2019/3/16 治験推進地域連絡会議 臨床研究中核病院としての活動と 臨床研究法の体制整備 国立がん研究センター中央病院臨床研究支援部門研究企画推進部中村健一 1

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1 2019/3/16 治験推進地域連絡会議 臨床研究中核病院としての活動と 臨床研究法の体制整備 国立がん研究センター中央病院臨床研究支援部門研究企画推進部中村健一 1

2 アウトライン 臨床研究中核病院としての取り組み 医師主導治験の推進と ARO 機能の拡充 ゲノム医療の実装化を目指した治験 臨床研究 臨床研究法への対応 特定 / 非特定の線引きに迷う場合は? CRB/ 臨床研究保険への対応は? 頻回の変更申請への対応は? 2

3 国がん中央 (NCCH) の特色 TR 研究 ~Phase I(FIH)~Phase III へ至る一貫した開発体制と実績 FIH, Global FIH 実施件数増加アカデミアシーズFIH 導入研究所との共同によるTR 研究 POC 取得体制の充実 医師主導治験の支援体制と実績 FIHを含め これまでに23 課題の医師主導治験の調整事務局を担い 41 課題を実施現在支援中の医師主導治験 :18 課題特にゲノム医療の実装化を推進する医師主導治験 臨床研究を重点的に実施 後期開発 (JCOG 試験 ) 支援機能 約 100の多施設共同試験を実施中 (8 割以上が第 III 相 ) 先進医療 Bの試験 :8 試験 これまで70 以上のJCOG 試験の結果が診療ガイドラインに掲載 AMED 国際共同臨床研究実施推進事業に採択 3

4 臨床研究中核病院 医療法上の臨床研究中核病院 厚労省が認定する臨床研究実施のための中核病院 2019 年 3 月現在 12 医療機関 医師主導試験実施のための十分なARO 機能を有する 臨床研究関連予算を集中北海道大 国際共同臨床研究実施推進拠点 臨床研究中核病院の中から2 拠点選定日本主導の国際共同研究の中央支援業務のためのインフラ整備を行う 東北大 九州大 大阪大 岡山大 京都大 名古屋大 国がん東東京大慶応大千葉大国がん中央 4

5 国がん中央臨床研究支援部門 47 臨床研究コーテ ィネーター室 治験 臨床研究 (CRC 支援 ) 病院長 研究実施管理部 ローカル支援 ( すべての参加施設に必要な機能 ) 治験事務室ハ イオハ ンク TR 支援室国際研究支援室 治験審査委員会 TR 支援 国際共同研究 ( 調整事務局 ) 7 臨床研究支援室 医師主導治験 ( 調整事務局 ) 臨床研究支援部門 研究企画推進部 7 企画管理室 医師主導治験 先進 インハウス ( モニタリング 先進調整 ) セントラル支援 ( 主導的な施設に必要な機能 ) 6 5+NPO(18) 生物統計室多施設研究支援室 研究デザイン 統計解析 2018 年 8 月 1 日現在総勢 :112 名 データ管理部 2 11 薬事管理室データ管理室 医師主導治験 ( 薬事 ) 医師主導治験 ( データ管理 ) データ管理 多施設データ管理室 1+NPO(30) 5

6 主導的に実施した医師主導治験の実績と成果 ( 各年度開始件数 ) 10 援内 援外 計 29 試験計 5 試験 ( 全体計 34 試験 ) 臨床研究中核病院承認 * 5 0 治験中核病院指定 早期 探索的臨床試験拠点事業採択 ベバシズマブ ( 卵巣がん ): 申請 2013 年承認 トラスツズマブ ( 乳癌術前 ): 公知申請 2011 年承認 イリノテカン ( 児悪性固形腫瘍 ): 公知申請 2013 年承認 試験数は初回治験届出 を記載 として各年度に開始した新規治験数 * 2018 年度の試験数は準備中の5 試験 ( 援内 4 試験 援外 1 試験 ) を含む 6

7 国がん中央 :ARO としての戦略 企業と開発の方向性が同じもの 積極的に医師主導治験を実施 年間 6 試験以上の開始が目標 医師主導治験支援費用の受託によってARO 収入 国際共同試験や大型の国内医師主導治験により unmet needs の解消とARO 収入増の両立を図る JCOGでも企業資金を受け入れ ARO 収入をもとに支援スタッフを増強 企業の開発論理に乗らないもの JCOGとして引き続き実施 ( 公的グループとしての 強み ) 資金源は国がん研究開発費 AMED 資金に加え ARO 収入の余剰を活用 保険適用外の薬剤 医療機器の場合には先進医療 Bを活用 8

8 9

9 NCC オンコパネル ( 先進医療 B) 欧米での現状薬事承認 : 米国 ( 有 無 ) 欧州 ( 有 無 ) ガイドライン記載 :( 有 無 ) 進行中の臨床試験 ( 有 無 ) 当該先進医療における主な選択基準 : 16 歳以上 ECOG PS 0 又は1 治癒切除不能または再発の原発不明がん又は標準治療がない固形がん予想される有害事象 : 腫瘍組織生検に伴う出血 感染等 臨床研究 * 試験名 :TOP GEAR(UMIN ) 試験デザイン : 単群試験 期間 :2016.5~2017.6** 被験者数 :252 例 結果の概要 : 解析結果が得られた 207 例のうち 108 例で actionable な遺伝子変異が認められた 試験内容 : 市販の変異陽性 DNA を用いた検出試験 変異検出プログラムの正常稼働試験等 先進医療 分析性能試験 試験機器 : がん関連遺伝子パネル検査システム先進医療での適応疾患 : 進行 再発固形がん * 先進医療非対象疾患 ( 小児等 ) については先進医療実施中も臨床研究として実施予定 ** 先進医療申請時の実績報告の被験者登録期間 薬事承認申請 試験名 : 個別化医療に向けたマルチプレックス遺伝子パネル検査研究 被験者数およびデザイン :205~350 例単群試験 主要評価項目 :Actionable な遺伝子異常が検出される患者の割合 副次評価項目 : シークエンス成功割合 対応する治療薬が投与された割合 承認体外診断薬の結果との一致割合 全生存期間 2018 年 4 1 告 日本全国の 50 施設のがんゲノム医療中核拠点病院 連携病院が参加 約 8 か月で 343 例の登録を完了

10 がんパネルを用いた遺伝子検査システム申請者 : シスメックス株式会社 テンプレート DNA 調製塩基配列決定解析 申請範囲 がんパネル 検査対象となるがん関連遺伝子領域を濃縮 DNA シークエンサー DNAシークエンサーにより塩基配列を決定 Raw data AGAAGCACCTGGAGAACTCATG... TGCACACATTGACTTACCCACT... AAGCAAAAATCCAGCCCATCAC... CTTGGAAAAGGACTGCACTTGG... CCTGGTGGTCTGGAAGATCTTC... GCACCAGGAGGGACTTAGTTTA... 参照 判定 データベース 解析用プログラム レポート Patient ID: xxxxx Genetic aberrations: AKT1 E17K 得られた塩基配列をデータベース情報と照合し がん関連遺伝子の異常を検出 結果をレポートとして出力 体外診断用医薬品医療機器医療機器 ( プログラム ) DNA 抽出 FFPE block/whole blood 10µ x 5 枚 2018 年 12 月 25 日日本初の薬事承認を取得 期待される効果 検査結果を活用し 個々の患者に対する治療方針決定の補助 治療効果が期待される医薬品の選択 がん種の診断 予後に係る情報の入手など 検査レポート出力 専門家によって担当医返却レポート完成を行う

11 問題点 : 治療に繋がった例は限定的 3 学会ガイダンスで 3A 以上の actionable な遺伝子異常は約半数に見つかるが 遺伝子異常に合った治療薬投与 : 25 例 (13.4%) No. がん種 アクショナブルな変異 医薬品 医薬品の種類 1 Ovarian cancer KRAS mutation pan RAF inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 2 Colorectal cancer KRAS mutation pan RAF inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 3 Colorectal cancer BRAF mutation pan RAF inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 4 Pancreas cancer KRAS mutation Pan RAF inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 5 Pancreas cancer KRAS mutation ERK inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 6 Esophageal cancer FGFR2 amplification FGFR2 inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 7 Angiosarcoma MDM2 amplification HDM2 inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 8 Liposarcoma MDM2 amplification HDM2 inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 9 Lung cancer tumor mutation burden high Immunocheckpoint inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 10 Lung cancer tumor mutation burden high Immunocheckpoint inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 11 Lung cancer CCDC6 RET fusion Alectinib 治験薬 ( 未承認薬 ) 12 Breast cancer HER2 amplification HER2 ADC 治験薬 ( 未承認薬 ) 13 Extrahepatic bile duct cancer HER2 amplification HER2 ADC 治験薬 ( 未承認薬 ) 14 Primary unknown PIK3CA mutation TORC1/2 inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 15 Apocrine sweat gland cancer FGFR2 CLIP1 fusion FGFR inhibitor 治験薬 ( 未承認薬 ) 16 Inflammatory myofibro blastic tumor CTCL ALK fusion Alectinib 適応外薬 17 Mastocytoma KIT mutation Imatinib 適応外薬 18 Lung cancer CCDC6 RET fusion Lenvatinib 適応外薬 19 Histyocytic sarcoma MAP2K1 mutation Trametinib 適応外薬 20 Lung cancer EML4 ALK fusion Alectinib 既承認薬 21 Lung cancer EGFR mutation (rare variant) Afatinib 既承認薬 22 Lung cancer EGFR mutation (rare variant) Afatinib 既承認薬 23 Lung cancer EGFR mutation (rare variant) Gefitinib 既承認薬 24 Lung cancer CD74 ROS1 fusion Crizotinib 既承認薬 25 Malignant melanoma tumor mutation burden high Nivolmab 既承認薬 Sunami K et al. Cancer Sci 2019 Feb 11. doi: /cas [Epub ahead of print] 海外でも治療につながった例は 11%(MSK-IMPACT) 12.4%(NCI-MATCH)

12 希少がんでのプラットフォーム試験 13

13 レジストリ研究 : 登録状況 2017 年 5 月 ~2019 年 2 月 当初の予定登録数 :100 例 / 年 約 2 倍のペースで登録が進捗 2018 年 10 月より京都大学でも登録開始 500 例を突破 MASTER KEY 傘下の治験への参加患者も 65 例 (2019 年 2 月現在 ) 14

14 MASTER KEY: 副試験 15

15 MASTER KEY ですべて受けきれるか? Common cancer はどうする? 希少がんに比べると企業治験 医師主導治験の数も多いが 常にあるとは限らない Rare cancer は? MASTER KEYの副試験を出来るだけ増やすが すべての遺伝子異常に対して治験を準備するのは困難 別の仕組みが必要? 例 : がんゲノム中核病院に限定した条件付早期承認 +レジストリによる製販後調査例 : 複数の薬剤のcompassionate useを可能にするような患者申出療養のマスタープロトコール 16

16 患者申出療養 : 受け 試験 ( 計画中 ) がん遺伝 パネル検査 結果 遺伝 異常あり 阻害薬が候補にあがる 保険適 内薬剤なし 既存試験の適格規準を満たさない 保険診療 保険適 内の薬剤を投与 治験 先進医療等 実施中の治験 先進医療等へ組み れ がん遺伝 パネル検査の結果 効果が期待できる治療薬が つかりながら 治療が受けられない患者が じうる 患者申出療養受け 試験 1 つのプロトコールの中でバイオマーカーに対応した複数の適応外薬を いるバスケット試験を同時並 で実施 治療データ 薬剤無償提供 薬剤有償提供 ( 患者負担 ) 協 企業 患者申出療養制度を活 してパネル検査後の治療選択肢を増やす

17 患者申出療養 : 受け 試験 ( 計画中 ) がんゲノム医療中核拠点病院 11 施設 国 がん研究センター中央病院 ( 調整事務局 ) 良好な治療効果 患者申出療養受け 試験 企業治験 医師主導治験 未承認 適応外薬検討会議 協 企業 治療データ 費 ( 患者負担あり ) 薬剤無償提供 がんゲノム医療連携病院 国 がん研究センター中央病院が全体の調整事務局となり がんゲノム医療中核病院を中 に う多施設共同研究 賛同が得られた企業から薬剤無償提供を受け 患者の 負担軽減をはかる 有効性が期待できる結果の得られた薬剤は企業治験の実施や未承認薬 適応外薬検討会議への提案を い その後の医薬品の適応拡 や保険収載を 指す

18 臨床研究中核病院となった後の変化 AMED 補助金をテコに 医師主導治験支援機能を大幅に拡充 ゲノム医療実装化に向けた医師主導治験 先進医療 患者申出療養を推進 NCCオンコパネル MASTER KEY Project 受け皿試験 ( 患者申出療養 ) アカデミア主導の国際共同試験を推進 19

19 臨床研究法の体制整備 20

20 臨床研究法で何が変わるか? 予想以上に特定臨床研究の数は増える しかも特定 / 非特定の区別がわかりにくい 予想以上にコストがかかる CRB 審査料臨床研究保険の保険料 予想以上に手間がかかる 実施計画を変更する度にCRB 申請が必要プロトコール / 実施計画の変更の度に管理者許可が必要 病院としてのコスト軽減の工夫 臨床研究センターによる人的サポートが欠かせない 21

21 法律の対象となる 臨床研究 の定義 法律上の 臨床研究 医薬品等を人に対して用いることにより 当該医薬品等の有効性又は安全性を明らかにする研究 特定臨床研究 未承認 適応外の医薬品 医療機器を用いた臨床研究製薬企業等から資金提供を受けて実施する臨床研究 医師主導治験 特定臨床研究努力義務研究その他 ( 指針対応 ) 22

22 用法 用量問題 例 : 食道がん 5-FU+ シスプラチン (FP) 療法 シスプラチン :80mg/ m2 4 週間間隔 添付文書の用量より多い 厚労省医薬品審査管理課の見解 疾患 症状により適宜増減 は診療の場面でのみ適用 プロトコールで一律に増量 減量している場合は承認範囲 外 つまりFP 療法は 特定臨床研究 扱い 23

23 特定臨床研究への該当性調査 法施行時点で実施中の国がん中央主導試験 研究の種類 対応の要否 国がん中央主導の臨床試験 (JCOG 除く ) JCOG 試験 用法 用量問題により特定臨床研究が 試験へ増加 特定臨床研究 要移行 6 試験 41 試験 1 年以内に終了予定 23 試験 8 試験 努力義務研究 当面移行せず 1 年以内に終了予定 10 試験 19 試験 (1 試験は先進のため法移行 ) 7 試験 0 試験 指針対応研究対応なし 7 試験 12 試験 合計 53 試験 80 試験 法成立時に多くの関係者が想定した 特定臨床研究 とかけ離れた印象 予想以上に CRB への移行案件が増え 現場を圧迫 24

24 線引きに迷う場合は? まずはQ&Aや事例集を参照 それでも迷う場合は? 研究倫理コンサルテーション ( 生命倫理 医事法室 ) 研究コンサルテーション ( 臨床研究支援部門 ) 25

25 臨床研究法で何が変わるか? 予想以上に特定臨床研究の数は増える しかも特定 / 非特定の区別がわかりにくい 予想以上にコストがかかる CRB 審査料臨床研究保険の保険料 予想以上に手間がかかる 実施計画を変更する度にCRB 申請が必要プロトコール / 実施計画の変更の度に管理者許可が必要 病院としてのコスト軽減の工夫 臨床研究支援センターによる人的サポートが欠かせない 26

26 CRB への変更申請 CRB へかける必要がある 変更 は? プロトコール IC 文書の変更 例 : 研究責任医師の変更 プロトコール IC 文書の変更はないが 実施計画 を変更する場合 例 : 医療機関の管理者 問い合わせ先の変更 例 : 総括報告書作成時 利益相反管理計画を変更する場合 例 : 研究分担医師の追加 例 : 参加施設の入れ替え 法対応試験では 変更申請の回数はかなり多くなる 国がん CRB は初年度一括で 100 万円 その後追加料金なし 変更申請の度に課金される CRB の場合は要注意 27

27 実施計画 (jrct) の軽微な変更も再度 CRB 審査が必要 事例 1 30 施設 2 10 施設 100 施設が参加する多施設共同試験を CRB で承認 ( 新規 ) 30 施設の管理者許可が得られた時点で実施計画提出 ( jrct 公開 =130 施設が参加 ) さらに 10 施設で管理者許可が得られたので jrct を変更 ( =130 施設 +210 施設が参加 ) 問題点 : 実施計画 (jrct) の変更には CRB 審査が必要 実施計画の各施設の固有情報の記載欄 3 70 施設 新たな施設で管理者許可が得られる度に実施計画の 管理者許可の有無 を なし から あり に変更 毎回 CRB 審査が必要 29

28 問 70:CRB 事務局決裁 の導入 CRB 事務局の決裁をもって 変更承認 と見なす手順 事務局決裁により大幅に手間は軽減されたが 軽微であっても実施計画 (jrct) の変更は CRB 事務局への連絡が必要 30

29 NCCH の管理者許可の流れ ( 新規 ) 研究者の対応 COI 管理基準 / 自己申告書提出 CRB 申請 届出票提出 病院長への実施許可申請 研究代表医師へ 承認 の連絡 研究代表医師が対応 COI 委員会事務局が事実確認 COI 委員会 審査 は必要なし! 臨床研究支援部門が外形的な要件を確認 審査を行った CRB 特定臨床研究への該当性 未承認 適応外の医薬品 医療機器使用の有無 保険適用外の医療行為の有無 先進医療への該当性 企業からの資金提供 補償への対応 モニタリングへの対応 CRC 支援の有無 文書保管場所 病院長の実施許可の前に臨床研究支援部門が 届出票 により 試験の外形的な要件を確認 jrctへ登録 (scientific reviewは行わない ) 研究代表医師が対応 31

30 研究実施 届出票 新規とメジャーな変更のみ臨床研究支援部門で確認 研究者が記載 援部 の確認 病院 の判断 管理者許可の確認機能をどの部署が担うか 施設によって様々 法の精神を鑑みて あまり重くしすぎない のが重要 32

31 管理者許可問題 管理者の許可 試験開始時および 全てのプロトコール 実施計画の変更について 全参加施設の管理者の許可が必要従来の解釈では 管理者の許可がないと変更内容が 発効 できないことになっていた 1 施設の研究責任医師の変更も 全施設の管理者許可が必要 医療機関レベルで規程を設ける必要はあるが 自施設に関わらないプロトコール変更に限っては管理者許可は事後でも可能に 33

32 例 : 一機関の管理者が変更された場合 CRB: certified review board 研究代表医師 5 事後でOK 変更許可申請 2 変更申請 認定臨床研究審査委員会 医療機関の管理者 6 変更許可 管理者変更 1 管理者交替の連絡 5 事後でOK 変更許可申請 3 事務局確認で承認 ( 委員会開催不要 ) 4 CRB 承認の連絡 事後で良いものは数か月分の変更をまとめて連絡 5 事後でOK 変更許可申請 医療機関の管理者 6 変更許可 研究責任医師 医療機関の管理者 6 変更許可 研究責任医師 まとめて事後でOKとは言え 相当の手間がかかる 省令改正により 軽微な変更 (=CRB/ 管理者報告のみ ) を拡大しては? 34

33 そもそも 実施計画 =jrct という仕組みは妥当か? 海外では IND/IMP と臨床試験登録システムは分離 日本でも治験は 治験届 と JMACCT/JAPIC/UMIN は別 臨床研究法のみ 実施計画 =jrct となっている 実施計画と jrct は分離すべきでは? 厚労大臣への届出事項 = 重要度高い 変更には CRB 承認 厚生局への届出は必要 臨床試験登録システム = 患者や社会に対する情報公開 変更しても CRB 承認 厚生局への届出は不要では? jrct 実施計画 せめて jrct の中で届出が必要な事項と そうではない事項に分けてもよいのでは? 35

34 まとめ : 臨床研究法への対応 予想以上に特定臨床研究の数は増える 特定臨床研究の該当性など 病院として研究者からコンサルテーションを受ける機能を準備 予想以上にコストがかかる CRB への変更申請は頻回になるため 審査料は一括に 臨床研究保険への加入の是非は CRB が個別判断 予想以上に手間がかかる COI 事実確認や管理者許可は可能な限り 軽い 仕組みを構築 36

35 どこかで聞いた話 EUでは2004 年に すべての臨床試験にICH-GCP 準拠のEU Directiveを適用 UKの臨床試験届数は半分に減少 EORTCの新規開始試験数は23 10に減少臨床試験にかかるコストは約 2 倍に増加臨床研究保険のコストは9 倍に増加スタッフ数 (FTE) は85% 増加臨床試験の開始までの期間は2 倍 (5 10か月) に延長 その後 low level of intervention については規制緩和 (EU regulation 2014) 試験数も回復傾向 Impact on Clnical Research of European Legislatin (ICREL): European Forum for Good Clinical Practice (EFGCP) 37

36 法施行による現場への影響 手弁当で臨床試験を行う時代の終焉 EU directive 導入時 (2004) と同様に臨床試験数の激減 コスト高 試験開始の遅延が予想される 臨床研究契約の義務化により 製薬企業にメリットのない臨床試験の資金調達が困難に AMEDからの資金も限定的研究者の自由な発想に基づく臨床試験は大幅に減少ディオバン事件の反省に基づく臨床研究法だが かえって企業から独立した試験は減少する結果に あきらめて早く慣れる が得策だが 研究者主導試験の火を消さないために 各病院で特定臨床研究に対する体制整備と 病院間での情報交換を! Thank you for your kind attention!! 38