し, 内および外尿道括約筋が収縮し, 排尿時には膀胱収縮, 尿道弛緩という巧妙な協調運動によって機能を発揮する. ゆえにその機能が障害された時の治療は, 特に薬物治療となると, ターゲットとなる神経や平滑筋に対して, 興奮と同時に抑制というまったく逆の作用を同時に発揮させなければならないので非常に困難である. 本総説では蓄尿排尿の障害である過活動膀胱の発症機序の解明にあたり最新の知見, 特に再び注目を集めることとなりつつある筋原性説に焦点をあて, その治療法の実際と将来の展望について紹介する. 1. 過活動膀胱とは過活動膀胱 (overactive bladder;oab) とは, 尿意切迫感を有し, 通常は頻尿および夜間頻尿を伴い, 切迫性尿失禁を伴うこともあれば伴わないこともある状態とされる 1). 以前はその診断には尿流動体検査が必要であり, 泌尿器科領域の専門家だけが診る特殊な疾患と考えられてきた. しかしながら, 本邦でも 40 歳以上の成人における過活動膀胱の実数は約 830 万人にも達することが推定されており, とても専門家だけでカバーできる患者数ではないことと, 特殊な疾患ではなくむしろ日常診療の対象となる疾患であり, 一般医家による診療の機会がますます多くなることが予想されている.2002 年の国際禁制学会 (International Continence Society;ICS) 用語基準で過活動膀胱の定義が大幅に改善され, 煩雑な尿流動態検査をしなくても, 自覚症状に基づいて過活動膀胱の診断ができるようになったことから, 世界的な流れにおいても, 過活動膀胱を広く理解してもらい, 多くの諸氏に治療を望むようになってきている. 2. 社会的背景我が国は急速に高齢化社会を迎えるにあたって, 様々な準備をしていかなければならない. 中でも, 更なる医療費, 介護費の増大は避けられないなかで, 国として高齢者個々の自立した生活を目指すことを支援することは, 個人にとっては QOL の向上であり, 国や自治体にとっては医療費介護費などの節約につながる. 自立した生活とはまず食事, 排泄が可能であるということは疑問の余地はないところである. このなかでも, 排尿ということに焦点をあててみると, 排尿機能障害として過活動膀胱の患者は上述のように我が国では 830 万人 ( 日本排尿機能学会 :2002),40 歳以上の 12.4% を有することが示され, 欧米では 16.5% とさらに高い有病率を示している. しかしながら, その疾患の特性 ( 病院へ行って尿失禁のことを話すのが恥ずかしいから, 等 ) から, 治療を受けている人は極めて少なく, その10 分の1にも満たないといわれている. 自己処理が可能である間はまだ良いが, 放置したまま, 個々の高齢化が進み, 尿失禁, 夜間頻尿などに対して, 介護が必要となってくればその時間, 人件費などの費用ははかりしれない. また排尿障害が原因で, ストレスひいてはうつ病まで合併するようになれば, さらに医療費が嵩む結果となる. Shunichi KAJIOKA, Narihito SEKI, Nouval Shahab, Takakazu YUNOKI and Seiji NAITO Department of Urology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu Universiry Etiology of Overactive Bladder and Its Therapeutic Perspective -Focusing on a Myogenic Basis for the Overative Bladder-

3 過活動膀胱の成因とその治療の展望 95 上記のことをふまえたうえでも, 高齢化が加速度的に進む本邦にとって, 過活動膀胱の解決は急務であり, 世界的にも望まれていることである. 3. 過活動膀胱の成因 OAB において頻尿尿失禁 ( 切迫性のもので腹圧性尿失禁を含まない ) が発症する背景には, 膀胱が蓄尿中に勝手に収縮してしまう状態, すなわち排尿筋過活動 ( 膀胱の不随意収縮 ) があると考えられている. OAB の病因は未解明であるが, この不随意収縮は過活動膀胱に共通する病態であるため, その排尿筋 ( 膀胱平滑筋 ) の機能異常が神経によるものかあるいは, それ以外の因子によるものかで, 病因に基づき, 神経因性 OAB と非神経因性 OAB に大別されるが, 過活動膀胱の中で最も患者数が多いのは, 原因が不明の特発性 (idiopathic) のタイプである. まずは, 神経因性 OAB の原因が明らかなものの発症機序 2), 非神経因性 OAB の発症因子について各々を解説するとともに, 本稿では生理学的分子生物学的知見から分類した過活動膀胱の神経原性説と筋原性説を紹介し, 最近では神経原性説が優位に展開されている昨今で, あえてなぜ筋原性説に焦点をおいているかを解説しながら新たな局面をむかえた筋原性説を紹介する. 1 神経障害と OAB 膀胱は中枢および末梢神経の支配下にあり, さらに膀胱排尿筋および膀胱頸部平滑筋尿道括約筋の収縮弛緩の調和のとれた調節によって, 蓄尿と排尿がはじめて制御される. したがって, そのどの部分に障害が生じても, 排尿障害は生じることになる. 排尿中枢は脳幹部の橋 (pontine micturition centre; PMC) にあり, 膀胱から求心路 (afferent pathway),pmc からは遠心路 (efferent pathway) を介して膀胱を収縮させる仙髄副交感神経中枢へ連絡されている. よって, 神経障害性の過活動膀胱は,PMC より上位の脳障害, あるいは仙髄より上位の脊髄障害で生じることは明らかである. 大脳皮質や, 基底核など脳幹より上位の部位は全体として PMC を抑制的に制御していることが知られているので, そこが脳卒中などで障害されると PMC に対する抑制が効かなくなり, 排尿反射が容易に誘発されて, 過活動膀胱の症状を呈するようになると考えられている. 近年では, 上位からの制御が抑制的のみならずグルタミン酸経路を介しての促進, ドパミン経路を介しての抑制という双方の経路を有し, 脳梗塞で促進作用の亢進, 抑制作用の低下という過活動膀胱に対して, 脳梗塞は神経生理学的に相乗効果的に働くという報告もある 3). 脊髄障害では, 排尿反射の一次中継点は仙髄副交感神経にあることもあって, 殆どの脊髄障害で, 過活動膀胱を合併することになる. 脊髄の中枢への連絡遮断によって, 仙髄を中枢とした反射経路が新しく形成され, 後述の神経原性説でも近年最もホットな話題となっている C- 繊維求心性神経が関与してくる. 本来ならば C- 繊維求心性神経は痛覚を伝えるのみであるが, 脊髄障害時には C- 繊維求心性神経の興奮性が高まり,C- 繊維求心性神経を介した仙髄反射経路が形成されることで, 過活動膀胱の発症が成立する 4). 2 非神経因性 OAB 非神経因性の成因として, 加齢, 下部尿路閉塞, 骨盤底のぜい弱化, 特発性などがあげられている 1). 加齢による特異的な過活動膀胱の発症機序については電顕的に平滑筋細胞間の電気的接合の増加や, 節後ニューロンからの神経伝達物質の放出が加齢に伴って, アセチルコリンの放出が減少し代わって ATP の放出が増加するといった報告があるが 5), 統一した見解は得られていない. しかしながら, 加齢に伴って過活動膀胱を発症する患者数が増加してくるのは事実である. 下部尿路閉塞については, 前立腺肥大症 (Benign Prostate Hypertrophy;BPH) に過活動膀胱がよく合併していることで, 明らかに発症機序の成因と考えられる. 現在では主に3つの発症メカニズムが提唱されている.1つ目は膀胱血流の減少による遠心性神経に部分的変性が起こることによるアセチルコリンや ATP に対する感受性が亢進すること (denervation hypersensitivity) 6),2つ目は閉塞による膀胱内圧の上昇により, 平滑筋の性質が変わるということで筋肥大や変性が起きることや 7), 後述するが Rho キナーゼ等による平滑筋の Ca 2+ 感受性の変化が起きるということ 8),3つ目は閉塞膀胱では, 神経成長因子が発現し, これがC- 繊維求心性神経の亢進を

4 96 梶岡俊一ほか 4 名促し, 脊髄障害時のように仙髄を中枢とする排尿反射の回路を形成するというものである 9). 以上までは神経因性, 非神経因性を問わず原因が判明しているあるいは提唱されている過活動膀胱について述べてきたが, 実際に過活動患者の大多数は, 原因が特定できない本態性 (idiopathic) である. しかしながら解剖学的に考えてみると, 神経原性あるいは筋原性に起因するはずで, 現在は C- 繊維求心性神経の亢進による神経原性説が優位となりつつあるが, ここではあえて筋原性説に焦点をあてて最新の知見も加えながら詳しく紹介する. 3 特発性過活動膀胱の神経原性説と筋原性説膀胱には, 他の平滑筋にはなく, 特徴的な自発性活動 (spontaneous activity) という周期的な電気的興奮とそれに伴う膀胱の部分的な収縮がある. これが蓄尿によって膀胱容量の増大に伴い, 平滑筋組織の進展が強くなるほど部分的な収縮が膀胱の各所で発生するようになり, それらのまとまったシグナルが求心性繊維を伝わって排尿反射を引き起こす. この一連の正常な排尿反射にいたるまでの経路に異常があると, 過活動膀胱の状態を呈することになる. 特に自発性活動の異常興奮があれば, 十分に排尿反射の引き金となることは容易に想像がつく. このメカニズムで過活動膀胱が起きることを筋原性説といい 1980 年代から提唱されていた 10). 一方, 通常は排尿反射に関与しない知覚神経の C-fiber の亢進により仙髄を中枢とする排尿反射回路が形成されて, 過活動膀胱が成立するのではないかという神経原性説は 1990 年に入ってから提唱され, 以来 C-fiber の亢進という神経原性説が優位に展開されているようである 4). 4 新たな筋原性説 2000 年代に入って, 膀胱でも, 自発活動の根源となる Kit 陽性の間質性細胞, 形態学的には Cajal の間質 ( 介在 ) 細胞 (Interstitial cells of Cajal:ICC) が存在することがわかって 11), 広義の意味での筋原性説がまた脚光を浴びることとなった. ここで,Cajal の間質 ( 介在 ) 細胞 (ICC) について少し解説を加えたい年代, 消化管の自発性運動は受容体型チロシンキナーゼである c-kit の阻害により強く障害されることが, 偶然に発見された. これを手がかりに, これまで筋原性と思われていたペースメーカ活動を筋層間神経叢中に存在する Kit 陽性の間質細胞が担うことが, 一連の研究から徐々に明らかとなった. ここで ICC は受容体型チロシンキナーゼである c-kit を発現していて, 周期的なペースメーカ電位を発するものである. 膀胱においても,ICC 様細胞がレセプター型チロシンキナーゼである Kit を発現しており, 細胞間の情報伝達の経路もしくは神経筋伝達の介在細胞として働いている可能性が報告されてきた. さらに膀胱平滑筋組織に特有であるといわれてきた自発活動電位もこの ICC 様細胞が担っているという研究成果も報告されてきており 12), 現在までの知見を大きく覆す可能性もでてきている. よって, 最新の過活動膀胱の筋原性の解釈としては, 膀胱の不随意収縮が過活動膀胱を発症させているのは普遍の見解である. その不随意収縮のトリガーとなりうる spontaneous activity が膀胱進展刺激によって, 以前は平滑筋から発せられると考えられていたが, 現在では膀胱の ICC あるいは ICC 様細胞から発せられるという意見や報告が多くなってきている.ICC あるいは ICC 様細胞起源の電気的興奮が GAP 結合を通じて, 膀胱平滑筋全般に伝わって不随意収縮を引き起こすのではないかというのが, 現在最も支持を得ようとしている説である 13). この説を裏付けするように, 膀胱平滑筋組織では, 他の平滑筋組織と異なって GAP 結合が未熟であるという報告がある. 従って健常者の膀胱ではこの異常興奮が全般に伝わらずに, 不随意収縮を引き起こさないのであるが, ラットや in vitro の実験によって膀胱閉塞で GAP 結合が発達するという報告 14) があり, 異常興奮が組織全体に伝わりやすくなり, 不随意収縮を起こすのではないかという ICC と GAP 結合による新たな筋原性説を検証していくことが今後の研究の中心となることが予想される. 真の新しい筋原性説としてさらに,Rho キナーゼの亢進による Ca 2+ 感受性の増加があげられる 8).Rho

過活動膀胱の成因とその治療の展望 97 キナーゼは低分子 G 蛋白の RhoAによって活性化される細胞内酵素であるが, 平滑筋ではアクチン分子とミオシン分子の結合解離の繰り返しによって筋の収縮が生じる. この結合解離が発生するにはミオシン頭部のリン酸化が必須である.

この Rho キナーゼの作用には 2つあって,Rho キナーゼによるミオシン軽鎖の直接リン酸化とミオシンの活性化作用, および脱リン酸化の抑制である.

膀胱閉塞がどのような機序で Rho キナーゼを活性化するのかは不明であるが, 特発性にも Rho キナーゼの活性化は十分に起こり得るし, 過活動膀胱の原因となっている可能性も考えられる. このような機序の解明は, 今後の研究に期待したいところである.

過活動膀胱の治療は膀胱の不随意収縮をいかに抑えるかが重要なポイントとなるが, 正常異常を含め, ムスカリン受容体が遠心性経路の末梢で関与することになるので, 機序からすると調節性に困難なことが予想されるが, 現在では唯一といっていい過活動膀胱治療薬である.

5 過活動膀胱の成因とその治療の展望 97 キナーゼは低分子 G 蛋白の RhoAによって活性化される細胞内酵素であるが, 平滑筋ではアクチン分子とミオシン分子の結合解離の繰り返しによって筋の収縮が生じる. この結合解離が発生するにはミオシン頭部のリン酸化が必須である. よって平滑筋の収縮弛緩はこのリン酸化脱リン酸化に依存しているといっていいが, これを主に制御しているのが, カルモジュリンと結合した細胞内 Ca 2+ で, この濃度変化によってリン酸化の程度を調節し収縮弛緩をコントロールしている. この Rho キナーゼの作用には 2つあって,Rho キナーゼによるミオシン軽鎖の直接リン酸化とミオシンの活性化作用, および脱リン酸化の抑制である. いずれにせよ Rho キナーゼが亢進活性化されると Ca 2+ 感受性が増加するわけで, 膀胱平滑筋としてはわずかな Ca 2+ の上昇で不随意収縮を引き起こしやすい状態になるわけである. 最新の研究では, この Rho A を介した Rho キナーゼが膀胱閉塞によって活性化されるという報告が集まってきている. 膀胱閉塞がどのような機序で Rho キナーゼを活性化するのかは不明であるが, 特発性にも Rho キナーゼの活性化は十分に起こり得るし, 過活動膀胱の原因となっている可能性も考えられる. このような機序の解明は, 今後の研究に期待したいところである. 5 薬物療法の現状と展望以下に, 今まで述べてきた過活動膀胱の発症機序に基づいて現在使用されている, あるいは将来臨床応用の可能性のある治療薬を紹介する. (1) ムスカリン受容体拮抗剤 ( 抗コリン剤 )( 図 1,1) 過活動膀胱の薬物療法においては, 抗コリン剤が古くから使用されてきた. 過活動膀胱の治療は膀胱の不随意収縮をいかに抑えるかが重要なポイントとなるが, 正常異常を含め, ムスカリン受容体が遠心性経路の末梢で関与することになるので, 機序からすると調節性に困難なことが予想されるが, 現在では唯一といっていい過活動膀胱治療薬である. 事実 2008 年の本邦における過活動膀胱診療ガイドラインでも根幹をなす治療薬である. ムスカリン受容体にもサブタイプがあって現在までのところ M 1 M 5 の5つのサブタイプが報告されているが, ヒト膀胱に発現しているのは M 2 とM 3 である 15). 収縮に関与するのは主にM 3 であるが,M 2 もア図 1 膀胱排尿筋の収縮制御機構およびその作用薬膀胱を支配する神経および,ICC と排尿平滑筋の関係を示す. また各々の番号は以下に示す薬剤の作用部位を示す.SM:Smooth muscle ICC:Intestinal cell or Cajal 1 抗コリン薬,2β 3 作動薬,3 K チャネルオープナー,4 チロシンキナーゼ阻害薬, 5ギャップ結合阻害薬,6 TRP チャネル阻害薬,6 Rho キナーゼ阻害薬

6 98 梶岡俊一ほか 4 名デニル酸シクラーゼや Ca 2+ 依存性 Kチャネルの抑制によって, 間接的に収縮を促進している. 現在はこのM 3 に選択性の高い薬剤が主流となりつつあるが, 体の他の器官にも M 3 を介する受容器があるので, たとえば口渇, 便秘, 目のかすみといった副作用は避けられない. しかしながら, 薬物組織移行性の検討や代謝特性を変えることにより, このような副作用を軽減する努力が試みられている. (2) アドレナリン受容体作動薬 (β 3 受容体作動薬 : ミラベクロン )( 図 1,2) 膀胱において, 交感神経系のアドレナリン受容体はあまり発達していないのが通説であったが, その後の分子生物学の発展により遺伝子レベルではあるが,β 3 受容体が膀胱平滑筋で豊富に発現していることがわかった.β 3 受容体は最初に脂肪細胞で報告され, 平滑筋ではその受容体の刺激によって,β 1,β 2 受容体と同様に G 蛋白を介して,cAMP の活性化による Ca 貯蔵部位への Caの取り込みによるものと, camp に依存しないカリウムチャネルの活性化により筋弛緩作用を発揮することが報告されている. この薬剤は副作用が少なく, 循環器への影響も認められていない. また, 何より抗コリン薬と比較して, 尿閉が理論的にも, 実際にも生じないのが大きな利点となるであろう. 現在いくつかの試薬 ( ミラベクロン, GW427353,KUC-7483,MN-246) が臨床治験中であり, 今後の過活動膀胱治療薬の抗コリン薬と並んでもう1つの柱となることが期待できる 16). (3) カリウムチャネルオープナー ( 図 1,3) 平滑筋細胞膜のカリウムチャネルの活性化は膜の過分極を起こし, 電位依存性 Caチャネルの開口確率を下げることで, 細胞内カルシウムの濃度を下げ, 平滑筋の弛緩作用をもたらす. 開発当初は, 組織選択性が低く血圧低下を招いて臨床使用は困難が予想されたが, 近年では膀胱選択性の高いカリウムチャネルオープナー (ZD0947) が開発され期待されている 17). しかしながら, 今一度, 過活動膀胱の発症メカニズムを考えてみると, 膀胱平滑筋の性質の変化だけでなく, 上述のように膀胱血流の減少,C- 繊維求心性神経などの排尿機能関連神経の興奮性の亢進が考えられていることから, 血管平滑筋や, 神経のカリウムチャネルを活性化させ, 血管の弛緩や神経の興奮を抑制することも有効であると考えられるので, 非選択性のカリウムチャネルオープナーの過活動膀胱への効果を再考してみる必要がある. 事実, 臨床で唯一使用されている非選択的カリウムチャネルオープナーであるニコランジルは臨床試験で, 過活動膀胱に対して有意に効果があったという報告もある 18). (4) チロシンキナーゼ阻害剤 ( 図 1,4) 過活動膀胱は膀胱の不随意収縮に帰因するが, その収縮は膀胱特有の spontaneous activity の異常興奮によると考えられている. 最近の話題である ICC あるいは ICC 様細胞によってこの spontaneous activity が司られているとすれば, この細胞を選択的に抑えることによって, 過活動膀胱の治療とすることができる. メシル酸イマチニブ ( グリベック ) は,Kit を抑制することにより元来慢性骨髄性白血病に対する治療薬として開発されたが,ICC 由来の消化管間葉系腫瘍に対しても効果が確認されている. この点に注目し, 過活動膀胱モデル動物にグリベックを投与し膀胱内圧測定を行ったところ, 排尿圧を変化させることなく排尿筋過活動を抑制し, 排尿間隔を延長させることがわかった. この結果から Kit 阻害薬であるメシル酸イマチニブや他のチロシンキナーゼ阻害剤の過活動膀胱に対する新しい治療薬としての可能性が示唆された 12). (5)GAP 結合遮断剤 ( 図 1,5) 以前より解剖学的に膀胱平滑筋組織では,GAP 結合は乏しいといわれている 19). 従って, 膀胱平滑筋が協調性をもって, 排尿時に一気に収縮するためには末梢性遠心性神経がかなり豊富に平滑筋組織に分布していなければならない. ゆえに, 神経末端のムスカリン受容体に対する抗コリン剤が膀胱ではよく効くのは理解できるところである. 一方 GAP 結合の方に焦点をおいてみると, 正常の膀胱では未発達であるのに膀胱閉塞モデルの動物の膀胱や, 切迫性尿失禁を有する患者の膀胱では GAP 結合がよく発達している報告が集まってきている. 膀胱閉塞モデルによる末梢血管の虚血などで膀胱平滑筋が障害を受けた後のリモデリング機構で,basic fibroblast growth factor(bfgf) などの細胞増殖因子が活性化されることがわかっており,bFGFによって GAP 結合を構成している connexin 43 の発現が促進されるので, 過活動膀胱

7 過活動膀胱の成因とその治療の展望 99 では GAP 結合が発達しているのではないかと考えられている 20). 従って, 個々の細胞機能を失わずに GAP 結合のみ抑制できれば, 過活動膀胱の理想的な治療薬となる可能性がある. 現在の候補として抗マラリア薬の mefuloquine などがあげられている 21). (6) その他 ( 図 1,6,6 ) 膀胱求心性神経, 特に C- 繊維求心性神経の活動亢進を抑制できる薬剤が過活動膀胱治療薬の候補として考えられている. カプサイシンやレジニフェラトキシンといった TRP channel 受容体阻害薬の膀胱内注入, ニューロキニン受容体拮抗薬, プリン受容体阻害薬, プロスタグランディン EP-1 受容体阻害薬などが, 現在研究段階にある 21)22). また, 上述のように Rho キナーゼ阻害剤も候補の1つと考えられる. おわりに過活動膀胱の最新の発症機序の知見を様々な方向から解説した. また過活動膀胱の治療薬の現在と未来の展望について, 発症機序の点を中心に紹介した. 参考文献 1) 過活動膀胱診療ガイドライン改訂ダイジェスト版日本排尿機能学会過活動膀胱ガイドライン作成委員会 2008 年. 2 山口脩, 過活動膀胱の病態と薬物療法 Folia Pharmacol. Jpn 121: , Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M and degroat WC : Glutamatergic and dopaminergic contributions to rat bladder hyperactivity after cerebral artery occlusion. Am J Physiol. 276 : R1900-R1907, ) Fowler CJ : Bladder afferents and their role in the overactive bladder. Urology. 59(5 Suppl 1) : (Review) 5) Yoshida M, Homma Y, Inadome A, Yono M, Seshita H, Miyamoto Y, Murakami S, Kawabe K and Ueda S : Agerelated changes in cholinergic and purinergic neurotransmission in human isolated bladder smooth muscles. Exp Gerontol. 36 : , ) Speakman MJ, Brading AF, Gilpin CJ, Dixon JS, Gilpin SA and Gosling JA : Bladder outflow obstruction-a cause of denervation supersensitivity. J Urol. 138 : , ) Seki N, Karim OM and Mostwin JL : The effect of experimental urethral obstruction and its reversal on changes in passive electrical properties of detrusor muscle. J Urol. 148 : , ) Takahashi R, Nishimura J, Hirano K, Seki N, Naito S and Kanaide H :Ca2 + sensitization in contraction of human bladder smooth muscle. J Urol. 172 : , ) Steers WD, Ciambotti J, Etzel B, Erdman S and de Groat WC : Alterations in afferent pathways from the urinary bladder of the rat in response to partial urethral obstruction. J Comp Neurol : , ) Sibley GN : A comparison of spontaneous and nerve-mediated activity in bladder muscle from man, pig and rabbit. J Physiol. 354 : , McCloskey KD : Interstitial cells in the urinary bladder-localization and Function. Neurourol Urodyn 29 : 82-87, ) Kubota Y, Hashitani H, Shirasawa N, Kojima Y, Sasaki S, Mabuchi Y, Soji T, Suzuki H and Kohri K : Altered distribution of interstitial cells in the guinea pig bladder following bladder outlet obstruction. Neurourol Urodyn. 27 : Brading AF : A myogenic basis for the overactive bladder. Urology 50 (Suppl 6A) : 57-67, 1997 (review) 14) Neuhaus J, Pfeiffer F, Wolburg H, Horn LC and Dorschner W : Alterations in connexin expression in the bladder of patients with urge symptoms. BJU Int. 96 : , Yamaguchi O, Shishido K, Tamura K, Ogawa T, Fujimura T and Ohtsuka M : Evaluation of mrnas encoding muscarinic receptor subtypes in human detrusor muscle. J Urol. 156 : , ) 梶岡俊一, 関成人 : 排尿障害治療薬新薬展望 2010( 医薬ジャーナル )46( 増刊号 ): ) Aishima M, Tomoda T, Yunoki T, Nakano T, Seki N, Yonemitsu Y, Sueishi K, Naito S, Ito Y and Teramoto N : Actions of ZD0947, a novel ATP-sensitive K + channel opener, on membrane currents in human detrusor myocytes. Br J Pharmacol. 149 : , ) Kamiyama Y, Muto S, Nishio K et al. : Horie S1, Muto S1, Kamiyama Y1, Nishio K1, Okada H1, Ishizuka N2, Saito K Nicorandil, a KATP channel opener and nitric oxide donor, was effective in the treatment of urinary

8 100 梶岡俊一ほか 4 名 frequency - A randomised clinical trial Neurourol Urodyn Volume : 25 Issue : 6 Special Issue : Sp. Iss. SI Pages : Meeting Abstract : 92 Published : ) Sui GP, Rothery S, Dupont E, Fry CH and Severs NJ : Gap junctions and connexin expression in human suburothelial interstitial cells. BJU Int. 90 : , ) Imamura M, Negoro H, Kanematsu A, Yamamoto S, Kimura Y, Nagane K, Yamasaki T, Kanatani I, Ito N, Tabata Y and Ogawa O : Basic fibroblast growth factor causes urinary bladder overactivity through gap junction generation in the smooth muscle. Am J Physiol Renal Physiol. 297 : F46-54, Epub 2009 Apr ) Yamamoto Y and Suzuki H : Blockade by mefloquine of intercellular electrical coupling between vascular endothelial cells in the guinea-pig mesenteric arteries. J Smooth Muscle Res. 44 : , ) 柚木貴和, 関成人, 寺本憲功, 内藤誠二 :OAB の新規薬物療法, 排尿障害プラクティス Vol.15 No ( 総説 )2007. ( 参考文献のうち, 数字がゴシック体で表示されているものについては, 著者により重要なものと指定された分です.)

第６号－２／８）最前線（大矢）

第６号－２／８）最前線（大矢）最前線免疫疾患における創薬標的としてのカリウムチャネル大矢進 Susumu OHYA 京都薬科大学薬理学分野教授異なる経路を辿る１つはマイトジェンシグナル 1 はじめにを活性化し細胞増殖が促進されるシグナル伝達経路図１A 右でありもう１つはカスパーゼやエ神経筋のような興奮性細胞ではカリウムンドヌクレアーゼ活性を上昇させアポトーシスが K