<4D F736F F F696E74202D2095BD90AC E93788CFA90B6984A93AD89C88A778CA48B >

Size: px

Start display at page:

Download "<4D F736F F F696E74202D2095BD90AC E93788CFA90B6984A93AD89C88A778CA48B >"

てるえとべ
5 years ago
Views:

1 第 4 回 HTLV 1 対策推進協議会平成 25 年 1 月 3 日 ( 水 ) 新時代 (mogamulizumab 時代 ) の ATL 診療名古屋市立大学大学院医学研究科腫瘍免疫内科学 ( 血液内科 / 輸血部 ) 石田高司本日の話題悪性リンパに対する抗がん剤治療がん分子標的療法 ( 抗体療法を中心に ) mogamulizumab (CCR4 抗体 ) 時代の ATL 診療 1

2 Non Hodgkin Lymphoma (aggressive) の治療の歴史第一世代 (197 年代後半 ): CHOP 療法第二世代 (198 年代前半 ): M BACOD ProMACE MOPP 療法など ( 交差耐性のない抗がん剤をより多く組み合わせ薬剤強度を増強 ) 第三世代 (198 年代後半 ): ProMACE CytaBOM MACOP B 療法など強力な化学療法の間に骨髄抑制の比較的少ない抗がん剤を加え ( 休薬期間をできるだけ短縮 ( 第一二三世代の代表的多剤併用化学療法レジメを比較する多施設共同第三相比較試験生存 (%) N Engl J Med 1993; 328: 12. 2

3 結果 4 治療群間の完全寛解導入率 3 年生存率 3 年無増悪生存率に有意差は認めなかった一方治療関連死 / 重篤な副作用は CHOP 群でもっとも少なくさらに薬剤コストが CHOP 群でもっとも低かったことから CHOP 療法が最もすぐれた治療法であると結論されたその後多施設による同様の比較試験がいくつか実施されたが CHOP 療法に有意差をもって優れる治療法は出現せず CHOP 療法は 2 年以上の長きにわたり NHL に対する標準療法として君臨した本日の話題悪性リンパに対する抗がん剤治療がん分子標的療法 ( 抗体療法を中心に ) mogamulizumab (CCR4 抗体 ) 時代の ATL 診療 3

4 がん分子標的療法健常細胞に比較してがん細胞で質的もしくは量的に異常をきたした分子を標的とした治療法がん細胞特異的に効果を示し健常細胞への毒性を低下させた健常細胞増殖因子がん細胞 P 分子標的薬剤従来からの抗癌剤治療分子標的療法がん細胞のみならず健常細胞にも作用分子標的を有するがん細胞特異的に作用 4

5 代表的な分子標的治療薬イマチニブ ( グリベック ) イマチニブなしイマチニブありグリベック増殖シグナル BCR ABL 蛋白を特異的に標的とする白血病発症グリベック臨床導入前 ( 21) 慢性骨髄性白血病 (CML) 慢性期で診断された CML 患者さんは 4,5 年の経過で移行期を経て急性期へ急性期 CML に有効な治療手段なし唯一の根治的治療法は同種造血幹細胞移植グリベック臨床導入以降 (21 ) グリベックおよび引き続き開発された次世代チロシンキナーゼ阻害剤内服によりほとんどの症例で長期間の病勢コントロール可能悪性腫瘍慢性疾患へ 5

HER2, VEGF, IL 6R, CCR4 など Fc 糖鎖作用機序の多様性 ADCC, CDC,

6 がん抗体療法薬ー代表的ながん分子標的治療薬ー特徴高い効果少ない副作用抗体は抗原 ( 標的 ) に対し高い特異性と強い親和性を持つため Fab 抗体 (IgG1) の構造多様性標的抗原の多様性 CD2, HER2, VEGF, IL 6R, CCR4 など Fc 糖鎖作用機序の多様性 ADCC, CDC, 中和活性, アポトーシス誘導など青 : 重鎖緑 : 軽鎖抗体療法の出現は様々ながんで標準的治療の変革をもたらした 6

7 抗体の抗原結合イメージ IMMUNOLOGY 1985, The C.V.Mosby Company, St Louis, Toronto, IVAN M, ROITT, JANATHAN BROSTOFF, DAVID K. MALE 抗体療法の歴史 1796 Behring & 北里 Jenner 種痘 189 抗毒素 ( 抗体 ) の発見 1892 抗ジフテリア毒素療法の成功 191 Landsteiner ABO 血液型の発見 Porter, Edelman ら抗体構造の解明 fusion hybridomas Kohler & Milstein 1975 モノクローナル抗体の作製技術開発 1984 マウスーヒトキメラ抗体の作製技術開発 1997 リツキサン米国 FDA に承認 7

8 抗体療法浮き沈みの歴史マウスモノクローナル抗体療法の効果を阻害する HAMA 魔法の弾丸と呼ばれ研究が進むモノクローナル抗体作製技術確立 HAMA: human anti mouse antibody ヒト体内で産生されたマウスモノクローナル抗体に対する抗体のことアンチイデオタイプ抗体療法の成功 Year Science 1998;28: 治療を目的とした抗体の改変マウスハイブリドーマヒト遺伝子導入マウスファージディスプレイ法マウス抗体キメラ抗体ヒト化抗体完全ヒト抗体 ( マウス由来タンパク 1%) (1 2%) (5 1%) (%) マウス由来ヒト由来抗原性の低下反復投与可能ヒト体内での半減期の延長有効なADCC CDCなどのエフェクター機能獲得 8

9 抗体療法浮き沈みの歴史マウスモノクローナル抗体療法の効果を阻害する HAMA 魔法の弾丸と呼ばれ研究が進むモノクローナル抗体作製技術確立 HAMA: human anti mouse antibody ヒト体内で産生されたマウスモノクローナル抗体に対する抗体のことアンチイデオタイプ抗体療法の成功 GPIIbIIIa に対するキメラ抗体米国 FDA 承認 Year Science 1998;28: 抗体療法浮き沈みの歴史魔法の弾丸と呼ばれ研究が進むモノクローナル抗体作製技術確立マウスモノクローナル抗体療法の効果を阻害する HAMA リツキサンハーセプチンアバスチンアービタックス等々世界中で承認アンチイデオタイプ抗体療法の成功ハーセプチン米国 FDA 承認 GPIIbIIIa に対するキメラ抗体米国 FDA 承認 Year リツキサン米国 FDA 承認 Science 1998;28:

10 抗体療法の出現がんの標準的治療に変革をもたらす (1) トラスツズマブ Trastuzumab (anti HER2) 1 乳がん chemotherapy + trastuzumab 生存 n= 235 生存 5 P =.46 (%) (%) 1 FC + trastuzumab n= 294 胃がん 5 FC P =.46 chemotherapy n= 234 n= months months N Engl J Med 344, (21) Lancet, 376, (21) ベバシズマブ Bevacizumab (anti VEGF) 生存 (%) 1 IFL + bevacizumab b 大腸がん 1 非小細胞肺がん PTX+ CBDCA + bevacizumab n= 43 n= 417 生存 5 P <.1 5 P =.3 IFL + placebo (%) n= 412 PTX+CBDCA n= months months N Engl J Med 35, (24) N Engl J Med 355, (26). 抗体療法の出現がんの標準的治療に変革をもたらす (2) セツキシマブ Cetuximab (anti EGFR) 頭頸部扁平上皮がん 1 radiotherapy + cetuximab n= 213 生存生存 5 P = 3.3 (%) (%) radiotherapy n= months N Engl J Med 354, (26) イピリムマブ Ipilimumab (anti CTLA4) 生存 (%) 悪性黒色腫 chemo + ipilimumab 生存 5 BSC n= 285 大腸がん BSC+ cetuximab n= 287 P = months N Engl J Med 357, 24 8 (27) ipi alone 悪性黒色腫 n= 137 ipi + gp1 n= 43 5 n= 25 P <.1 5 n= 252 (%) gp1 chemo + placebo n= months months N Engl J Med 364, (211) N Engl J Med 363, (21) 1

11 キメラ型抗 CD2 抗体リツキシマブリツキシマブの主な作用機序 CDC ADCC CD2 Fc 受容体 (CD16) 補体活性化膜浸襲複合体の形成標的細胞パーフォリングランザイムなどの放出エフェクター細胞腫瘍細胞 NK 細胞マクロファージ 11

12 第一二三世代の代表的多剤併用化学療法レジメを比較する多施設共同第三相比較試験生存 (%) N Engl J Med 1993; 328: 12. 結果 4 治療群間の完全寛解導入率 3 年生存率 3 年無増悪生存率に有意差は認めなかった一方治療関連死 / 重篤な副作用は CHOP 群でもっとも少なくさらに薬剤コストが CHOP 群でもっとも低かったことから CHOP 療法が最もすぐれた治療法であると結論されたその後多施設による同様の比較試験がいくつか実施されたが CHOP 療法に有意差をもって優れる治療法は出現せず CHOP 療法は 2 年以上の長きにわたり NHL に対する標準療法として君臨したのである 12

13 リツキシマブの出現は DLBCL の治療成績を向上させ CHOP にかわり R CHOP が標準治療法となった 1 CHOP+ rituximab n= 22 生存 (%) 5 CHOP n= 197 P = months N Engl J Med 22;346:235 本日の話題悪性リンパに対する抗がん剤治療がん分子標的療法 ( 抗体療法を中心に ) mogamulizumab (CCR4 抗体 ) 時代の ATL 診療 13

Translational Research of the anti CCR4 mab 4, KW 761 phase I trial in Japan (26 28) KW 761 was given first in cancer patients in Japan.

$anti CCR4 mab Int Immunol, 1999 KW 761 (mogamulizumab) was approved for the treatment of relapsed or refractory ATL (212) Phase II for relapsed PTCL in Japan (21 )$ Phase II for untreated ATL in Japan (21 ) Phase I/IIa for relapsed PTCL in the USA (29 1) Phase II for relapsed ATL in Japan (29 1) J Clin Oncol, 212 Development of

Phase II for untreated ATL in Japan (21 ) Phase I/IIa for relapsed PTCL in the USA (29 1) Phase II for relapsed ATL in Japan (29 1) J Clin Oncol, 212 Development of

Immunol, 29 Anti CCR4 mab mediated potent antitumor activity in mice models Br J Haematol 28, Clin Cancer Res 27 Leukemia 26 Anti CCR4 mab as anti Treg agent Int J

14 Translational Research of the anti CCR4 mab 4, KW 761 phase I trial in Japan (26 28) KW 761 was given first in cancer patients in Japan. J Clin Oncol, 21 T lymphoma cell Complete Response Anti CCR4 mab mediated potent ADCC in vitro Clin Cancer Res, 25 Clin Cancer Res, 24b Development of defucosylated anti CCR4 mab Cancer Res, 24 CCR4 expression in PTCL Clin Cancer Res, 24a CCR4 expression in ATL Clin Cancer Res, 23 Development of mouse anti CCR4 mab Int Immunol, 1999 KW 761 (mogamulizumab) was approved for the treatment of relapsed or refractory ATL (212) Phase II for relapsed PTCL in Japan (21 ) Phase II for untreated ATL in Japan (21 ) Phase I/IIa for relapsed PTCL in the USA (29 1) Phase II for relapsed ATL in Japan (29 1) J Clin Oncol, 212 Development of defucosylated humanized anti CCR4 mab (KW 761) Clin Cancer Res, 21 Anti CCR4 mab mediated antitumor activity in humanized mice models Cancer Immunol Immunother, 29 J Immunol, 29 Anti CCR4 mab mediated potent antitumor activity in mice models Br J Haematol 28, Clin Cancer Res 27 Leukemia 26 Anti CCR4 mab as anti Treg agent Int J Cancer, 27, Cancer Sci, 26 Cancer Res, 26 ATL LN CCR4 staining T 細胞性悪性リンパ腫は B 細胞性悪性リンパ腫に比較して予後が不良であるリツキサン臨床導入前 T 細胞性悪性リンパ腫組織別生存曲線 B 細胞性悪性リンパ腫生存 (%) T 細胞性悪性リンパ腫 ATL Blood 1997; 89: 399 ( 年 ) J Clin Oncol 28; 26:

ATL 患者さんリンパ節 HE 染色 T 細胞性悪性リンパ腫における CCR4 の発現皮膚 T 細胞性悪性リンパ腫 HE 染色 CCR4 染色 CCR4 染色 T 細胞性悪性リンパ腫分類不能型 (PTCL NOS) ほとんどの ATL で CCR4 が発現 PTCL NOS の約 4% で CCR4 が発現 PTCL NOS において CCR4 の発現は予後不良因子 Ishida et al,

15 ATL 患者さんリンパ節 HE 染色 T 細胞性悪性リンパ腫における CCR4 の発現皮膚 T 細胞性悪性リンパ腫 HE 染色 CCR4 染色 CCR4 染色 T 細胞性悪性リンパ腫分類不能型 (PTCL NOS) ほとんどの ATL で CCR4 が発現 PTCL NOS の約 4% で CCR4 が発現 PTCL NOS において CCR4 の発現は予後不良因子 Ishida et al, Clin Cancer Res 23;9:3625 Ishida et al, Clin Cancer Res 24;1:5494 ATL に対する JCOG981 phase III study の結果 All randomized (n=118) 生存 1. Hazard ratio =.63 (95% CI: ) one sided p=.29.9 (after adjustment of charact. at reg.).8 VCAP AMP VECP (n=57).7 Bi CHOP (n=61).6 生存期間中央値 =13 月.5 VCAP AMP VECP 療法群の 3 年生存 =24% 患者年齢中央値は56 歳生存期間中央値 =11 月 3 年生存 =13% Years after randomization 年 Tsukasaki et al, J Clin Oncol 27;25:

16 JCOG リンパ腫グループによる臨床研究の積み重ねから得たこと ATL に対する既存の抗癌剤の組み合わせによる治療の限界生存 ATL に対する同種造血細胞移植療法 4 2 骨髄移植 / 末梢血幹細胞移植臍帯血移植 Number at risk ( 月 ) 骨髄 / 末梢血臍帯血生存 1 8 骨髄非破壊的移植 6 骨髄破壊的移植 Number at risk ( 月 ) 破壊的非破壊的 Ishida et al, Blood 212;12:

17 山口一成ほか. 本邦における HTLV 1 感染及び関連疾患の実態調査と総合対策. 平成 21 年度総括研究報告 CCR4: CC chemokine receptor 4 CC ケモカイン受容体 4 健常細胞ではTh2 制御性 T 細胞に発現するケモカイン受容体細胞膜 CCR4 を分子標的として ATL など難治性の T 細胞性悪性リンパ腫に対する新規抗体治療法を開発しよう!! 17

18 抗体依存性細胞傷害 (ADCC: Antibody Dependent CellularCytotoxicity) がん細胞など抗体の標的分子をもつ細胞抗体 NK 細胞など Fc 受容体を有する ADCCのフェクター細胞 ADCC による細胞破壊細胞傷害活性高 ADCC( 抗体依存性細胞傷害 ) 活性抗体の開発フコース残基を除去することにより ADCC 活性が1 ー 1 倍増強する ( ポテリジェント技術 ) 協和発酵キリン ( 株 ) 糖鎖フコース Asn

患者さんからの血液細胞標的細胞 ATL 細胞傷害 (%) 1 75 5 25 抗 CCR4 抗体濃度 CD3 抗体を用いて分離自己 ADCC.1 1.

19 CCR4 を分子標的とした ADCC 増強型新規治療抗体の開発 ADCC 増強型抗 CCR4 抗体 N 末端 Fc 部位フコース除去細胞膜 C 末端フコース除去抗 CCR4 抗体の患者さん由来の ATL 細胞に対する自己エフェクター細胞による強力な ADCC を確認 ( 試験管内 ) ATL 腫瘍細胞分画 SSC H CD25 CD4 CCR4 ATL 患者さんからの血液細胞標的細胞 ATL 細胞傷害 (%) 抗 CCR4 抗体濃度 CD3 抗体を用いて分離自己 ADCC エフェクター細胞 SSC H 非 ATL 腫瘍細胞分画 CD16 NK cell 健常人由来のエフェクター細胞分画 SSC H CD16 Ishida et al, Clin Cancer Res 24;1:

20 フコース除去抗 CCR4 抗体の CCR4 陽性悪性リンパ腫マウスモデルにおける強力な抗腫瘍効果を確認 3, 治療開始 35 日目の写真無治療群無治療マウス治療群腫瘍体積 (mm 3 ) 2, 1, *, P<.1 * * * * * * * 抗 CCR4 抗体治療マウス治療開始からの日数 Ishida et al, Leukemia 26;2:2162 低フコースヒト化抗 CCR4 抗体 (KW 761) CCR4 抗体マウス抗体 defucosylated defucosylated キメラ抗体ヒト化抗体 KM216 Imai et al, Int Immunol, 1999 KM276 Niwa et al, Cancer Res, 24 KW 761 (mogamulizumab) Ishii et al, Clin Cancer Res, 21 Oligosaccharides in the IgG Fc region Fucose Asn Asn ADCC 増強技術 ( 低フコース処理 ) Shinkawa et al, JBC 23 2

27 年 CCR4 陽性末梢性 T 細胞性腫瘍患者さんを対象とした低フコースヒト化抗 CCR4 抗体 (KW 761) 第 I 相臨床試験開始がんに対する治療抗体の治験が欧米諸国に先んじて日本で開始されたのは本薬剤が初その後にも現在に至るまで例がない次世代型低フコース抗体の

21 27 年 CCR4 陽性末梢性 T 細胞性腫瘍患者さんを対象とした低フコースヒト化抗 CCR4 抗体 (KW 761) 第 I 相臨床試験開始がんに対する治療抗体の治験が欧米諸国に先んじて日本で開始されたのは本薬剤が初その後にも現在に至るまで例がない次世代型低フコース抗体のがんに対する世界初の治験 ClinicalTrials.gov NCT KW 761 (.1 mg/kg i.v.) 症例呈示 1, (/µl) 5, 血液学的完全寛解白血球好中球リンパ球 days ATL 細胞 21

22 CCR4 陽性 ATL/PTCL を対象とした KW 761 の第 I 相試験の結果再発 ATL / PTCL (CCR4+) N=16 KW 761 D 安全性 / 有効性評価グループ投与量 (mg/kg) No. of pts (ATL) 1.1 3(2) 2.1 4(4) 3.5 3(3) (2) Expanded 1. 3(2) No. of pts ALL CR PR 奏効率 (%) ATL/PTCL ATL 推奨投与量 : 1. mg/kg に決定 Yamamoto et al, J Clin Oncol 21;28:1519 再発 ATL を対象とした KW 761 の第 II 相試験臨床試験に登録 KW 761 再発 ATL CCR4 発現評価 1 1. mg/kg/ / 日 ( 点滴静注 ) CCR4+ 1 回 / 週 x 8 投与および評価スケジュール KW 761, 1. mg/kg D 月 1 月 2 月抗腫瘍効果の評価 Ishida et al, J Clin Oncol 212;3:837 22

23 症例呈示 1 フローサイトメトリー検査 ( 血液細胞 ) 1 (cells/μl) mg/kg KW 761 好中球血液学的完全寛解 CD4 CD25 4 SSC H CCR4 2 リンパ球 ATL 細胞時間 ( 日 ) 症例呈示 1 Day 6 Day 57 皮膚病変 : 完全寛解 1. mg/kg KW

24 症例呈示 2 リンパ節病変 : 完全寛解 Day 5 1. mg/kg Day 63 KW 761 CCR4 staining KW 761 抗腫瘍効果治療への反応性完全奏効不変部分奏効増悪奏効率部分奏効人数 (%) [95% CI] Overall (5 %)[3 7] 再発 ATL 再発 ATL 1 無増悪生存期間中央値 : 5.2 月月 No. at risk 無増悪生生存 (%) 生存 (%) 1 全生存期間中央値 : 13.7 月月 No. at risk Ishida et al, J Clin Oncol 212;3:837 24

KW 761 抗腫瘍効果治療への反応性完全奏効不変部分奏効増悪奏効率部分奏効人数 (%) [95% CI] Overall 26 8 5 2 11 13 (5 %)[3 7] 初発 ATL 再発 ATL 無増悪生生存 (%) 年生存 (%) 1 8 6 4 2 全生存期間中央値 : 13.

25 KW 761 抗腫瘍効果治療への反応性完全奏効不変部分奏効増悪奏効率部分奏効人数 (%) [95% CI] Overall (5 %)[3 7] 初発 ATL 再発 ATL 無増悪生生存 (%) 年生存 (%) 全生存期間中央値 : 13.7 月月 Tsukasaki et al, J Clin Oncol 27;25:5458 No. at risk Ishida et al, J Clin Oncol 212;3:837 1 再発 ATL を対象とした KW 761 の第 II 相試験まとめ主評価項目 ; 奏効率 [CR+ 部分奏効 (PR)] :5.%(13/26 例 95% 信頼区間 : %) 副次評価項目 ; 無増悪生存期間中央値 : 5.2 月, 全生存期間中央値 : 13.7 月主な有害事象 ; 急性輸注反応 (89%) 皮膚障害(63%) などが認められたがこれらは制御可能であった本試験の結果 211 年 4 月に KW 761( ポテリジオ ) の製造販売承認申請がなされその後の承認審査において再発または難治性の CCR4 陽性の ATL を適応症として 212 年 3 月に承認された 25

発売後わずか 4 ヶ月間で死亡例も含め複数の重篤な皮膚障害が発現報告された日本で先行して実施されたポテリジオの治験 ATL 1 st line

(Bi weekly x 8) T/NK cell lymphoma (21 ) (including CTCL) gov ID:NCT1192984

26 発売後わずか 4 ヶ月間で死亡例も含め複数の重篤な皮膚障害が発現報告された日本で先行して実施されたポテリジオの治験 ATL 1 st line Untreated ATL ( 2yo) (21 ) CCR4 ASSESS CCR4+ (n=44) 主評価項目 : 完全寛解率 R ClinicalTrials.gov ID:NCT mlsg15 (VCAP/AMP/VECP) x 4 cycles mlsg15 x 4 cycles + KW 761 (Bi weekly x 8) T/NK cell lymphoma (21 ) (including CTCL) ClinicalTrials.gov ID:NCT Ishida et al, ASH 212, Abstract #795 Relapsed T/NK cell lymphoma ( 2 yo) CCR4 ASSESS 主評価項目 : 全奏効率 CCR4+ (n=35) KW mg/kg/day (iv) weekly x 8 26

27 欧米で実施中ポテリジオの治験 (212 ) EU Denmark France Germany Italy Spain UK (212 ) Global study USA France Belgium UK ポテリジオは first in cancer patient が日本で実施された唯一無二のがん抗体医薬品であり日本での育薬が必要不可欠 ATL 発症予防作用は? 慢性型くすぶり型 ATL に対する適切な使用方法は? ATL 治療での適切な併用薬は? ATL 患者に対する同種移植との適切な併用方法は? 27

28 ポテリジオ : 日本での抗腫瘍薬の創薬ポテリジオは ATL を含む CCR4 陽性 T 細胞性腫瘍に対し有望な新規抗体治療薬である日本発世界初の抗体治療薬ポテリジオの臨床開発は日本で開始され結果世界に先駆け日本で承認された日本発のシーズであっても臨床開発は海外で行われることが多いのが日本の現状が ( ドラッグラググ) しかしながらポテリジオの研究開発は日本において新規がん治療薬の臨床開発が可能であることを示すものであるポテリジオ : トランスレーショナルリサーチ (TR) のまとめ日本の研究者臨床医企業によってポテリジオの TR は進められてきた / いるがんに対する抗体薬の臨床導入が欧米諸国に先駆け日本で実施されたことは日本の薬剤開発の歴史上初の画期的なことであり現在に至るまで他に例がない抗 CCR4 抗体の TR は今後の日本におけるがんに対する新薬開発のモデルケースになると考えられる 28

29 ポテリジオは first in cancer patient が日本で実施された唯一無二のがん抗体医薬品であり日本での育薬が必要不可欠ポテリジオの最善最良な使用方法を確立し ATL 患者さんへ福音を!!! ご静聴ありがとうございました 29

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 10 年相対生存率に明らかな男女差は見られないわずかではあ

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 10 年相対生存率に明らかな男女差は見られないわずかではあ (ICD10: C91 C95 ICD O M: 9740 9749, 9800 9999) 全体のデータにおける治癒モデルの結果が不安定であるため治癒モデルの結果を示していない 219 10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) 52 52 53 31 29 31 26 23 25 1993 1997 1998 01 02 06 02 06 (Period 法 ) 21 17 55 54