経支配は副交感神経優位に切り替わる10) 排尿を決意すると, 副交感神経終末からアセチルコリンが放出され, 膀胱はムスカリン (M) 受容体を介した作用により収縮し, 尿が排出される7) 抗コリン薬はこのアセチルコリンのムスカリン (M) 受容体への結合を遮断することで, 膀胱の異常収縮を抑制する

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きみえなぐも
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選択的 β3 アドレナリン受容体作動性過活動膀胱治療剤開発の背景過活動膀胱は潜在的な排尿筋過活動状態に起因していると考えられることから, その治療には主に膀胱収縮抑制作用を有するムスカリン受容体拮抗薬が広く用いられているしかしながら, ムスカリン受容体が膀胱以外に唾液腺, 腸管および毛様体筋などにも存在し, 機能的役割も伴っているため, 口内乾燥,

β3アドレナリン受容体作動薬であり, 非臨床試験において, 膀胱弛緩作用により蓄尿機能を亢進させる一方, 排尿機能に影響を及ぼしにくいことが示唆された11) 以上の結果から, ミラベグロンは既存薬とは異なる新たな作用機序を有する新規過活動膀胱治療薬になり得ると期待され, 国内における臨床試験が2005 年 10 月より開始された第 Ⅲ 相試験は2009 年 7 月より開始され, 尿意切迫感,

1 選択的 β3 アドレナリン受容体作動性過活動膀胱治療剤開発の背景過活動膀胱は潜在的な排尿筋過活動状態に起因していると考えられることから, その治療には主に膀胱収縮抑制作用を有するムスカリン受容体拮抗薬が広く用いられているしかしながら, ムスカリン受容体が膀胱以外に唾液腺, 腸管および毛様体筋などにも存在し, 機能的役割も伴っているため, 口内乾燥, 便秘および霧視などの副作用を伴うことがあること, ムスカリン受容体拮抗薬の膀胱収縮抑制作用による排尿困難, 残尿量の増加および尿閉などの副作用も懸念されることから2), 過活動膀胱治療薬として既存薬剤と同等以上の効果を示し, これら副作用の発現率が低い薬剤の開発が望まれてきた10) ミラベグロン ( 商品名 : ベタニスR) はアステラス製薬株式会社において創製された選択的 β3アドレナリン受容体作動薬であり, 非臨床試験において, 膀胱弛緩作用により蓄尿機能を亢進させる一方, 排尿機能に影響を及ぼしにくいことが示唆された11) 以上の結果から, ミラベグロンは既存薬とは異なる新たな作用機序を有する新規過活動膀胱治療薬になり得ると期待され, 国内における臨床試験が2005 年 10 月より開始された第 Ⅲ 相試験は2009 年 7 月より開始され, 尿意切迫感, 頻尿, 切迫性尿失禁という過活動膀胱症状に対して, 優れた有効性および安全性が確認された12) また, 長期投与試験ではミラベグロンの長期における有効性および安全性が確認されたこれらの結果をもって 2010 年 6 月に承認申請を行い,2011 年 7 月に過活動膀胱における尿意切迫感, 頻尿及び切迫性尿失禁の効能効果で承認されたベタニスは日本で初めて, かつ世界で初めて承認された選択的 β3アドレナリン受容体作動薬であるミラベグロンの作用機序正常な膀胱においては, 蓄尿期は交感神経優位となっており, 交感神経終末よりノルアドレナリンが放出され, 膀胱はβ3アドレナリン受容体を介した作用により弛緩 10), 尿道はα1 アドレナリン受容体を介した作用により収縮し, 尿を溜められる状態となっている7) 一方, 膀胱にある程度尿が溜まり排尿期になると, 神

2 経支配は副交感神経優位に切り替わる10) 排尿を決意すると, 副交感神経終末からアセチルコリンが放出され, 膀胱はムスカリン (M) 受容体を介した作用により収縮し, 尿が排出される7) 抗コリン薬はこのアセチルコリンのムスカリン (M) 受容体への結合を遮断することで, 膀胱の異常収縮を抑制する一方, 選択的 β3アドレナリン受容体作動性過活動膀胱治療剤であるミラベグロンは,β3アドレナリン受容体に結合し, ノルアドレナリンと同じように受容体を介した作用を示すことで, 蓄尿期における膀胱弛緩作用を増強させる ( 図 4) これにより, 膀胱はより尿を溜めやすい状態となり, 膀胱容量が増大すると考えられているミラベグロンの特徴本邦において承認を得た内容は以下の通りである効能効果過活動膀胱における尿意切迫感, 頻尿及び切迫性尿失禁効能効果に関連する使用上の注意本剤を適用する際, 十分な問診により臨床症状を確認するとともに, 類似の症状を呈する疾患 ( 尿路感染症, 尿路結石, 膀胱癌や前立腺癌などの下部尿路における新生物等 ) があることに留意し, 尿検査等により除外診断を実施することなお, 必要に応じて専門的な検査も考慮する用法用量通常, 成人にはミラベグロンとして50mgを 1 日 1 回食後に経口投与する用法用量に関連する使用上の注意 (1) 中等度の肝機能障害患者 (Child Pughスコア7~9) への投与は1 日 1 回 25mgから開始する [ 肝機能障害患者では血中濃度が上昇すると予想される ( 詳細は添付文書の慎重投与及び薬物動態の項を参照)] (2) 重度の腎機能障害患者 (egfr 15 ~ 29 ml/min/1.73 m2) への投与は1 日 1 回 25mgから開始する [ 腎機能障害患者では血中濃度が上昇すると予想される ( 詳細は添付文書の慎重投与及び薬物動態の項を参照 )] 警告生殖可能な年齢の患者への本剤の投与はできる限り避けること動物実験 ( ラット ) で, 精嚢, 前立腺及び子宮の重量低値あるいは萎縮等の生殖器系への影響が認められ, 高用量では発情休止期の延長, 黄体数の減少に伴う着床数及び生存胎児数の減少が認められている禁忌下記の患者に対するミラベグロンの投与は禁忌である (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 重篤な心疾患を有する患者 [ 心拍数増加等が報告されており, 症状が悪化するおそれがある ] (3) 妊婦及び妊娠している可能性のある婦人 ( 詳細は添付文書の妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与の項参照 ) (4) 授乳婦 [ 動物実験 ( ラット ) で乳汁移行が認められているまた, 授乳期に本薬を母動物に投与した場合, 出生児で生存率の低値及び体重増加抑制が認められている ( 詳細は添付文書の妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与の項参照 )] (5) 重度の肝機能障害患者 (Child Pughスコア10 以上 )[ 血中濃度が過度に上昇するおそれがある ( 詳細は添付文書の薬物動態の項参照 )] (6) フレカイニド酢酸塩あるいはプロパフェノン塩酸塩投与中の患者 ( 詳細は添付文書の相互作用の項参照)

慎重投与下記の患者には慎重に投与すること (1) クラスⅠA( キニジン, プロカインアミド等 ) 又はクラスⅢ( アミオダロン, ソタロール等 ) の抗不整脈薬を投与中の患者を含む QT 延長症候群患者 ( 重要な基本的注意の項参照 ) (2) 重度の徐脈等の不整脈, 急性心筋虚血等の不整脈を起こしやすい患者 [

] (5) 高齢者 ( 高齢者への投与の項参照) (6) 緑内障の患者 [ 眼圧の上昇を招き, 症状を悪化させるおそれがある ] 併している患者では, それに対する治療 (α1 遮断薬等 ) を優先させる (5) 緑内障患者に本剤を投与する場合には, 定期的な眼科的診察を行う (6) 現時点では, ステロイド合成

本剤投与によりQT 延長を生じるおそれのあることから, 心血管系障害を有する患者に対しては, 本剤の投与を開始する前に心電図検査を実施する等し, 心血管系の状態に注意をはらう (2)QT 延長又は不整脈の既往歴を有する患者, 及びクラスⅠA( キニジン, プロカインアミド等 ) 又はクラスⅢ( アミオダロン, ソタロール等 )

3 慎重投与下記の患者には慎重に投与すること (1) クラスⅠA( キニジン, プロカインアミド等 ) 又はクラスⅢ( アミオダロン, ソタロール等 ) の抗不整脈薬を投与中の患者を含む QT 延長症候群患者 ( 重要な基本的注意の項参照 ) (2) 重度の徐脈等の不整脈, 急性心筋虚血等の不整脈を起こしやすい患者 [ 心室頻拍 (Torsades de Pointesを含む ),QT 延長を起こすことがある ] (3) 低カリウム血症のある患者 [ 心室頻拍 (Torsades de Pointesを含む ),QT 延長を起こすことがある ] (4) 肝機能障害患者 ( 重度を除く ) 及び腎機能障害患者 [ 血中濃度が上昇するおそれがある ] (5) 高齢者 ( 高齢者への投与の項参照) (6) 緑内障の患者 [ 眼圧の上昇を招き, 症状を悪化させるおそれがある ] 併している患者では, それに対する治療 (α1 遮断薬等 ) を優先させる (5) 緑内障患者に本剤を投与する場合には, 定期的な眼科的診察を行う (6) 現時点では, ステロイド合成代謝系への作用を有する5α 還元酵素阻害薬と併用した際の安全性及び臨床効果が確認されていないため併用は避けることが望ましい相互作用ミラベグロンは一部がCYP3A4により代謝され,CYP2 D6を阻害するまた,P 糖蛋白阻害作用を有するそのため, 下記の薬剤との相互作用に注意を要する重要な基本的注意 (1) 本剤投与によりQT 延長を生じるおそれのあることから, 心血管系障害を有する患者に対しては, 本剤の投与を開始する前に心電図検査を実施する等し, 心血管系の状態に注意をはらう (2)QT 延長又は不整脈の既往歴を有する患者, 及びクラスⅠA( キニジン, プロカインアミド等 ) 又はクラスⅢ( アミオダロン, ソタロール等 ) の抗不整脈薬等 QT 延長を来すことが知られている薬剤を本剤と併用投与する患者等,QT 延長を来すリスクが高いと考えられる患者に対しては, 定期的に心電図検査を行う (3) 現時点では, 過活動膀胱の適応を有する抗コリン剤と併用した際の安全性及び臨床効果が確認されていないため併用は避けることが望ましい (4) 下部尿路閉塞疾患 ( 前立腺肥大症等 ) を合

国内第 Ⅲ 相試験 ( 二重盲検比較試験 ) の概要 12) 国内第 Ⅲ 相試験は過活動膀胱患者 761 例を対象にミラベグロン50mgまたはプラセボを1 日 1 回朝食後に12 週間投与した多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験であり, 各種過活動膀胱症状に対するミラベグロンの作用を検討した結果 24

008) はミラベグロン群で有意に減少し, 平均 1 回排尿量は有意に増加した (p<0.001) 平均夜間排尿回数には両群間に有意差は認められなかった ( 図 5) KHQによるQOL 評価では生活への影響 (p<0.001 vs プラセボ,2 標本 t 検定, 以下同様 ), 仕事家事の制限 (p <0.

001), においてミラベグロン群で有意な改善を示した安全性副作用発現率は, ミラベグロン群で379 例中 93 例 (24.5%), プラセボ群で379 例中 91 例 (24.

4 国内第 Ⅲ 相試験 ( 二重盲検比較試験 ) の概要 12) 国内第 Ⅲ 相試験は過活動膀胱患者 761 例を対象にミラベグロン50mgまたはプラセボを1 日 1 回朝食後に12 週間投与した多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験であり, 各種過活動膀胱症状に対するミラベグロンの作用を検討した結果 24 時間あたりの平均排尿回数の変化量は, ミラベグロン群では-1.67 回であり, プラセボ群と比べて有意な減少を示した (p<0.001, 図 5) また,24 時間あたりの平均尿意切迫感回数 (p=0.025) 平均尿失禁回数(p=0.003) 平均切迫性尿失禁回数 (p=0.008) はミラベグロン群で有意に減少し, 平均 1 回排尿量は有意に増加した (p<0.001) 平均夜間排尿回数には両群間に有意差は認められなかった ( 図 5) KHQによるQOL 評価では生活への影響 (p<0.001 vs プラセボ,2 標本 t 検定, 以下同様 ), 仕事家事の制限 (p < ), 身体的活動の制限 (p=0.004), 社会的活動の制限 (p=0.005), 心の問題 (p=0.009), 睡眠活力 ( エネルギー ) (p=0.016), および重症度 (p<0.001), においてミラベグロン群で有意な改善を示した安全性副作用発現率は, ミラベグロン群で379 例中 93 例 (24.5%), プラセボ群で379 例中 91 例 (24.0%) であり, ミラベグロン群において発現率が2% 以上であった副作用は, 便秘, 口内乾燥,ALT(GPT) 増加, 血中 CK(CPK) 増加,γ GTP 増加, 血中 Al P 増加であった最終評価時におけるベースラインからの残尿量の変化は, いずれの群でも同程度であったまた, 最終評価時における起床時脈拍数の変化量は, ミラベグロン50mg 群で2.74bpm, プラセボ群で0.77bpm, 起床時平均坐位血圧の変化量では, 収縮期血圧は, ミラベグロン 50 mg群 2.67 mmhg, プラセボ群 1.74 mmhg, 拡張期血圧は, ミラベグロン50 mg群 1.77 mmhg, プラセボ群 0.69mmHg であった

おわりにミラベグロンは世界に先駆けて本邦で発売されたばかりであるため, まだ使用経験も少ない, 現在の過活動膀胱の薬物療法の中で最も多く用いられ, 唯一推奨グレードAとされているのは抗コリン薬であるが, ミラベグロンは今後過活動膀胱に伴う諸症状に苦しむ患者さんの新たな選択肢となり得る可能性がある薬剤であると考えられる引用文献社, 大阪,2004. 8) 本間之夫ほか.

5 おわりにミラベグロンは世界に先駆けて本邦で発売されたばかりであるため, まだ使用経験も少ない, 現在の過活動膀胱の薬物療法の中で最も多く用いられ, 唯一推奨グレードAとされているのは抗コリン薬であるが, ミラベグロンは今後過活動膀胱に伴う諸症状に苦しむ患者さんの新たな選択肢となり得る可能性がある薬剤であると考えられる引用文献社, 大阪, ) 本間之夫ほか. 日本排尿機能学会誌 2004; 15: ) 日本排尿機能学会過活動膀胱ガイドライン作成委員会. 過活動膀胱診療ガイドライン改定ダイジェスト版. 編. ブラックウェルパブリッシング, 東京, ) 山口脩. 泌尿器外科. 2009; 22(12): ) Takasu T et al.j Pharmacol Exp Ther 2007; 32(12): ): 承認時評価資料 1) Abrams P et al.neurourol Urodyn 2002 ; 21(2): ) 日本排尿機能学会過活動膀胱ガイドライン作成委員会. 過活動膀胱診療ガイドライン. ブラックウェルパブリッシング, 東京,2005 3) 本間之夫ほか : 日本排尿機能学会誌 2003 ; 14(2): ) Milsom I et al.bju Int. 2001; 87(9): ) Stewart WF et al.world J Urol 2003 ; 20(6): ) Chen GD et al. Neurourol Urodyn 2003; 22(2): ) 山口脩ほか. 図説下部尿路機能障害. メディカルレビュー

過活動膀胱 (OAB) の定義 2002 年に国際禁制学会 (International Continence Society; ICS) により発行された下部尿路機能の用語の標準化 1) 以来, 過活動膀胱 (overactive bladder; OAB) の定義が大幅に変更された本邦で2005 年に発行された過活動膀胱診療ガイドライン2) における新しい過活動膀胱の定義は

6 過活動膀胱 (OAB) の定義 2002 年に国際禁制学会 (International Continence Society; ICS) により発行された下部尿路機能の用語の標準化 1) 以来, 過活動膀胱 (overactive bladder; OAB) の定義が大幅に変更された本邦で2005 年に発行された過活動膀胱診療ガイドライン2) における新しい過活動膀胱の定義は尿意切迫感を必須とした症状症候群であり, 通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである切迫性尿失禁は必須ではないであるつまり, 過活動膀胱は下部尿路症状 (LUTS) のなかでも特に蓄尿症状を重視した疾患であり, 尿意切迫感に頻尿, 切迫性尿失禁を伴った状態であるただし, 原因が特定できる疾患 ( 膀胱癌, 膀胱炎, 膀胱結石, 前立腺癌など ) は含まない尿意切迫感とは, 正常者が長く排尿を我慢しなくてはならない状況で生じる強い尿意とは異なり, 急に起こる, 抑えられないような強い尿意で, 我慢することが困難な症状である2) 図 1に過活動膀胱と症状の関係を示す過活動膀胱患者は, 尿意切迫感により排尿せざるを得なくなったり, この急激な尿意を避けるためにあらかじめ排尿することで頻尿になる過活動膀胱患者は, 尿意切迫感よりも頻尿や夜間頻尿を主訴として受診することが多いが, その根底には尿意切迫感が存在してると考えられるそのため, 尿意切迫感を改善することは過活動膀胱治療の基本的目標となる過活動膀胱の疫学,QOL 2002 年に日本排尿機能学会により国内における排尿に関する大規模な疫学調査が行われ, そのなかで過活動膀胱の実態が明らかになった3) 過活動膀胱は40 歳以上の男女全体の12.4% にみられ, 日本の過活動膀胱患者の実数は810 万人と推定され, 男性では全体の 14.3%, 女性では全体の10.8% が過活動膀胱の症状を有していることがわかった男女ともに年齢の上昇に伴い有病率は上昇し,40 歳代では4.8% であったが,80 歳以上では36.8% に達していた 50 歳代以上では, 女性より男性の方が一貫して有病率が高いが, これは前立腺疾患 ( 前立腺肥大症など ) との関連が疑われる ( 図 2) 過活動膀胱による生活全般に対する影響については,53.0% が少し影響がある以上と答えた中でも心の問題が41.9% と最も高く, 次いで睡眠活力 36.9%, 身体的活動 33.9%, 仕事家事 28.7%, 社会的役割 22.0% であった過活動膀胱の受診率上記, 日本排尿機能学会で実施された疫学調査において, 過活動膀胱で医療機関を受診しているのは全体の22.7% で, 男性では全体の36.4%, 女性では全体の7.7% であった

受診率は年齢とともに上昇し, 常に男性の方が高かったまた, 受診者の中で泌尿器科を受診したのは, 男性が86.5%, 女性が60.0% であり, 過活動膀胱患者は, 泌尿器科だけでなく, 内科や婦人科を受診していることがわかった海外でも, 過活動膀胱に関する疫学調査が行われており, その頻度は, 欧州 6ヵ国の40 歳以上 16,776 人を対象とした調査では16.

7 受診率は年齢とともに上昇し, 常に男性の方が高かったまた, 受診者の中で泌尿器科を受診したのは, 男性が86.5%, 女性が60.0% であり, 過活動膀胱患者は, 泌尿器科だけでなく, 内科や婦人科を受診していることがわかった海外でも, 過活動膀胱に関する疫学調査が行われており, その頻度は, 欧州 6ヵ国の40 歳以上 16,776 人を対象とした調査では16.6%4), 米国の18 歳以上 5,204 人の調査では16.6%5), 台湾の女性 1,253 人の調査では18.6%6) と報告されているまた, 過活動膀胱での医療機関の受診率は欧州では60% であり4), 日本の受診率 22.7% が低いことがわかるさらに, 女性を対象とした調査を行った台湾での受診率は27.1% であり6), 日本の女性の受診率 7.7% の低さが目立つ過活動膀胱の病態過活動膀胱の背景には潜在的な排尿筋過活動状態 ( 蓄尿期における排尿筋不随意収縮 ) が共通して存在し, 過活動膀胱の初期診断は自覚症状に基づいて行われる2) 過活動膀胱では排尿筋過活動により, 尿を溜めるべき蓄尿期に膀胱が不随意に収縮することによって, 尿意切迫感, 頻尿, 切迫性尿失禁などの蓄尿症状が現れる7) 過活動膀胱はその原因疾患により, 神経因性と非神経因性に分類される ( 表 1)2) 排尿に関与する神経路に影響を与える神経疾患の多くが過活動膀胱の原因となりうる非神経因性の過活動膀胱を起こしうる原因には, 前立腺肥大症 (BPH) に代表される下部尿路閉塞, 加齢, 女性の腹圧性尿失禁に代表される骨盤底筋の脆弱化, そして特発性が含まれる (5) 過活動膀胱の診断過活動膀胱診療ガイドラインによると, 過活動膀胱の診断は, 症状の確認と他疾患の除外によって行われる2) 従来, 過活動膀胱の病態である膀胱の不随意収縮は, 膀胱内圧測定などの尿流動態検査 (UDS) で診断されてきたが, 過活動膀胱診療ガイドラインでは, 過活動膀胱の初期診断は症状に基づいて行われ,UDSは必須とされていない2) ただし, 明らかな神経因性過活動膀胱では,UDSは必須の検査となっている患者が過活動膀胱の症状 ( 尿意切迫感と頻尿 ± 尿失禁 ) を訴えれば, 診療アルゴリズムに沿って診療が進められる ( 図 3)2) なお, 過活動膀胱診療ガイドラインに掲載されているこのアルゴリズムは, 泌尿器科医だけでなく一般医家による診療の機会が多くなることを考慮して作成されている過活動膀胱の診療にあたっては, このアルゴリズムに基づいて問診, 検尿, 残尿量の測定が実施され, 他疾患が疑われる場合には, 専門医への紹介を通し, 除外診断が行われる尿意切迫感, 頻尿 ± 尿失禁がある患者では, まずは神経疾患の既往の有無が問診される患者に神経疾患の既往があれば専門医への紹介がなされる神経疾患の既往がない患者では検尿が実施され, 血尿膿尿が確認される血尿や膿尿があれば, 腫瘍結石感染症が疑われるため, 専門医の診察が必要とされる血尿や膿尿がなければ残尿量の測定が実施され, 下部尿路閉塞の有無が確認される残尿量の目安は50mLとされており,50mL 未満であれば行動療法や抗コリン薬による薬物

治療が開始される過活動膀胱の除外診断には, 身体所見, 尿検査, 尿細胞診, 超音波検査などが必要に応じて実施される除外すべき疾患状態には, 生命に影響を及ぼすものも含まれるため, 過活動膀胱の診断に疑問が残る場合や, 治療開始後も症状の改善がみられない場合には, 泌尿器科専門医に紹介する必要がある過活動膀胱は尿意切迫感, 頻尿, 切迫性尿失禁などの症状が症候群として存在するため,

8 治療が開始される過活動膀胱の除外診断には, 身体所見, 尿検査, 尿細胞診, 超音波検査などが必要に応じて実施される除外すべき疾患状態には, 生命に影響を及ぼすものも含まれるため, 過活動膀胱の診断に疑問が残る場合や, 治療開始後も症状の改善がみられない場合には, 泌尿器科専門医に紹介する必要がある過活動膀胱は尿意切迫感, 頻尿, 切迫性尿失禁などの症状が症候群として存在するため, 症状を個々に評価するのではなく, 総合的に評価することが望ましいとされている評価方法には, 問診, 質問票, 排尿日誌による記録などがあり, 過活動膀胱診療ガイドラインのなかで推奨されている方法として, 表 2の質問票 2() 過活動膀胱症状スコア :Overactive Bladder Symptom Score;OABSS) があるこの方法は, 日本人の過活動膀胱症例を対象とした質問票を作成するための研究結果をもとに作成されているガイドラインでは過活動膀胱の診断基準として質問 3の尿意切迫感スコアが2 点以上, かつ,OABSSが3 点以上であれば, 過活動膀胱と診断することが推奨されているこれは疫学調査の過活動膀胱基準 3) および追加解析で病的といえる症状の下限 8) とされた 1 日の排尿回数が8 回以上, かつ, 尿意切迫感が週 1 回以上にも相当するまた, ガイドラインではOABSSを過活動膀胱の重症度判定の基準として用いる場合は, 合計スコアが5 点以下を軽症,6~11 点を中等症,12 点以上を重症とすることが推奨されているなお,OABSSは, 過活動膀胱と診断された患者に対して, その症状の評価に適用されるものであり, 過活動膀胱以外の疾患を鑑別するために用いるものではないそのため, たとえば一般住民人間ドック受診者を対象に過活動膀胱のスクリーニングを目的とした場合には,OABSSを簡略化した質問票( 過活動膀胱スクリーニング質問票 : SQOAB) が推奨されている ( 表 3) ただし, この質問票は過活動膀胱に対して感度は高いものの, 特異度は低いことに注意が必要とされる排尿日誌は,3 日 ~1 週間程度の排尿時刻

や1 回排尿量, 尿失禁の有無, 飲水量を記録したものであり, 排尿の状態, 尿意切迫感の有無, 膀胱容量の推定, 夜間多尿の鑑別に有用とされている行動療法行動療法には, 生活指導, 膀胱訓練, 理学療法, 排泄介助があり, 理学療法には, 骨盤底筋訓練, バイオフィードバック療法が含まれる (6) 過活動膀胱の治療過活動膀胱の治療は行動療法と薬物療法が基本であり,

有用性や安全性について検討がなされているのは抗コリン薬であり, 過活動膀胱治療に現在最も多く用いられているしかし, 抗コリン薬の使用にあたっては, 全身のムスカリン受容体の遮断作用による副作用を十分考慮する必要がある現在, 新規抗コリン薬や新しい作用機序の薬剤の開発も積極的に行われており, 今後は副作用の少ない過活動膀胱治療薬の開発も期待されている 2008

9 や1 回排尿量, 尿失禁の有無, 飲水量を記録したものであり, 排尿の状態, 尿意切迫感の有無, 膀胱容量の推定, 夜間多尿の鑑別に有用とされている行動療法行動療法には, 生活指導, 膀胱訓練, 理学療法, 排泄介助があり, 理学療法には, 骨盤底筋訓練, バイオフィードバック療法が含まれる (6) 過活動膀胱の治療過活動膀胱の治療は行動療法と薬物療法が基本であり, これらの治療に抵抗性を示す場合にNeuromodulationが行われるまた, BPHに合併する過活動膀胱の薬物療法では, BPHの治療薬であるα1ブロッカーが第一選択薬となる2) 下記に過活動膀胱診療ガイドラインにおける過活動膀胱の治療方法を示す薬物療法薬物療法は過活動膀胱治療の中で根幹をなすものであり, 薬物療法と行動療法の併用がより効果的であるとの報告もみられる薬剤の中で, 有用性や安全性について検討がなされているのは抗コリン薬であり, 過活動膀胱治療に現在最も多く用いられているしかし, 抗コリン薬の使用にあたっては, 全身のムスカリン受容体の遮断作用による副作用を十分考慮する必要がある現在, 新規抗コリン薬や新しい作用機序の薬剤の開発も積極的に行われており, 今後は副作用の少ない過活動膀胱治療薬の開発も期待されている 2008 年に発刊された過活動膀胱診療ガイドライン改訂ダイジェスト版 9) において, 本邦で発売されている各抗コリン薬は次のように解説されている a. オキシブチニン (Oxybutynin) ( 推奨グレード :A) オキシブチニンは抗ムスカリン作用に加えて, 平滑筋の直接弛緩作用と麻痺作用を有している本剤は消化管から速やかに吸収後, 肝臓でN デスエチルオキシブチニンに代謝されるこの代謝物はオキシブチニン本体と同様の薬理作用を有し, これが臨床効果や副作用に関係していると考えられている本邦

10 では通常 1 日 6~9mg( 分 2~3) で使用されているオキシブチニンの臨床研究は数多くあり, 有効性については十分に立証されているしかし, 抗ムスカリン作用に基づく副作用の発現頻度が, 他の抗コリン薬に比較しても高いことから, 低用量から開始して漸増しながら至適用量を決定する方法が推奨されるプへの選択性はなく, 膀胱組織への移行性と結合親和性が高く, 唾液腺に比較して膀胱選択性が高いことが, 動物やヒトで確認されているトルテロジンは,4mg1 日 1 回によって, 過活動膀胱の各症状,QOLの改善はもちろん, 高齢過活動膀胱患者および重症過活動膀胱患者を含め幅広い過活動膀胱患者への有オキシブチニンは脳血管関門を通過し, 中枢神経系の副作用 ( 認知障害など ) を起こす可能性があり, 特に高齢者での使用に際しては注意を要する間欠導尿を行っている症例に対しては, 膀胱内注入療法 ( 保険適応なし ) も有効な方法と思われ, 経口投与に比べて副作用が少ないことが示唆されているまた, 副作用軽減を目的として, さまざまな剤形が工夫されており, 本邦でも貼付剤の開発試験が現在進行中であり, 徐放剤についても治験が開始される予定である b. プロピベリン (Propiverine) ( 推奨グレード :A) プロピベリンは抗ムスカリン作用とカルシウム拮抗作用を有する薬剤であるその薬物動態や代謝物の作用についてはいまだ不明な点もある海外の臨床試験結果からは, プロピベリンは過活動膀胱症状に対する有用性を有し, 副作用も少ないことが報告されている本邦では, 頻尿尿失禁に対して最も頻繁に使用され, 安全性が保証されている薬剤である本邦においては1 日 20mg( 分 1または2) で使用されているこの用量での有効性と安全性について, 本剤とプラセボや他剤との比較の大規模な無作為試験が行われている c. トルテロジン (Tolterodine) ( 推奨グレード :A) トルテロジンは, 世界初の過活動膀胱治療薬として承認され, 欧米では最も汎用されている薬剤であるムスカリン受容体サブタイ効性と安全性のエビデンスが確立された薬剤である第 Ⅲ 相試験における有害事象による中止脱落率も5.3% とプラセボと同等であり, 長期投与試験においては77.1% という高い治療継続率を示し, 長期投与においても副作用発現率が増加しないことが確認されているまた, 比較的脂溶性が低く, これは中枢への移行が少ないことを意味しており, この薬剤の中枢神経への影響の少なさが臨床上でも確認されている以上のことからも, 長期にわたり高い治療継続率を期待できる薬剤であると考えられる d. ソリフェナシン (Solifenacin) ( 推奨グレード :A) ソリフェナシンは日本で創薬開発された新しい抗コリン薬であり, 過活動膀胱治療薬として初めて承認された薬剤であるソリフェナシンはムスカリン受容体 M3に対して比較的選択性が高く, また唾液腺に比べて膀胱に選択性が高いことが確認されている投与後 5 時間で最大血漿中濃度に到達し, 半減期が 50 時間と長く, このきわめて緩徐な薬物動態を示すことが, 有効性の持続と副作用の軽減に関係していると考えられるソリフェナシンは過活動膀胱における尿意切迫感, 頻尿, 切迫性尿失禁に対して優れた改善効果を示す特に切迫性尿失禁 ( 混合性を含む ) を有する患者の50% 以上で尿失禁の消失を認めているソリフェナシンは,1 日 1 回 5mgで投与を開始し, 症状や効果に応じて10 mgまで増量できる, 用量調節が可能な薬剤である有害事

11 象による投与中止率は6.5%(82 /1267 例 ) であり, ソリフェナシンは継続して服用する事が可能な薬剤であると考えられる e. イミダフェナシン (Imidafenacin) イミダフェナシンはムスカリン受容体サブタイプ選択性に特徴があり,M3とM1 受容体の選択性を高めた過活動膀胱治療薬であるまた唾液腺に比較して膀胱選択性が高く, 膀胱においてはM3およびM1 拮抗作用によりそれぞれアセチルコリンによる平滑筋の収縮およびコリン作動性神経末端からのアセチルコリンの放出を抑制すると考えられているカルシウム拮抗作用は有していない本邦において2007 年に過活動膀胱を適応症として承認され,1 日 0.2mg( 分 2) で使用されている f. プロパンテリン (Propantheline bromide) ( 推奨グレード :B) プロパンテリンはムスカリン受容体サブタイプに対する選択性はなく, 非選択性の抗コリン薬であるプロパンテリンはウロダイナミクス検査上での排尿筋過活動への効果については十分には検証されていないが, 臨床的には有用性はある程度確認されている Neuromodulation Neuromodulationとは, 膀胱尿道機能を支配する末梢神経を種々の方法で刺激し, 神経機能変調により膀胱尿道機能の調整を図る治療法であり, 行動療法と薬物療法に抵抗性の過活動膀胱に対する2 次治療として行われる非侵襲的な方法として電気刺激療法, 磁気刺激療法があり, 侵襲的な方法として体内埋込み式 neuromodulation がある

葉酸とビタミンQ&A_201607改訂_ indd

葉酸とビタミンQ&A_201607改訂_ indd L FO AT E VI TAMI NB12 医療関係者用葉酸とビタミンB ビタミンB12 アリムタ投与に際して警告 1 本剤を含むがん化学療法に際しては緊急時に十分対応できる医療施設においてがん化学療法に十分な知識経験を持つ医師のもとで本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること適応患者の選択にあたっては各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意することまた治療開始に先立ち