研究成果報告書

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さゆりうばら
5 years ago
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1 Cre-loxP SF-1 14 DES 14 The orphan nuclear receptor steroidogenic factor 1 (SF-1) plays key roles in gonadal development. This study investigates the postnatal development of the testes and the ovaries of a gonad-specific SF-1 knockout (KO) mouse, in which SF-1 was specifically inactivated. In the KO testes, we detected abnormalities in the seminiferous tubule morphology, the positive cell number for SF-1 and Sertoli cell markers, apoptosis, and cell proliferation, at postnatal day 14 (P14) and P21. The KO ovaries exhibited morphologically abnormal ovarian cord and decreased SF-1 immunoreactivity as early as P0. We further investigated testes and ovaries that were exposed to the endocrine disruptor DES during embryonic development, showing that the DES-exposed ovary exhibited morphological abnormalities accompanied with decreased SF-1 expression, during the first 2 weeks after birth. These results suggest SF-1 is essential for normal formation of the seminiferous tubule and the ovarian cord during postnatal development () Steroidogenic factor 1 (SF-1) SF-1 ( SF-1KO)

2 SF-1 SF-1 SF-1 SF-1 SF-1KO SF-1 SF-1 SF-1 SF-1KO SF-1 SF-1 SF-1 (1)(2) (3)(4) (5) (6) SF-1 in vivo

図１生殖腺特異的 SF-1 破壊マウス精巣の生後発達過程での SF-1 の発現図 2 生殖腺特異的 SF-1 破壊マウス精巣の生後発達過程でのアポトーシス

ついては顆粒膜細胞マーカー因子夾膜細胞マーカー因子を発現が野生型と比べて減少する傾向を認めたものの因子ごとに結果が異なるため更なる解析が必要であるこれらの結果から

と内分泌撹乱の分子機構の関連について内分泌撹乱物質 DES による生殖腺の発達異常の過程での SF-1 の関わりを明らかにするために胎仔期からの曝露実験を行いその精

比べて減少していたしかし卵巣分化マーカー因子の発現は対照群と比べて明らかな差はなく体細胞における増殖細胞の数が正常と比べて多いことを報告している本研究では胎仔マウスへの

3 図１生殖腺特異的 SF-1 破壊マウス精巣の生後発達過程での SF-1 の発現図 2 生殖腺特異的 SF-1 破壊マウス精巣の生後発達過程でのアポトーシスが少ないことがわかった図 3 免疫組織学的解析結果から P7 の卵巣で顆粒膜細胞と夾膜細胞における SF-1 陽性細胞の発現が野生型マウスに比べて少なくなっていた P14 については顆粒膜細胞マーカー因子夾膜細胞マーカー因子を発現が野生型と比べて減少する傾向を認めたものの因子ごとに結果が異なるため更なる解析が必要であるこれらの結果から SF-1 が胎生期から生後の卵巣分化に関わっていることが示唆された図 3 生殖腺特異的 SF-1 破壊マウス卵巣の生後発達過程での卵胞形成 (2) SF-1 と内分泌撹乱の分子機構の関連について内分泌撹乱物質 DES による生殖腺の発達異常の過程での SF-1 の関わりを明らかにするために胎仔期からの曝露実験を行いその精巣や卵巣での発生過程を組織学的観点から解析した先行研究では胎齢初期に DES 曝露されたマウスの精巣では SF-1 を初めとする精巣分化マーカー因子の発現が対照群に比べて減少していたしかし卵巣分化マーカー因子の発現は対照群と比べて明らかな差はなく体細胞における増殖細胞の数が正常と比べて多いことを報告している本研究では胎仔マウスへの DES 曝露が胎齢後期から出生後に及ぼす影響を調べた本研究の結果から DES 曝露後の精巣における精巣分化マーカー因子の発現は対照群と比べて明らかな差はみられなかった一方で DES 曝露後の卵巣では対照群と比べると胎齢後期から

卵巣索の形成に遅れがみられ卵胞の数が少なかった図 4 また P7 では SF-1 の発現が対照群と比べて減少していた顆粒膜細胞マーカー因子の発現については陽性細胞数が P7 の DES 群で対照群に比べて減少していたが P14 P21 では明らかな差は認められなかったまた夾膜細胞マーカー因子の発現は対照群と比べて明らかな差が認められなかったこれらの結果から胎生期に

4 卵巣索の形成に遅れがみられ卵胞の数が少なかった図 4 また P7 では SF-1 の発現が対照群と比べて減少していた顆粒膜細胞マーカー因子の発現については陽性細胞数が P7 の DES 群で対照群に比べて減少していたが P14 P21 では明らかな差は認められなかったまた夾膜細胞マーカー因子の発現は対照群と比べて明らかな差が認められなかったこれらの結果から胎生期に DES を曝露されたマウスは卵巣の分化の過程において出生前から顕著な異常が現れることが明らかとなった図 4 胎生期に DES 暴露された卵巣にける卵巣索の形成異常５主な発表論文等研究代表者研究分担者及び連携研究者には下線雑誌論文計 6 件 ① Kato T, Esaki M, Matsuzawa A, Ikeda Y NE5A1 is required for functional maturation of Sertoli cells during postnatal development, Reproduction, 143, 査読有, 2012, ② Ma, T, Yamada S, Ichwan SJA, Ohtani K, Iseki S, Otsu M, Ikeda MA, Inability phosphorylation, Biochem Biophys, 417, 査読有, 2012, ③ Lestari W, Ichwan SJA, Otsu M, Yamada S, Iseki S, Shimizu S, Ikeda MA, Cooperation between ARID3A and p53 in the transcriptional activation of p21waf1 in response to DNA damage, Biochem Biophys Res Commun, 417, 査読有, 2012, ④ Ikeda Y, Matsunaga Y, Takiguchi M, Ikeda MA, Expression of cyclin E in postmitotic neurons during development and in the adult mouse brain, Gene Expr Patterns, 11, 査読有, 2011, ⑤ Suda N, Shibata H, Kurihara I, Ikeda Y, Kobayashi S, Yokota K, Murai-Takeda A, Nakagawa K, Oya M, Murai M, Rainey WE, Saruta T, Itoh H, Coactivation of SF-1-mediated transcription of steroidogenic enzymes by Ubc9 and PIAS1, Endocrinology, 152, 査読有, 2011, ⑥ Liu J, Uematsu H, Tsuchida N, Ikeda MA, Essential Role of Caspase-8 in p53/p73-dependent Apoptosis Induced by Etoposide in Head and Neck Carcinoma Cells, Molecular Cancer, 10, 査読有, 2011, 95 学会発表計 20 件 ① 池田やよい加藤朋子生殖腺特異的 SF-1 ノックアウトマウスの精巣におけるセルトリ細胞の分化異常第 117 回日本解剖学会総会全国学術集会 2012 年 3 月日甲府 ② Ma T, Yamada S, Ichwan SJA, Iseki S, Ohtani K, Otsu M, Ikeda MA, Inability phosphorylation, 3rd Cancer Targets and Therapeutics, February 27-28, 2012, Las Vegas ③ Saadat KASM Pratama E Ohtani K Ikeda MA, Role of ARID3A and ARID3B in Cell Growth and E2F-target gene expression, 2nd Heidelberg Forum for Young Life Scientists, February , Heidelberg ④ Ma T, Yamada S, Ichwan SJA, Iseki S, Ohtani K, Otsu M, Ikeda MA, Inability phosphorylation, 2nd Heidelberg Forum for Young Life Scientists, February 2324, 2012, Heidelberg

5 Ma TYamada S, Ichwan SJAOhtani K Otsu M Ikeda MA, Inability of Nutlin-3 and RITA to overcome p53 resistance in tumor cells deficient for p53ser46 phosphorylation, 34, , Saadat KASMPratama EOhtani K Ikeda MA, Role of ARID3A and ARID3B in Cell Growth and E2F-Target Gene Expression, 34, , Lestari WIchwan SJAOtsu M Yamada SShimizu SIkeda MA, Role of ARID3A in p53-mediated Transcriptional Transactivation of p21wafi/cipi, 34, , Wimardhani YS, Suniarti DF, Freisleben HJ, Wanandi SI, Ikeda MA, Low Molecular Weight Chitosan: Mechanism of Antitumor Activity against Oral Cancer Cells, FDI-IDA Joint Meeting, November 12-13, 2011, Semarang Wimardhani YS, Suniarti DF, Freisleben HJ, Wanandi SI, Ikeda MA, Low Molecular Weight Chitosan: Antitumor Efficiency against Oral Cancer Cells, The 25th International Association for Dental Research South East Asian Regional Meeting, October 28-30, 2011, Singapore Ikeda Y, Kato T, Postnatal development of the gonad specific SF-1 KO mouse testis, The Endocrine Society's 93rd Annual Meeting, June 4-7, 2011, Boston SF Ikeda Y, Takiguchi T, Ikeda MA, Effects of voluntary physical activity on cyclin E expression in the subgranular layer of the mouse hippocampal dentate gyrus, Neuroscience 2010 (40 th Annual Meeting), November 13-17, 2010, San Diego E Neuro2010( 33 / 53 / 20 ) Ikeda Y, Kato T, Takiguchi M, Effects of gestational diethylstilbestrol treatment on gonadal differentiation, 14th International Congress of Endocrinology, March 26-30, 2010, Kyoto Ikeda Y, Takiguchi M, Ikeda MA, Cyclin E expression in early neural stem cells during adult hippocampal neurogenesis, Keystone Symposia, February 15-20, 2010, Keystone Ikeda Y, Matsunaga Y, Ikeda MA, Expression of cyclin E in the cerebral and cerebellar cortices, 32, , Ikeda Y, Pelusi C, Parker KL, Abnormal ovarian development by granulosa cell-specific ablation of the orphan nuclear receptor steroidogenic factor 1, XXXVI International Congress of Physiological Sciences, July 27- August 1, 2009, Kyoto DES SF

センシンレンのエタノール抽出液による白血病細胞株での抗腫瘍効果の検討

センシンレンのエタノール抽出液による白血病細胞株での抗腫瘍効果の検討 Evaluation of anti-tumor activity with the treatment of ethanol extract from Andrographis Paniculata in leukemic cell lines Hidehiko Akiyama 1), Kazuharu Suzuki 2), Toshiyuki Taniguchi 2) and Itsuro Katsuda