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ひとおたにしき
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1 学位論文の要旨 Outcomes of surgery for 2010 WHO classification-based intraductal papillary neoplasm of the bile duct: Case control study of a single Japanese institution s experience with special attention to mucin expression patterns (2010 年 WHO 分類に基づいた胆管内乳頭状腫瘍に対する外科的治療のアウトカム :MUC 発現に注目した単施設症例対照研究 ) Fumi Harada 原田郁 Department of Gastroenterological Surgery Yokohama City University Graduate School of Medicine 横浜市立大学大学院医学研究科医科学専攻消化器腫瘍外科学 ( Doctoral Supervisor : Itaru Endo, Professor ) ( 指導教員 : 遠藤格教授 )

2 学位論文の要旨 Outcomes of surgery for 2010 WHO classification-based intraductal papillary neoplasm of the bile duct: Case control study of a single Japanese institution s experience with special attention to mucin expression patterns (2010 年 WHO 分類に基づいた胆管内乳頭状腫瘍に対する外科的治療のアウトカム :MUC 発現に注目した単施設症例対照研究 ) DOI: /j.ejso 序論胆管内乳頭状腫瘍 (IPNB) は 2010 年に新しく WHO 分類に採択された疾患概念で胆管内に乳頭状発育を示す腫瘍の総称であり以前は肝外胆管に発生する粘液産生胆管腫瘍乳頭型胆管癌や管内発育型の肝内胆管癌に分類されていたものの一部良性の胆管乳頭腫 ( 症 ) と称されていたものが含まれることとなった (Nakanuma Y. et al., 2010, Bosman FT. et al., 2010) 組織学的にも良性から浸潤癌までを含む broad かつ heterogeneous な疾患である稀な疾患であるためこれまでは小規模な報告が多くその詳細は未だ不明な点が多い本研究では教室で経験した IPNB 症例の特徴を明らかとし予後予測因子を探索することを目的とした対象及び方法 1992 年 4 月から 2015 年 3 月に教室で切除を行った肝内胆管癌肝門部領域胆管癌遠位胆管癌計 413 例の臨床記録および病理組織学的所見をレトロスペクティブに再評価し IPNB の診断基準を満たした 22 例 (5.3%) を本研究の対象としたこの 22 例について臨床病理学的特徴および生存成績を統計学的に検討した IPNB の診断基準に当てはまらない 391 例を通常の胆管癌とし IPNB と生存成績を比較したまたムチン (MUC) 発現について MUC1 MUC2 MUC5AC MUC6 の免疫組織化学染色を行い評価し予後との関連を統計学的に評価した統計学的解析には SPSS version 21.0(IBM Corp., Armonk,

3 NY, USA) を使用した結果年齢中央値 69 歳男性 13 例女性 9 例腫瘍の局在は肝内胆管 12 例肝外胆管 10 例であった組織学的には良性 2 例上皮内癌 8 例浸潤癌 12 例であったリンパ節転移脈管侵襲神経周囲浸潤は全例で認めなかった切除術式は肝切除 19 例 ( 区域切除 :3 例葉切除以上 :16 例 ) で肝門部胆管切除膵頭十二指腸切除術がそれぞれ 2 例ずつであった肝切除 20 例のうち 8 例 (40%) では肝外胆管を温存した治癒切除は 19 例 (86.4%) で得られた切除断端陽性となった 3 例は全て浸潤癌の症例で 2 例では切除断端に浸潤癌を認め 1 例では上皮内癌の露出を認めた 5 例 (22.7%) で再発を認め 1 例は腺腫の異時性胆管内再発であった 5 年生存率は 78.2% と通常の胆管癌切除症例の 45.4% と比較し有意差はなかったものの良好であった組織学的亜型分類では膵胆道型が 10 例 (45.5%) で最も多く腸型が 7 例 (31.8%) 膨大細胞型が 4 例 (18.2%) 胃型が 1 例 (4.5%) の順であったまた MUC 発現についての免疫組織学的検索を行った MUC1 は 12 例 (54.5%) MUC2 は 9 例 (40.9%) MUC5AC は 14 例 (63.6%) MUC6 は 16 例 (72.7%) で陽性であった MUC5AC 陽性群では MUC5AC 陰性群と比較して無再発生存期間 (p=0.014) と全生存期間 (p=0.028) ともに有意に良好であったまた MUC6 陽性群においても無再発生存期間 (p=0.027) と全生存期間 (p=0.010) が MUC6 陰性群と比較して有意に良好であった考察 IPNB を通常の胆管癌から独立した疾患として扱うことに関して概ねコンセンサスは得られているもののその意義については未だ議論が続いているしかし今回の結果では IPNB は通常の胆管癌と比較して予後良好であり浸潤癌症例であっても全例でリンパ節転移や脈管神経周囲浸潤は認めず通常の胆管癌とは生物学的なふるまいが異なるものと推測され膵臓の膵管内乳頭粘液性腫瘍 (IPMN) と同様に独立した疾患として扱うことが妥当と考えられたまた IPNB において切除断端陽性の症例群 (Jung G. et al., 2012, Rocha FG. et al., 2012) や MUC1 陽性の症例群 (Gordon-Weeks AN. et al., 2016, Bennett S. et al., 2015) は予後不良であることは既に報告されている本研究では MUC1 発現の有無によっては予後に有意差は認められなかったが MUC5AC MUC6 陽性の症例では有意に予後良好であった今後日常診察において本研究で明らかとなった MUC 発現を調べることで予後予測や治療方針決定の助けとなる可能性がある結語 IPNB は通常の胆管癌と比較し予後良好であったまた MUC5AC と MUC6 が予後予測因子となりうる可能性が示唆された

4 引用文献 Nakanuma Y., Sato Y., Harada K., Sasaki M., Xu J., Ikeda H., (2010) Pathological classification of intrahepatic cholangiocarcinoma based on new concept, World J Gastroenterol, 2, Bosman FT., Carneiro F., Hruban RH., Theise ND., (2010) WHO Classification of Tumours of the Digestive System, fourth ed., World Health Organization, Geneva. Bennett S., Marginean EC., Paquin-Gobeil M., Wasserman J., Weaver J., Mimeault R., Balaa FK., Martel G., (2015) Clinical and pathological features of intraductal papillary neoplasm of the biliary tract and gallbladder, HPB, 17, Gordon-Weeks AN., Jones K., Harriss E., Smith A., Silva M., (2016) Systematic review and metaanalysis of current experience in treating IPNB: Clinical and pathological correlates, Ann Surg Jung G., Park KM., Lee SS., Yu E., Hong SM., Kim J., (2012) Long-term clinical outcome of the surgically resected intraductal papillary neoplasm of the bile duct, J Hepatol, 57, Rocha FG., Lee H., Katabi N., DeMatteo RP., Fong Y., D Angelica MI., Allen PJ., Klimstra DS., Jarnagin WR., (2012) Intraductal papillary neoplasm of the bile duct: A biliary equivalent to intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas?, Hepatology, 56,

5 論文目録 Ⅰ 主論文 Outcomes of surgery for 2010 WHO classification-based intraductal papillary neoplasm of the bile duct: Case control study of a single Japanese institution s experience with special attention to mucin expression patterns. Harada F., Matsuyama R., Mori R., Kumamoto T., Morioka D., Taguri M., Yamanaka S., Endo I. (2018) European Journal of Surgical Oncology. DOI: /j.ejso Ⅱ 副論文なし Ⅲ 参考文献なし

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学位論文の要旨 Combined Analyses of hent1, TS, and DPD Predict Outcomes of Borderline-resectable Pancreatic Cancer (hent1,ts,dpd の組み合わせ検討による切除可能境界膵癌の予後予測 ) Yasuhiro Yabushita 藪下泰宏 Department of Gastroenterological

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