2.5 臨床に関する概括評価 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 臨床に関する概括評価の目次 製品開発の根拠 DMEの疾患背景 疫学 DME の危険因子... 7

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1 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 64 の目次 製品開発の根拠 DMEの疾患背景 疫学 DME の危険因子 眼局所性因子 全身性因子 臨床的側面及び病態生理学 自然経過 症状及び診断 DMEの治療法 レーザー光凝固術 薬物療法 ステロイド療法 抗 VEGF 薬 硝子体手術 DME に対する新規治療の必要性 VEGF Trap 薬理学的分類及び主な薬理作用 臨床試験の主な科学的背景及び根拠 DME の調節因子としてのVEGF VEGF Trap-Eyeの臨床試験の根拠 臨床開発プログラム 開発の経緯 臨床データパッケージ 民族的要因の考察 内因性要因 有病率 危険因子 薬物動態学的要因 外因性要因 民族的要因のまとめ 規制当局との協議 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価... 21

2 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 背景 薬物動態 薬力学 免疫原性 結論 有効性の概括評価 探索試験 第 Ⅲ 相臨床試験の試験デザイン 第 Ⅲ 相臨床試験の成績 被験者の内訳及び治療回数及びと人口統計学的特性及びその他の疾患特性 VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験の成績 主要評価項目 有効性の副次的評価項目 有効性追加評価項目 有効性の部分集団解析 日本人集団の成績 VIVID-DME 試験における日本人集団の成績 VIVID-Japan 試験の成績 有効性と推奨用法 用量の関係 有効性と推奨用量の関係 有効性と推奨用法の関係 有効性の結論 安全性の概括評価 第 Ⅰ 相臨床試験 :512 試験 第 Ⅱ 相臨床試験 :706 試験 第 Ⅲ 相臨床試験 :VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験の併合解析 日本人集団での安全性 国際共同臨床試験の VIVID-DME 試験における外国人集団と日本人集団の比較 VIVID-DME 試験の日本人集団と VIVID-Japan 試験並びに VTE 投与を受けた全日本人集団における安全性 日本人集団における TEAE のまとめ 副作用 臨床検査 バイタルサイン及び心電図... 55

3 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 眼圧 滲出型 AMD 患者及び CRVO 患者での第 Ⅲ 相臨床試験の併合解析における TEAE との比較 安全性のまとめ ベネフィットとリスクに関する結論 ベネフィット リスク バランス ベネフィットリスクの抽出 ベネフィットとリスクのバランス 考察 結論 参考文献... 62

4 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 64 略語一覧 略語 英語名称 日本語名称 ADA Anti-Drug Antibody 抗薬物抗体 AGEs Advanced Glycation Endproducts 糖化最終産物 AMD Age-related Macular Degeneration 加齢黄斑変性 ANCOVA Analysis of Covariance 共分散分析 APTC Anti-Platelet Trialist s - Collaboration ATE Arterial Thromboembolism 動脈血栓塞栓症 BCVA Best Corrected Visual Acuity 最高矯正視力 BL Baseline ベースライン BMI Body Mass Index 体格指数 CHO Chinese Hamster Ovary チャイニーズハムスター卵巣 CI Confidence Interval 信頼区間 C max Maximum Concentration 最高血漿中濃度 CRT Central Retinal Thickness 中心網膜厚 CRVO Central Retinal Vein Occlusion 網膜中心静脈閉塞症 CSME Clinically Significant Macular - Edema CTD Common Technical Document - DCCT Diabetes Control and Complication - Trial DME Diabetic Macular Edema 糖尿病黄斑浮腫 DRCRnet Diabetic Retinopathy Clinical - Research Network DRSS Diabetic Retinopathy Severity 糖尿病網膜症重症度スコア Score EMA European Medicines Agency 欧州医薬品庁 EQ-5D Euro QOL-5 Dimensions - Questionnaire ETDRS Early Treatment Diabetic 糖尿病網膜症早期治療試験 Retinopathy Study FA Fluorescein Angiography 蛍光眼底造影検査 FAS Full Analysis Set 最大の解析対象集団 FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局 GCP Good Clinical Practice 臨床試験の実施に関する基準 HbA1c Hemoglobin A1c ヘモグロビン A1c ICH International Conference on 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Ig Immunogloblin 免疫グロブリン IL Interleukin インターロイキン INN International Nonproprietary Name 医薬品国際一般的名称

5 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 64 略語 英語名称 日本語名称 IOP Intraocular Pressure 眼圧 IVT Intravitreal 硝子体内 JAN Japanese Accepted Name 医薬品一般的名称 KD Dissociation Constant 解離定数 LDL Low-density Lipoprotein 低比重リポ蛋白 LLOQ Lower Limit of Quantitation 定量下限 LOCF Last Observation Carried Forward - LS mean Least Square mean 最小二乗平均 MCP-1 Monocyte Chemotactic Protein-1 単球遊走蛋白 -1 MedDRA Medical Dictionary for Regulatory 国際医薬用語集 Activities NA Not applicable 該当なし NEI VFQ-25 National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 米国国立眼病研究所の25 項目からなる視覚機能についてのアンケート OC Observed Case 観察値 OCT Optical Coherence Tomography 光干渉断層撮影 OIR Oxygen-induced Retinopathy 酸素誘発虚血性網膜症 PD Pharmacodynamics 薬動力学 PK Pharmacokinetics 薬物動態 PlGF Placental Growth Factor 胎盤増殖因子 PMDA Pharmaceuticals and Medical 医薬品医療機器総合機構 Devices Agency PPS Per Protocol Set 治験実施計画書適合解析対象集団 PRN As needed (pro re nata) 必要に応じ 随時 QOL Quality of Life 生活の質 RNA Ribonucleic Acid リボ核酸 SAE Serious Adverse Event 重篤な有害事象 SAF Safety Analysis set 安全性解析対象集団 SE Standard Error 標準誤差 TEAE Treatment-Emergent Adverse Event 試験治療下で発現した有害事象 TNF Tumor Necrosis Factor 腫瘍壊死因子 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study - VEGF Vascular Endothelial Growth Factor 血管内皮増殖因子 VEGFR Vascular Endothelial Growth Factor 血管内皮増殖因子受容体 Receptor VTE VEGF Trap-Eye VEGF Trap を用いた等張の液剤

6 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 製品開発の根拠 アフリベルセプト 一般名 aflibercept(inn)/ アフリベルセプト ( 遺伝子組換え )(JAN) 以下 VEGF Trap は 米国 Regeneron Pharmaceuticals Inc.( 以下 Regeneron 社 ) が開発した血管内皮増殖因子 (Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF) を阻害する抗 VEGF 薬である VEGF Trap 製剤は 硝子体内 (Intravitreal: IVT) 投与するために VEGF Trap を等張の液剤 (VEGF Trap-Eye: VTE) として製剤化したものである VTE は Bayer HealthCare( 以下 BHC 社 ) 及び Regeneron 社により眼科領域の適応症について共同開発が進められている 糖尿病黄斑浮腫 (Diabetic macular edema: DME) を予定効能 効果として臨床開発を行い VTE の有効性及び安全性を評価した これらの結果に基づき 当該効能 効果に対して VTE の推奨用法 用量を設定し 製造販売承認事項一部変更承認申請を行うことは妥当と判断した その経緯及び根拠を以下に示す DME の疾患背景 疫学 糖尿病は インスリン作用の不足に基づいて糖代謝 脂質代謝 蛋白代謝の変動が持続する疾患で 耐糖能の低下 慢性の高血糖を基本的な特徴とする 1) 2013 年時点で世界で 3 億 8,200 万人が糖尿病を有していると推定されており 2035 年までに 5 億 9,200 万人が罹患すると予測されている 2) 本邦における糖尿病患者は 厚生労働省による調査 3), 4) ( 平成 20 年 23 年患者調査の概況 ) によると 平成 17 年 20 年及び 23 年で それぞれ 万人 万人及び 万人と近年増加傾向にある また 本邦における糖尿病が強く疑われる人数を約 890 万人とする報告もある 5) 糖尿病の代謝異常が長期間にわたって持続すると 特有の合併症 ( 糖尿病網膜症 糖尿病腎症 糖尿病神経障害 ) をきたしやすい 糖尿病網膜症は 本邦における後天性視覚障害原因の上位を占めている 6) DME は 糖尿病網膜症を基盤に生じる黄斑部の組織浮腫であり 糖尿病患者の失明原因として最も頻度が高く また 糖尿病網膜症は先進国の労働人口における法的盲の最大の原因でもある 7) 全糖尿病患者の 34.6% が糖尿病網膜症を 6.81% が DME を有するとされ 世界の糖尿病網膜症の患者数は約 9,300 万人 DME は 2,100 万人と推定されている 8) 本邦においても糖尿病患者のうち 毎年約 3,000 人が糖尿病網膜症により失明していると言われている 9) 疫学調査によると 日本人糖尿病患者における糖尿病網膜症の有病率は 糖尿病罹病期間 10~14 年の場合 1 型糖尿病 79% 2 型糖尿病 44% と報告されている 10) 2 型糖尿病における糖尿病網膜症の有病率は 罹病期間 5 年で 10% 10 年で 30% 15 年で 50% 20 年で 70% と推定され 罹病期間の延長とともに累積発症率も増加していく 11) また 糖尿病網膜症のうち 約 20% が DME を発症している 12) ことから 糖尿病患者の増加及び糖尿病罹病期間の延長に伴い 糖尿病網膜症のみならず DME の累積発症率の増加が本邦においても予測される

7 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 64 糖尿病網膜症や DME を有する患者の増加には 高齢化による糖尿病患者の増加も影響も予想される 加齢は糖尿病の危険因子の一つであり 平成 23 年国民健康 栄養調査においても 糖尿病が強く疑われる者の割合は加齢とともに増加することが報告されている 本邦における平成 2 年度の 65 歳以上の人口比率が 12.1% であったのに対し 平成 24 年には 24.1% に増加している 13) また 2009 年に社団法人日本眼科医会が発表した 視覚障害 ( ロービジョン : 良い方の視力 0.1 以上 0.5 未満と失明 : 良い方の視力 0.1 以下を合わせて視覚障害とする ) がもたらす社会損失額 8.8 兆円 14) によると 糖尿病網膜症は緑内障に次いで視覚障害の原因の第 2 位であり 全体の 21% を占めている 本邦では 2007 年時点で 164 万人の視覚障害者が存在し 半数は 70 歳以上である 高齢化に伴って 視覚障害者数は 2030 年までに 200 万人に達すると推定されている 以上より 糖尿病網膜症 またその一病態である DME が今後ますます増加していくことが懸念される DME の危険因子 眼局所性因子 糖尿病網膜症 DME は糖尿病網膜症の一病態であるため DME は糖尿病網膜症のいかなる病期においても発症するが DME の発症 進展は糖尿病網膜症の進展に強く相関する したがって 糖尿病網膜症が DME の発症 進展の眼局所性因子と言える DME の発症頻度は 軽度の非増殖網膜症において 3% であるが 中等度もしくは重度の非増殖網膜症では 38% に増加し さらに増殖網膜症では 71% と急増する 7) よって 糖尿病網膜症の進展とともに DME を合併する頻度は高くなる サイトカイン 網膜血管の血管透過性亢進因子として VEGF TNFα IL-1 IL-6 IL-8 などのサイトカインが挙げられ 15), 16), 17), 18), 19), 20), 21) DME への関与が示唆されている 志村らは 22) 嚢胞様浮腫と漿液性剥離の両者を認めない DME 15 眼の硝子体中に高濃度の VEGF が検出されたと報告している Funatsu ら 23) は DME 患者の硝子体手術時の硝子体中の VEGF 濃度を測定したところ VEGF 濃度は高値で 蛍光眼底造影検査 (Fluorescent Angiography: FA) において蛍光強度の低い DME より 重度の DME であると考えられる蛍光強度の高い DME で有意に増加し VEGF が血管透過性亢進に関与していると報告している また VEGF は血管透過性亢進に関与するだけでなく 血管新生を促進する 糖尿病に伴う高血糖状態 糖化最終産物 Advanced Glycation Products(AGEs) 及び酸化ストレスなどにより VEGF の発現が亢進することが知られている 17) Lang ら 24) は 糖尿病網膜症では VEGF の発現やシグナル伝達の制御に異常が生じ VEGF が血液網膜関門の破綻及び黄斑浮腫の進展において中心的な役割を担う生理活性因子であると報告している 全身性因子 糖尿病の 1 型 2 型にかかわらず 糖尿病網膜症を含めた糖尿病合併症の発症 進展において 高血糖 糖尿病罹病期間 及び高血圧が主要な危険因子であることは 多くの報告で一貫してい

8 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 64 る そのうち 高血糖はこれを是正することにより 糖尿病網膜症の発症や進展を遅らせることができる 25), 26), 27) 高血圧は 拡張期血圧が DME 発症の危険因子とされている 28) また 確かなエビデンスは得られていないものの 総コレステロール 中性脂肪及び LDL コレステロールの増加により黄斑部の硬性白斑の集積や沈着がもたらされることから 高脂血症が糖尿病網膜症の悪化の危険因子であると報告されている 11) これら危険因子は 糖尿病網膜症及び硬性白斑の原因となる DME の発症 進展に対して相互に影響しながら促進的に作用している 血糖コントロール Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy では 30 歳未満で 1 型糖尿病を発症した患者 520 例を 25 年間経過観察した 29) 糖尿病網膜症の発症 進展は 83% であり 29) うち増殖糖尿病網膜症は 42% にみられ 29) DME は 29% に認められたと報告されている 29), 30) 同研究において多変量解析を行ったところ DME の発症に ヘモグロビン A1c(HbA1c) が高値であること及び高い収縮期血圧の関与が大きいことが報告されている 30) Diabetes Control and Complication Trial(DCCT) 25) では 厳格な血糖コントロールを行った群では 従来の糖尿病治療のみを行った群と比較して 糖尿病網膜症の発症は 76% 進展は 54% 抑制され DME は 23% の減少が見られた DCCT の結果から 血糖コントロールの不良が糖尿病網膜症の危険因子であることが支持された また United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS 33) 27) において 通常の糖尿病治療のみを行った群に比較して厳格な血糖コントロールを加えた群では 糖尿病網膜症の進展は 21% 抑制されたと報告されている また 2 型糖尿病の日本人患者を対象とした Kumamoto Study 26) でも 症例数は少ないものの HbA1c 6.5% 未満 空腹時血糖 110mg/dL 未満であれば 糖尿病による微小血管合併症の発症 進展はほとんど見られないと報告している このように 厳格な血糖コントロールにより糖尿病網膜症の発症 進展が抑制可能であることは 国内外の報告で一貫している 高血圧 United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS 38) 31) では 高血圧を合併した 2 型糖尿病患者において 厳格な血圧コントロールを行っている群と血圧コントロールが不十分である群を比較した その結果 厳格な血圧コントロールを行っている群は 血圧コントロールが不十分な群と比較し 2 段階以上の糖尿病網膜症の悪化の危険性が 34% Early Treatment Diabetic Retinopathy Study(ETDRS) における 3 列以上の視力悪化の危険性が 47% 減少したと報告されている 臨床的側面及び病態生理学 DME は糖尿病網膜症の一病態であり 32) 糖尿病網膜症のいかなる病期においても発生する 7) 黄斑浮腫の基本病態は 網膜血管透過性が異常に亢進し 黄斑部に滲出液が貯留する状態である 33) 視機能を担う黄斑部の浮腫は 著しい視力低下に直結することから できる限り早期に DME を発見し 有効な治療を開始する必要がある 12) Diabetic Retinopathy Study (DRS) では DME は黄斑中心から 1 乳頭径以内の網膜の肥厚とされ 34) 形態学的分類である Bresnick の分類 32) ( 局所性黄斑浮腫 びまん性黄斑浮腫 ) と ETDRS Research Group による Clinically significant macular edema(csme) の定義 35) ( 参照 ) が代表的であるが 臨床で治療法を検討する際には Bresnick の分類が一般的に使われている 12)

9 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 64 網膜血管内皮細胞 ( 内血液網膜関門 ) と網膜色素上皮細胞 ( 外血液網膜関門 ) の血液網膜関門 (blood-retinal barrier) 機構が破綻すると DME の網膜毛細血管の透過性が異常亢進し 黄斑部に滲出液が貯留する 36) その破綻を誘導し 血管透過性を亢進する最も重要な分子と考えられるのが 血管透過性因子として報告された VEGF である 16) VEGF は DME の病態生理に次のように関連している 本来 VEGF は 低酸素による発現の亢進が知られている 37) しかし 糖尿病網膜症眼においては 明らかな血管閉塞 透過性亢進が起こる以前から 網膜血管周囲における VEGF の発現亢進が指摘されている 17) VEGF 発現亢進には 高血糖状態からもたらされるタンパク質の非酵素的糖化によって生じる糖化最終産物 (AGEs) が一因となることが報告されている 17) また ストレプトゾトシン誘導の糖尿病モデルでも早期から網膜での VEGF 発現と血管透過性亢進が起こることが報告された 38) 糖尿病による血液網膜関門の破綻は VEGF を介する 38), 39) との報告もある 一方 糖尿病網膜症患者の網膜では VEGF が多く発現しているが 対照的に健常人の網膜ではほとんど VEGF が発現していないことが報告されている 37) このことから 糖尿病発症とともに 網膜では VEGF の発現亢進をきたし さらに VEGF は糖尿病網膜症における黄斑浮腫の内因性メディエーターとして血液網膜関門の機能変化に関与していると考えられる また 近年 VEGF が白血球の遊走を介して網膜に炎症を惹起する炎症性サイトカインとしても捉えられている 15), 40) 糖尿病網膜症患者においては 硝子体内で IL-6 IL-8 MCP-1 及び VEGF が高値となり また VEGF が 炎症を介して血管新生を惹起する IL-8 にのみ強い相関を示したため 糖尿病網膜症の病態に血管新生と炎症が関与していることが示唆されている 15), 19), 40) 以上のことから DME の病態である血管透過性亢進及び糖尿病網膜症の進展に関与する血管新生や炎症を惹起する VEGF に対して 抗 VEGF 薬は 直接的に作用する薬物療法となることが期待されている 自然経過 DME は 糖尿病網膜症の一病態として発症し 32) 糖尿病患者における視力障害の主要な原因となる 通常 網膜浮腫による肥厚が徐々に進行し 病変が黄斑部に及ぶと視力障害を生じる DME の発症 進展は糖尿病網膜症の進展と強く相関するが 糖尿病網膜症の初期段階においても DME が発症することがある DME は 高血糖 高血圧 高脂血症などの全身性因子の改善により変化はみられるが自然寛解することは 極めて稀である 7) また 中心窩に及ぶ DME が無治療で放置された場合 29% が 3 年後に中等度 (ETDRS チャートで 3 列 ) の視力低下をきたす また 視力が自然回復することも稀であり ETDRS チャートで 3 列以上の視力改善が得られる頻度は 5% である 7) 症状及び診断 黄斑部は視機能全体に占める比重が高く 軽度の DME であっても著しい視力障害がみられ 特にびまん性黄斑浮腫でそれが顕著である ETDRS では DME は黄斑中心部から 1 乳頭径の範囲に網膜の肥厚あるいは硬性白斑が存在する状態と定義されている 7), 36) また ETDRS は レーザー治療の適応となる病態としての CSME を以下のいずれかと定義している 35) 黄斑中心より 500μm 以内の網膜の肥厚を認める場合 黄斑中心より 500μm 以内の硬性白斑が存在し それに接した網膜の肥厚を認める場合 黄斑中心より 1 乳頭径以内に 1 乳頭径以上の網膜の肥厚を認める場合

10 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 64 また DME は局所性黄斑浮腫とびまん性黄斑浮腫に大別される 32) 局所性黄斑浮腫は 局在する微小血管瘤からの漏出により 網膜の肥厚が局所性にみられる FA は 微小血管瘤からの漏出部位が明瞭に観察され しばしば硬性白斑が漏出部位をリング状に取り囲む 32) びまん性黄斑浮腫は 微小血管瘤の発症だけでなく毛細血管及び細動脈を広範囲に障害する その結果 びまん性に網膜毛細血管床が拡張し 透過性が亢進することで広範囲の網膜肥厚を特徴とする 7) しかし 臨床的には両者は明瞭に区分できないことも多く 種々の程度の混合がみられる 7) これまでは 主に検眼鏡と FA によって DME の診断が行われてきた 臨床現場では 非接触型の倒像検眼鏡がしばしば用いられ 網膜浮腫が顕著な場合には特に有用である 7) しかし 早期の網膜浮腫に対しては 接触型の検眼鏡がより感度が高いとされている DME の診断において FA は血管漏出を定量的に評価しレーザー光凝固術で治療可能な病変を同定するのに有用である また FA により 不良な視力予後と関連があるとされる中心窩無血管領域の拡大の有無を評価することが可能である 7) 近年では 非侵襲的検査である OCT(Optical Coherence Tomography) の普及と進歩によって DME の定性化及び定量化が容易かつ高精度になってきている また OCT は FA と同様に CSME の診断ができるだけでなく 網膜と硝子体の境界部が明瞭に描出可能であり 網膜硝子体牽引や網膜前膜の同定が可能である 7) DME の治療法 DME に対する治療にはレーザー光凝固術を含む外科的治療法と薬物療法があるが 世界的には レーザー光凝固術が第一選択となっている 35) また DME の原因として後部硝子体や線維膜による網膜の機械的牽引が大きく関与している場合には その牽引を解除する目的で硝子体手術が行われる 41) 近年 薬物による DME 治療が普及し始め 炎症性サイトカインのみならず VEGF の発現抑制も期待されるステロイド薬が テノン嚢下投与もしくは硝子体投与され 一定の成績を挙げている ステロイド徐放剤の硝子体留置インプラントも試みられている さらに最も新しい薬物療法として 抗 VEGF 療法が高い有効性と ステロイド薬と比較した際の安全性の高さから 世界的に徐々に普及し始め 欧米では承認薬として使用頻度が高まっている しかし これらの薬物療法の有効性と安全性についての評価が十分に確立されている状況ではないため 多岐にわたる治療選択肢の中から最も有効と考えられる治療法が単独もしくは併用療法として選択されている レーザー光凝固術 DME に対するレーザー光凝固術は 1970 年代から行われるようになった 42) レーザー光凝固術は 発症早期に実施することで黄斑中心部を含む CSME に対し視力を温存させる効果があり 黄斑浮腫や硬性白斑の軽減に有効な治療法であると報告 35) されて以来 DME に対する標準治療として用いられてきた 同報告によると レーザー治療開始後 3 年目に 15 文字以上視力が低下した被験者の割合は 早期にレーザー治療を実施しなかった群では 24% 早期にレーザー治療を実施した群では 12% であり 早期治療により 15 文字以上の視力低下のリスクを半減させた また 治療前の視力が悪い (20/40 以下 ) 患者では 早期の治療により 6 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合が多かったが 治療前の視力が良好である場合は 同様の視力の改善が得られにくかった 一方 レーザー光凝固術の副作用 ( 網膜下線維増殖 凝固斑の進行性拡大など ) も報告 43), 44), 45), 46) されており より有効かつ安全なレーザー光凝固術が研究されている

11 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 64 前述のように ETDRS research group は 治療の対象となりうる黄斑浮腫として CSME を定義した 判定は 検眼鏡による眼底検査により得られた所見に基づいてされる 実際の治療にあたっては 眼底検査に加え可能な限り FA を行い 治療可能な病変を確認した上で治療を行うことが薦められている 47) 治療可能な病変は以下のように定義されている 1. 中心窩から 500μm 以上離れている境界明瞭な網膜の過蛍光点もしくは局所漏出点 ( 毛細血管瘤と思われる病変 ) で網膜浮腫や硬性白斑の原因となっているもの 2. 中心窩から 300~500μm にあり網膜浮腫や硬性白斑の原因になっている局所漏出領域 ( 以前のレーザー光凝固術の治療後も CSME が残存し 視力が 20/40 以下で 傍中心窩の毛細血管網を破壊してしまうことがないと思われる場合 ) 3. 網膜のびまん性蛍光漏出領域 ( 網膜内細小血管異常あるいはびまん性漏出のみられる毛細血管網 ) 4. 正常な中心窩無血管領域を除く肥厚した網膜の無潅流領域 DME における局所浮腫とびまん性浮腫を区別することは必ずしも容易ではないが レーザー光凝固術に際しては これらの浮腫の病態を正しく評価することが重要である DME に対するレーザー光凝固術は 直接凝固と格子状凝固に分類される 直接凝固は 漏出を伴う毛細血管瘤 ( 多くは輪状硬性白斑の中心に位置する ) に焦点を合わせ それを直接凝固閉塞することによって 漏出を防ぎ浮腫及び硬性白斑を減少させるものである 網膜血管瘤からの漏出を主体とする浮腫 すなわち局所浮腫が対象となる また 格子状凝固は 網膜色素上皮層や視細胞層を照射の目標に置き そこに弱い熱傷を与えることで間接的に浮腫を消退させる方法である 漏出がびまん性で直接凝固の部位を特定できない浮腫 すなわち びまん性浮腫が主な適応となる 格子状光凝固は きわめて繊細な治療法であり 目標とする網膜外層が選択的に障害され また凝固斑の大きさを超えて周囲に萎縮が広がらないように照射条件設定に配慮する必要がある 直接凝固と格子状凝固は DME の病態により 単独または併用で使用される 薬物療法 ステロイド療法 国内外で ステロイドの浮腫軽減作用を期待して トリアムシノロンアセトニドの IVT 投与及びテノン嚢下投与が以前から行われている 本邦では 2012 年 11 月にトリアムシノロンアセトニドの IVT 投与が DME に対して承認されている 海外では ステロイド徐放剤の使用が報告されているが DME に対して現時点で承認されているものはない トリアムシノロンアセトニドの IVT 投与 米国の Diabetic Retinopathy Clinical Research Network(DRCRnet) において DME を有する患者 693 例を対象に 局所凝固と格子状凝固を組み合わせて行う modified ETDRS 法を用いたレーザー治療群 トリアムシノロンアセトニド 1mg 4mg をそれぞれ IVT 投与する群の計 3 群を比較した 48), 49) その結果 4 ヵ月目における BCVA 文字数の平均変化量はレーザー治療群 0 文字 1mg 群 0 文字 4mg 群 4 文字の増加であり 4mg 群の視力が最も良好であった しかし 1 年を経過する頃から差がなくなり 2 年目ではレーザー治療群の視力がトリアムシノロンアセトニド投

12 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 64 与群を上回るようになり トリアムシノロンアセトニド 1mg 群と 4mg 群もほとんど差がみられなくなった (1 年目における BCVA 文字数の平均変化量は レーザー治療群 1 文字の増加 1mg 群 0 文字 4mg 群 0 文字であり 2 年目では レーザー群 2 文字の増加 1mg 群 2 文字の減少 4mg 群 4 文字の減少 3 年目では レーザー治療群 5 文字の増加 1mg 群 0 文字 4mg 群 0 文字であった ) これらの結果から ステロイド療法は 治療開始後早期には有効性を示すが 経時的に効果が減弱していくことが示唆された なお トリアムシノロンアセトニド投与群では 白内障手術の実施頻度及び眼圧上昇の発現頻度が高いことが示された 2 年目において 10 mm Hg 以上の眼圧上昇の発現頻度は レーザー治療群 4% 1mg 群 16% 4mg 群 33% 白内障手術が実施された割合は レーザー治療群 13% 1mg 群 23% 4mg 群 51% であった 本邦では 2012 年 11 月に硝子体内注射用剤としてトリアムシノロンアセトニドが DME を効能 効果として追加承認されている トリアムシノロンアセトニドのテノン嚢下投与 DRCRnet では トリアムシノロンアセトニドのテノン嚢下投与の効果についても検討を行っている 視力が 20/40 以上の比較的軽症の DME を有する被験者 109 例 (129 眼 ) を以下の 5 群に割り付け比較した 50) 黄斑部の局所レーザー治療 トリアムシノロンアセトニド 20mg 前部テノン嚢下投与 トリアムシノロンアセトニド 20mg 前部テノン嚢下投与の 4 週後に局所レーザー治療 トリアムシノロンアセトニド 40mg 後部テノン嚢下投与 トリアムシノロンアセトニド 40mg 後部テノン嚢下投与の 4 週後に局所レーザー治療 その結果 34 週目では 網膜厚及び視力の改善に関して 5 群間で明らかな差はみられなかった 一方 眼瞼下垂及び眼圧上昇は レーザー治療群よりもテノン嚢下投与群で多くみられた これらの結果から トリアムシノロンアセトニドのテノン嚢下投与は 比較的軽症の DME に対しては 大きなベネフィットは期待できないと考えられる しかしながら テノン嚢下投与は IVT 投与に比べて投与手技が簡便であることもあり 国内外で広く実施されている ステロイド徐放剤 ステロイドの局所投与による効果の持続性には限界があることから ステロイドが長期間にわたって徐放される種々の硝子体内留置インプラントが開発されている 51), 52), 53) インプラント留置後 6 ヵ月間の経過において 最高矯正視力 (Best Corrected Visual Acuity: BCVA) は留置後 3 ヵ月目に また中心窩網膜厚は留置後 1 ヵ月目に改善のピークがみられた その後は留置後 6 ヵ月目にかけて緩やかに BCVA の悪化及び中心窩網膜厚の増加がみられている 54) 現時点で 国内外で DME に対して承認されているステロイド徐放剤はない 抗 VEGF 薬 糖尿病網膜症は 長期間にわたる高血糖や酸化ストレス 慢性炎症などによる網膜血管障害である 55) この一連の過程で VEGF をはじめとするサイトカインの発現が亢進し 血液網膜関門の

13 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 64 破綻により網膜浮腫が生じるとされる したがって 抗 VEGF 療法により血液網膜関門の破綻を抑制して DME を治療する試みが行われてきた ペガプタニブ ペガプタニブナトリウム ( 以下 ペガプタニブ ) は VEGF 165 に対する選択的阻害作用を有する RNA アプタマーである DME を有する患者 317 例を対象とした第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (Macugen 1013 試験 ) 56) では ペガプタニブ 0.3mg を 6 週ごとに IVT 投与する群と偽注射群との比較を行った 54 週目における 10 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合は ペガプタニブ群 36.8% 偽注射群 19.7% であった また ベースラインからの視力の変化量は 54 週目では ペガプタニブ群 5.2 文字の増加 偽注射群 1.2 文字の増加 102 週目では ペガプタニブ群 6.1 文字の増加 偽注射群 1.3 文字の増加であり いずれもペガプタニブ群が偽注射群を上回っていた 国内外において ペガプタニブは DME を効能 効果として承認されていない ベバシズマブ ベバシズマブは 抗 VEGF ヒト化モノクローナル抗体であり 眼科用製剤としては国内外でいずれの適応症でも承認されておらず DME に対しても適応外使用されている ベバシズマブの臨床成績を以下に記載した DME を有する患者 121 例を以下の 5 群に無作為割付けし 比較検討した 57) A 群 : ベースライン時に局所レーザー治療を実施 B 群 : ベースライン時及び 6 週目にベバシズマブ 1.25mg を IVT 投与 C 群 : ベースライン時及び 6 週目にベバシズマブ 2.5mg を IVT 投与 D 群 : ベースライン時にベバシズマブ 1.25mg を IVT 投与し 6 週目に偽注射を実施 E 群 : ベースライン時及び 6 週目にベバシズマブ 1.25mg を IVT 投与し 3 週目に局所レーザー治療を実施 その結果 黄斑部網膜厚は B 群及び C 群は A 群に比べて 3 週目において改善が認められたが 6 週目以降 12 週目まではその改善度において A 群との明らかな差は認められなかった 視力に関しては B 群及び C 群は A 群に比べて 3 週目において 1 列の改善がみられ 12 週目まで視力の改善が維持され ベバシズマブの IVT 投与が DME に有効であることが示された また ベバシズマブの IVT 投与とレーザー治療を比較した BOLT 試験では DME を有する患者 80 例を以下の 2 群に無作為に割付けし 比較検討した 58) ベバシズマブ群 : ベバシズマブ 1.25mg を 6 週ごとに 3 回 IVT 投与し その後は 6 週ごとに来院して OCT 所見に応じて随時投与を行う レーザー治療群 : ベースライン時に modified ETDRS 法によるレーザー治療を受け その後は 16 週ごとに ETDRS のレーザー治療基準に従ってレーザー治療を行う

14 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 64 その結果 治療開始 2 年後にベバシズマブ群では平均 8.6 文字の視力改善が得られたのに対し レーザー治療群では平均 0.5 文字の視力低下がみられた このことから ベバシズマブ IVT 投与の長期的なベネフィットが示唆された ラニビズマブ ラニビズマブは ヒト化抗 VEGF モノクローナル抗体の Fab 断片であり VEGF の血管透過性の亢進作用及び血管新生作用を抑制する薬剤である ラニビズマブは DME を効能 効果として 欧州では 0.5mg 用量 米国では 0.3mg 用量がそれぞれ承認されている 本邦では ラニビズマブ硝子体内注射液 2.3mg/0.23mL として市販されており 2012 年 3 月に DME に対する追加効能 効果で承認事項一部承認申請が行われている ( 本邦での申請用量は 0.5mg) が 2013 年 12 月現在 承認に至っていない ラニビズマブの臨床成績を以下に記載した DME を有する患者 691 例 854 眼を対象に レーザー単独治療群 ラニビズマブ 0.5mg IVT 投与とレーザー治療を併用する群 ラニビズマブ 0.5mg IVT 投与と治療開始 24 週目以降にレーザー治療を併用する群 トリアムシノロンアセトニド IVT 投与とレーザー治療を併用する群の計 4 群に無作為割付けし 比較した 59), 60) その結果 1 年後の時点でラニビズマブ併用群ではレーザー単独治療群に比べて有意な視力の改善を示し その傾向は 2 年間持続することが示された (1 年目の BCVA 文字数の平均変化量は ラニビズマブ 0.5mg IVT 投与とレーザー治療を併用する群 :9 文字の増加 ラニビズマブ 0.5mg IVT 投与と治療開始 24 週目以降にレーザー治療を併用する群 :9 文字の増加 レーザー単独治療群 :3 文字の増加 トリアムシノロンアセトニド IVT 投与とレーザー治療を併用する群 :4 文字の増加 ) なお トリアムシノロンアセトニド IVT 投与とレーザー治療を併用する群では 治療開始後 24 週目まで視力改善が認められたが 治療開始 28 週目以降は経時的に視力低下をきたす症例がみられた 59) RESTORE 試験では DME を有する患者 345 例を対象に ラニビズマブ 0.5mg IVT 単独投与群 ラニビズマブ 0.5mg IVT 投与とレーザー治療を併用する群 レーザー単独治療群の計 3 群を比較した 61) ラニビズマブは 4 週ごとに連続 3 回投与し その後は再投与基準による PRN 投与が実施された その結果 ラニビズマブ単独あるいはレーザー治療を併用した群は レーザー単独治療群を上回る視力改善が得られた (1 ヵ月目から 12 ヵ月目までの BCVA 文字数の平均変化量は ラニビズマブ 0.5mg IVT 単独投与群 :6.1 文字の増加 ラニビズマブ 0.5mg IVT 投与とレーザー治療を併用する群 :5.9 文字の増加 レーザー単独治療群 :0.8 文字の増加 ) また RISE 試験及び RIDE 試験では ラニビズマブ 0.3mg 0.5mg を毎月投与する群 偽注射群の計 3 群を比較した 62) その結果 ラニビズマブ 0.3mg 及び 0.5mg で同程度の視力改善が得られることが示された また 24 ヵ月目における 15 文字以上の視力改善が得られた被験者の割合は RISE 試験では 偽注射群 18.1% ラニビズマブ 0.3mg 群 44.8% ラニビズマブ 0.5mg 群 39.2% であり RIDE 試験では 偽注射群 12.3% ラニビズマブ 0.3mg 群 33.6% ラニビズマブ 0.5mg 群 45.7% であった 硝子体手術 硝子体切除術は DME の他 硝子体出血 網膜剥離 黄斑の牽引 虹彩 隅角ルベオーシスなどに対しても実施される 63) DME では 主にびまん性浮腫が硝子体切除術の対象となる 64) びまん性浮腫の原因には 血液網膜関門の破綻 黄斑上の硝子体皮質による牽引 硝子体皮質や内境界膜への起炎性物質 (VEGF やサイトカイン等 ) の貯留が考えられ 後部硝子体の黄斑部への異

15 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 64 常癒着の解除や起炎性物質を手術により除去することが 硝子体手術の主な奏効機序とされている 65) しかし 硝子体切除術は効果的であると評価される一方 合併症が起こると失明につながる恐れがある そのため 硝子体切除時の合併症軽減を目的として 抗 VEGF 薬やステロイド剤を併用する治療法の研究も進んでいる DME に対する新規治療の必要性 DME は 糖尿病網膜症において視力低下を引き起こす最も重要な病態である DME に対する標準治療として レーザー光凝固術が用いられてきたが 視力の改善効果は不十分であることが示されている 66), 67) トリアムシノロンアセトニドの IVT 投与あるいはテノン嚢下投与が 国内外で使用されている 本邦では DME の治療薬としてトリアムシノロンアセトニドの IVT 投与が承認されているが 白内障手術頻度の増加や眼圧上昇のリスクが知られており また その長期的な効果は十分でない 48), 49) DME に対して硝子体手術が黄斑浮腫の軽減に効果的であるが 視力改善は得られにくいこととその侵襲性の高さから 他に有効な治療法がない場合に選択されることが多い 68) 近年 欧米を中心に DME に対する抗 VEGF 薬の IVT 投与の有用性が示され その視力改善効果及び安全性の面から 新規療法の第一選択として推奨されつつある VEGF Trap 薬理学的分類及び主な薬理作用 VEGF Trap は 新規の抗 VEGF 薬であり ヒト VEGF 受容体 (VEGFR-1) の第 2 免疫グロブリン (Ig) ドメイン及び VEGFR-2 の第 3 Ig ドメインをヒト IgG1 の Fc ドメインに直列に融合した水溶性の組換えヒト融合たん白質である ( 図 参照 ) VEGFR の細胞外領域を構成する 7 つの Ig ドメインの中で これらのドメインは両 VEGF 受容体がリガンドと結合する際の主要な役割を担っている VEGFR-1 VEGFR-2 VEGF-Trap 図 VEGF Trap の構造

16 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 64 VEGF Trap は 遺伝子組換えチャイニーズハムスター卵巣 (CHO)K1 細胞で発現させ 培養液中に分泌された VEGF Trap を分離 精製する製造工程により得られる たん白質分子量 97 キロダルトン (kda) の二量体の糖たん白質で % 程度の糖鎖付加部分を含めると総分子量は約 115kDa である VEGF Trap は VEGF の過剰発現と その結果生じる 網膜における血管からの漏出性変化を特徴とする眼内血管疾患に対する新規の治療薬として Regeneron 社で製造 開発され BHC 社と共同開発された 治療の標的組織である網膜及び脈絡膜付近で薬剤の濃度を最も高め その一方で全身曝露を最小限にするため 投与経路は IVT 投与とした VEGF Trap-Eye の IVT 注射用製剤は 原薬に IVT 注射用に適した添加剤を加えて調製した製剤であり 単回投与製剤としてバイアル製剤及びプレフィルドシリンジ製剤がある VEGF Trap は VEGF-A のすべてのアイソフォームを阻害するようにデザインされ 69) 既に市販されている他の抗 VEGF 薬であるラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) 及びベバシズマブ ( 遺伝子組換え ) よりも VEGF-A に対して高い結合親和性を持つ また VEGF-B にも結合する ヒト VEGF-A 165 と結合する際の解離定数 (KD) は 0.49pM ヒト VEGF-A 121 では 0.36pM ヒト VEGF-B では 1.92pM PlGF-2 では 38.9pM である 69) VEGF Trap の 1 モルはヒト VEGF-A 165 の 1 モルと結合する VEGF Trap とリガンドのモル比は 1:1 以上で 受容体のシグナル伝達は完全に遮断される すなわち VEGF Trap は 受容体デコイとして血中及び血管外の VEGF 又は PlGF-2 と結合し その生物学的作用を抑制する高親和性の特異的阻害薬である DME に対する VEGF Trap の効果は 糖尿病性網膜に発生する 2 つの主要な病理学的プロセスである網膜浮腫及び虚血性網膜血管新生を反映する動物モデルでの検討結果から示されている すなわち ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットに VEGF Trap(3μg/eye) を単回硝子体内投与すると 対照タンパク質のヒト免疫グロブリン G1(IgG1) の定常領域 (Fc) を投与したもう一方の眼と比較して 網膜血管透過性が正常化した 滲出型加齢黄斑変性の承認申請書添付資料 ( 以下 AMD CTD)M 参照 また 未熟児網膜症 増殖糖尿病網膜症及び網膜静脈閉塞症などの虚血性網膜症にみられる新生血管と似た所見を生じる酸素誘発虚血性網膜症 (Oxygen-induced retinopathy:oir) のマウスモデルでも VEGF Trap(0.5 又は 0.24μg) の単回硝子体内投与によって 病的な網膜血管新生の発現が抑制された (AMD CTD M 参照 ) これらの成績は VEGF Trap が DME に対して有効であることを示唆するものである 臨床試験の主な科学的背景及び根拠 DME の調節因子としての VEGF DME は 体液やリポタンパク等の巨大分子が網膜の毛細血管から血管外空隙へ異常な漏出を起こすことが原因で発症する その後 血管外空隙における膠質浸透圧が上昇する事により その空隙への水分の流入が起こる 70) 網膜色素上皮は 正常な場合は 脈絡膜毛細血管から網膜に向かう体液の流れに対する障壁として作用し また 網膜から体液を積極的に汲み上げる 従って 網膜色素上皮に異常が起これば 脈絡膜毛細血管からの体液の流入を増大させたり 70) あるいは網膜からの正常な体液の流出を減少させるため DME を助長する可能性がある 血液網膜関門が崩壊するメカニズムは 網膜毛細血管及び網膜色素上皮レベルでは オクルジンのような密着結合構成蛋白の変化による可能性がある 71) DME においてこのようなメカニズムを誘導する最も重要な因子と考えられているのが VEGF である ( 参照 )

17 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 64 VEGF は 血管新生や血管透過性亢進を特徴とする糖尿病網膜症等の眼疾患においては 主要な原因因子であると考えられている 72), 73) 正常な霊長類の眼に VEGF を投与すると糖尿病網膜症に極めてよく似た病態が誘発され これには血管新生や網膜血管透過性の変化が伴う 74), 75) 増殖性糖尿病網膜症 76) 及び DME 23) の患者より得た硝子体サンプルでは VEGF の濃度が上昇していた 動物モデルでは VEGF を阻害すると 糖尿病で誘発された血管透過性亢進が低下した 38) VEGF Trap-Eye の臨床試験の根拠 DME の発症 進展過程において VEGF は血管透過性亢進 血管新生 炎症を惹起する重要な役割を果たすと考えられており 抗 VEGF 薬は直接的に作用する薬物療法となることが期待されている VEGF Trap は VEGF-A のすべてのアイソフォームを阻害するようにデザインされ 69) また VEGF-A に対して高い結合親和性を持つ さらに VEGF-B 及び PlGF とも結合する これらの VEGF Trap 特有の結合特性により VEGF Trap-Eye の IVT 投与によって 臨床上のベネフィットが得られる可能性があると期待され DME を対象として臨床試験を実施し DME の治療薬として開発を進めることが妥当であると考えた 臨床開発プログラム 開発の経緯 VTE の眼科領域における臨床開発は Regeneron 社により 滲出型加齢黄斑変性 (Age-related Macular Degeneration: AMD) を適応症として 2004 年から開始された BHC 社は Regeneron 社との共同開発契約に基づき 2007 年より滲出型 AMD 患者を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験を開始した VTE は 滲出型 AMD を適応症として 2011 年 11 月に米国で世界最初の承認を取得し 本邦では 2012 年 9 月に 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性 の効能 効果で承認を取得した DME に対する臨床開発は 2004 年から開始され 国外第 Ⅲ 相臨床試験 (VISTA-DME 試験 ) 及び日本を含む国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-DME 試験 ) は 共に 2011 年 5 月 国内第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-Japan 試験 ) は 2012 年 1 月から開始した 臨床データパッケージ 糖尿病黄斑浮腫を効能 効果とした臨床データパッケージを表 に示す 有効性評価には DME を有する患者を対象に VTE を IVT 投与した国外第 Ⅰ 相臨床試験 (512 試験 ) 国外第 Ⅱ 相臨床試験 (706 試験 ) 国外第 Ⅲ 相臨床試験 (VISTA-DME 試験 ) 国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-DME 試験 ) 及び国内第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-Japan 試験 ) を用いた なお VIVID-Japan 試験は DME を有する日本人患者における安全性評価を主目的としており 有効性評価は 副次的目的として実施した 安全性評価には DME を有する患者を対象とした 512 試験 706 試験 VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験及び VIVID-Japan 試験を用いた また DME を有する患者を対象に VEGF Trap を静脈内に反復投与した国外第 Ⅰ 相臨床試験 (307 試験 ) の成績も参照した なお ICH-E1 ガイドライン 致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について 平成 7 年 5 月 24 日付薬審第 592 号 に

18 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 64 則り DME を有する日本人患者 100 例における本剤の長期 (1 年間 ) 安全性を包括的に評価するため VIVID-DME 試験及び VIVID-Japan 試験の日本人集団に対して併合解析を行った 臨床薬理評価には DME を有する患者における血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap の薬物動態を評価するため VEGF Trap の静脈内投与を検討した 307 試験 VTE の IVT 投与を検討した 512 試験 706 試験 VIVID-DME 試験及び VIVID-Japan 試験の成績を用いた また 706 試験 VIVID-DME 試験 VIVID-Japan 試験及び VISTA-DME 試験において抗 VEGF Trap 抗体の評価も行った 表 臨床データパッケージ 試験番号相実施国 VGFT-OD-0307 (307 試験 ) 第 Ⅰ 相米国 VGFT-OD-0512 (512 試験 ) 第 Ⅰ 相米国 VGFT-OD-0706 (706 試験 ) 第 Ⅱ 相米国 カナダ オーストラリア VGFT-OD-1009 (VISTA-DME 試験 ) 第 Ⅲ 相米国 (VIVID-DME 試験 ) 第 Ⅲ 相欧州 オーストラリア 日本 (VIVID-Japan 試験 ) 第 Ⅲ 相日本 対象試験の目的投与方法割付被験者数資料区分 DME DME DME DME DME 安全性 忍容性 安全性 忍容性 有効性 用量設定 有効性 安全性 有効性 安全性 有効性 安全性 DME 有効性 c 安全性 忍容性 VEGF Trap 4.0mg/mLを 0.3mg/kgの用量で 2 週間ごとに 4 回静脈内投与 VEGF Trapと同等の容量の 0.9% 生理食塩水を 2 週間ごとに 4 回静脈内投与 計 9 a 参考資料 VTE 4mgを単回 IVT 投与 計 5 a 評価資料 0.5Q4 群 :VTE 0.5mg を 4 週ごとに IVT 投与 2Q4 群 :VTE 2mg を 4 週ごとに IVT 投与 2Q8 群 :VTE 2mg を 4 週ごとに 3 回 IVT 投与し その後は 8 週ごとに IVT 投与 2PRN 群 :VTE 2mg を 4 週ごとに 3 回 IVT 投与し その後は PRN 投与 レーザー治療群 :1 週目に黄斑レーザー光凝固術を実施 16 週目以降は レーザー再治療基準に従って黄斑レーザー光凝固術を実施 2Q4 群 :VTE 2 mg を 4 週ごとに IVT 投与 2Q8 群 :VTE 2 mg を 4 週ごとに 5 回 IVT 投与し その後は 8 週ごとに IVT 投与 レーザー治療群 : ベースライン時に黄斑レーザー光凝固術を実施 12 週目以降はレーザー再治療基準に従って 黄斑レーザー光凝固術を実施 100 週目以降は VTE の再投与基準に従って VTE を IVT 投与 VISTA-DME 試験と同じ ( 上記参照 ) 2Q4 群 2Q8 群 レーザー治療群 VTE 2 mg を 4 週ごとに 5 回 IVT 投与し その後は 8 週ごとに 4 回 IVT 投与 計 計 計 406(77 b ) 136(26 b ) 135(25 b ) 135(26 b ) 計 73 評価資料 a 評価資料 評価資料 評価資料 VTE: VEGF Trap-Eye(VEGF Trap-Eye の投与経路は 静脈内投与で行った 307 試験を除き いずれも IVT 投与 ) DME: Diabetic Macular Edema( 糖尿病黄斑浮腫 ) PRN: As needed (pro re nata)( 必要に応じて 随時 ) a 本邦における滲出型 AMD 製造販売承認申請時 参考資料として提出 b 日本人被験者数 c 副次的な目的として有効性評価を実施した

19 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 民族的要因の考察 国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-DME 試験 ) を実施するにあたり 民族的要因 ( 内因性要因及び外因性要因 ) について 以下の検討を行った 内因性要因 有病率 危険因子 The Eye Diseases Prevalence Research Group によると 77) 40 歳以上の糖尿病患者における DME の有病率は 白人のみを対象とした 4 試験では 1.2%~5.1% であり ヒスパニック系を対象とした 1 試験 (8.9%) 及び黒人を対象とした 1 試験 (8.6%) と比べて低かった 一方で Wong ら 78) は 米国における 45 歳以上 85 歳以下の糖尿病患者における DME の有病率は 9.0% であり その内訳は 白人 2.7% 中国系 8.9% 黒人 11.1% ヒスパニック系 10.7% であった 本邦においては 糖尿病患者における糖尿病網膜症の有病率は 40 歳以上の地域住民全員を対象とした久山町研究 79) では 15.0% 35 歳以上の一般住民を対象とした舟形町研究では 23.0% であった 80) また DME の糖尿病網膜症に占める割合が 20-30% 程度であることより 12), 78) 日本人糖尿病患者における DME の有病率は 白人と同程度であると推測される 海外においては 糖尿病網膜症の危険因子あるいは重症度に 血糖及び血圧のコントロール不良が関連していることが報告されている 81), 82) 本邦においても 糖尿病網膜症の危険因子として 高血糖や高血圧等の全身性因子が関与していることが報告されている 例えば 久山町研究 79) では 糖尿病罹病期間が長くなるほど また HbA1c が上昇するほど糖尿病網膜症発症のリスクが増大すると報告している また Yoshida ら 83) は HbA1c 糖尿病罹病期間及び過去の BMI 値が糖尿病網膜症の進展と関連することから 高血糖が最も重要な危険因子であると報告している 一方 Okudaira ら 84) は 拡張期高血圧と高い HbA1c 値が 糖尿病網膜症の進行に関連していたと報告している 糖尿病網膜症及び DME の有病率に関して 民族間で比較した報告は少なく また研究報告ごとに対象患者 調査方法 疾患の定義及び調査時期が異なるため 複数の報告を用いて民族間の比較を行うことは必ずしも容易ではない しかし これまでに得られた報告から 内因性要因に関して日本人集団と外国人集団の間に明らかな違いはないと考えられた 薬物動態学的要因 VTE は硝子体内に局所投与する薬剤であることから 作用は局所的に留まり 硝子体内濃度は投与量に比例すると考えられる また タンパク製剤であるため 遺伝多型を有する薬物代謝酵素による消失経路をたどらないことから 薬物動態学的な内因性要因による人種差の影響は受けにくいと考えられる 外因性要因 現在 DME に対する統一された診断及び治療指針は国内外で存在しないが DME に対するレーザー光凝固術は 1985 年にその有効性が報告 35) されて以来 国内外における標準治療として用いられてきた ETDRS はレーザー治療の適応となる病態として CSME を定義し ( 参照 ) 我が国においても同基準に基づいたレーザー光凝固術が現在に至るまで実施されている

20 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 20 of 64 近年では 国内外において従来からの治療法であるレーザー治療に加え ステロイド剤による薬物療法 硝子体手術及び抗 VEGF 薬の IVT 投与が実施されており 我が国では 2012 年にトリアムシノロンアセトニドの IVT 投与製剤が承認されている 欧米諸国では抗 VEGF 薬のラニビズマブが DME を適応症として承認されているが 本邦の臨床現場でもベバシズマブが適応外使用されている 抗 VEGF 療法は 国内外において 視力改善効果並びにその良好な安全性から 国内外において DME に対する治療法の有力な選択肢として徐々に普及し始めている DME に対する新たな治療アルゴリズムは 今後さらに臨床現場で検討されると考えられる しかし 現時点では 局所浮腫に対してはレーザー光凝固術を考慮し びまん性浮腫に対してはレーザー光凝固術に加えてステロイドあるいは抗 VEGF 薬の薬物療法を検討し また 薬物療法でコントロールが困難な場合 硝子体手術が行われることもある このような DME に対する治療を含む医療環境に関して 国内外で特に留意すべき違いはないと考えられる 民族的要因のまとめ 日本人集団及び外国人集団における民族差を内因性及び外因性要因の側面から検討した 国内外において 糖尿病網膜症が糖尿病の主要な合併症であることが報告され 人種及び地域に関係なく高血糖及び高血圧が糖尿病網膜症の危険因子として指摘されている 本剤は 局所投与 (IVT 投与 ) であることから全身曝露量も極めて低く 薬物動態学的特性からも内因性要因による人種差は受けにくいと考えられる また DME に対する治療法として国内でも抗 VEGF 薬が浸透しつつあり その他の DME の治療法に関しても国内外で留意すべき差はないと考えられる したがって 内因性要因及び外因性要因に関して日本人集団と外国人集団の間に特記すべき重要な違いはないと考えられた 以上のことから 海外で得られた第 Ⅱ 相臨床試験 (706 試験 ) までの結果に基づき 日本人患者における本剤の有効性及び安全性について DME を有する患者を対象とした国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-DME 試験 ) に参加することにより検証及び評価が可能であると判断した 規制当局との協議 DME に対する臨床開発計画は BHC 社及び Regeneron 社により 2004 年から開始した 米国においては 第 Ⅲ 相臨床試験 (VISTA-DME 及び VIVID-DME 試験 ) の実施及び解析に関して 20 年に FDA から了承を得た その後 20 年月 ことを了承した 欧州においても 国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID- DME 試験 ) の相談を 20 年月及び 20 年月に EMA と実施した その結果 検証的試験を 1 試験実施し有効性の主要評価を 52 週目とすることに加えて 有効性の評価項目や比較対照についても EMA から了承を得た 本邦においては DME を有する患者を対象とした臨床開発計画について 20 年品医療機器総合機構との相談を行い VIVID-DME 試験のについての助言を得た 月に医薬

21 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 生物薬剤学に関する概括評価 VTE の開発に際しては 2 種類の製剤処方 (ITV-1 及び ITV-2) の硝子体内投与用製剤が開発され 臨床試験に用いられた DME を有する患者を対象とした第 Ⅰ 相臨床試験で使用した治験薬は ITV-1 処方製剤であった DME を有する患者を対象とした第 Ⅱ 相臨床試験及び第 Ⅲ 相臨床試験で使用した治験薬は 本邦で市販中の アイリーア硝子体内注射液 40mg/mL と同一処方 (ITV- 2 処方 ) であった また 網膜中心静脈閉塞症 (Central retinal vein occlusion:crvo) に伴う黄斑浮腫の効能追加申請時の根拠資料とした第 Ⅲ 相臨床試験で使用したバイアル製剤及び中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性の承認申請時の根拠資料とした滲出型 AMD 患者を対象とした第 Ⅱ 相臨床試験及び第 Ⅲ 相臨床試験で使用したバイアル製剤とも同一処方であった 硝子体内投与用製剤の処方 (ITV-1 及び ITV-2) の特性は AMD CTD 3.2.P.2.2 に 処方の相違点の概要は AMD CTD に記載されている 臨床薬理に関する概括評価 背景 滲出型 AMD 及び CRVO に伴う黄斑浮腫に対する VEGF Trap の PK(pharmacokinetics:PK) 及び薬力学 (pharmacodynamics:pd) については AMD CTD 及び CRVO に伴う黄斑浮腫の承認申請書添付資料 ( 以下 CRVO CTD と記載 ) にその考察を記載した (AMD CTD 及び CRVO CTD 参照 ) 滲出型 AMD 及び CRVO に伴う黄斑浮腫の臨床開発において収集されたデータからは DME を有する患者における VEGF Trap の臨床薬理を理解する上での関連データが得られている DME を有する患者に IVT 投与後の VEGF Trap の PK 特性を明らかにし 滲出型 AMD 患者及び CRVO に伴う黄斑浮腫を有する患者 ( 以下 CRVO 患者 ) より得られた結果と比較すること 並びに第 Ⅲ 相臨床試験の用量設定の根拠となる IVT 投与の用量と PD 反応の関連を確認することを目的として DME を有する患者を対象とした VTE の臨床薬理学的検討を行った このため DME を有する患者における IVT 投与時の遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK と全身曝露量を検討し VEGF Trap の眼に対する PD 作用と全身性の PD 作用について評価した VEGF Trap の眼に対する PD 作用については OCT による中心網膜厚 (Central retinal thickness:crt) 測定値を用いて評価した VEGF Trap の全身性の PD 作用については 血圧をサロゲートマーカーとした 薬物動態 DME を有する患者を対象とした複数の臨床試験において IVT 投与後の遊離型 VEGF Trap 及び結合型 VEGF Trap の血漿中濃度を測定し 滲出型 AMD 患者及び CRVO 患者より得られた結果と比較した ( 参照 ) DME を有する患者に VTE を IVT 投与後 VEGF Trap は緩やかに体循環に移行し 体循環血中ではその大部分が安定で活性を有さない VEGF:VEGF Trap 複合体として存在する DME を有する患者を対象として頻回採血を行った PK サブスタディ (706.PK 試験 ) において VTE 2mg(VEGF Trap として 2mg 以下同様 ) を IVT 投与したとき 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は投与後 1 日目に最高血漿中濃度 (C max) に達した その後 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は速やかに減少し 投与後 7 日目までに定量下限 (lower limit of quantitation:lloq) を下回った ( 参照 ) DME を有する患者に IVT 投与後にみられた血漿中遊離型 VEGF Trap の平均 C max(32ng/ml) は 滲出型 AMD 患者及び CRVO 患者に IVT 投与後にみられた値 ( それぞれ 19ng/mL 及び 49ng/mL) と同様であった ( 表 ) 十分に低い血漿中濃度である場合

22 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 22 of 64 に予想されるように 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は 用量に比例して増加した なお 高用量の VEGF Trap を静脈内投与した過去の臨床試験においては 血漿中遊離型 VEGF Trap が高濃度となり 非線形 PK が認められている (AMD CTD 参照 ) DME を有する患者を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-DME 試験及び VIVID-Japan 試験 ) の全被験者における少数時点採血より得られた血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度について部分集団解析を行ったところ 年齢 性別 体格指数 (body mass index:bmi) 腎機能 ( 投与前のクレアチニンクリアランス値又は透析歴を指標 ) 肝機能障害の有無 ( 病歴に基づく ) HbA1c 及び地域 ( 日本と日本以外の国 ) のいずれの部分集団においても臨床的に重要な変化をもたらすものは認められなかった ( 参照 ) また VTE 2mg を 4 週ごとに投与又は VTE 2mg を 4 週ごとに 5 回投与し その後は 8 週ごとに投与の投与レジメンに従って IVT 投与後の遊離型 VEGF Trap の全身曝露量は いずれの部分集団においても非常に低く 各部分集団間で遊離型 VEGF Trap 濃度が LLOQ を上回った被験者数に大きな偏りはみられなかったことから 高い全身曝露量を示す可能性のある注目すべき部分集団はないと考えられた 薬力学 OCT により測定された CRT 及び視力の変化は DME を有する患者の眼における抗 VEGF 療法の効果を評価する再現性のよい指標であることが知られている 85) このため 第 Ⅰ 相臨床試験及び第 Ⅱ 相臨床試験を通じて DME による網膜浮腫に対する効果を評価するために CRT を測定し CRT の測定値は第 Ⅱ 相臨床試験の有効性の主要評価項目であった視力 (2.7.3 参照 ) と共に第 Ⅲ 相臨床試験の用量設定の根拠とした ( 及び 参照 ) VEGF の情報伝達経路を阻害する薬剤を投与した時に観察される収縮期及び拡張期血圧の上昇は 全身に存在する内因性 VEGF が枯渇することにより引き起こされる DME を有する患者を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験で用いた IVT 投与において認められる血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は 内因性 VEGF との最大結合能の 2 分の 1 の濃度をはるかに下回る低い濃度であり 血圧への影響はみられないと考えられた 86), 87) DME を有する患者を対象とした第 Ⅰ 相 第 Ⅱ 相及び第 Ⅲ 相臨床試験では 収縮期及び拡張期血圧の上昇は観察されなかった ( 及び 参照 ) 以上のように 滲出型 AMD 患者及び CRVO 患者と同様に DME を有する患者においても VTE 2Q4 及び 2Q8 の投与レジメンによる血圧への影響はみられないと考えられる 免疫原性 DME を有する患者を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験 (VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験及び VIVID- Japan 試験 ) において免疫原性を評価するために用いられたブリッジングイムノアッセイ法の感度は 約 5.4ng/mL である ( 参照 ) 抗薬物抗体 (anti-drug antibody:ada) 陽性反応を示した数検体の抗体価はいずれも低かった レーザー治療群を含む全治療群において 投与前の VTE への免疫反応率は約 1~2% であり 試験治療下での ADA 陽性反応の発現率は約 1% であった ( 参照 ) ADA 陽性反応が認められた被験者と認められなかった被験者の間に 安全性の差は認められなかった ( 参照 ) 試験治療下での ADA 陽性反応が認められた 2 例の被験者 (2Q4 群 1 例 2Q8 群 1 例 ) にのみ中和抗体活性が認められた これらの結果は 滲出型 AMD 患者集団や CRVO 患者集団で観察された投与前の VTE への免疫反応率及び 52 週の試験治療下での ADA 陽性反応の発現率 ( いずれも 1~3%) と同様であった (AMD CTD 及び CRVO CTD 参照 )

23 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 結論 DME を有する患者における VTE 2mg を IVT 投与後の遊離型 VEGF Trap の PK プロファイルとして 体循環血中に存在する VEGF Trap の濃度は極めて低く ( 平均 C max:32ng/ml) 全身性の生物学的作用を生じるのに必要とされる濃度をはるかに下回るものであることが示された この所見と一致し 第 Ⅰ 相 第 Ⅱ 相及び第 Ⅲ 相臨床試験において広範囲に血圧モニタリングを実施したが 平均血圧にベースラインからの上昇は認められていない ( 参照 ) DME を有する患者に VTE 2mg を IVT 投与後の遊離型及び結合型 VEGF Trap の全身曝露量と AMD 患者又は CRVO 患者で報告された全身曝露量との比較では わずかな差が認められたのみであった PK データ 平均トラフ濃度及び部分集団解析の結果の比較から DME を有する患者集団と 以前に検討した AMD 及び CRVO 患者集団の人口統計学的特性や疾患に関連した病態の違いは 遊離型及び結合型 VEGF Trap の全身曝露量に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが示唆された VTE はたん白製剤であるため 免疫原性を有する可能性がある 第 Ⅲ 相臨床試験のレーザー治療群を含む全治療群において 投与前の VTE への免疫反応率は約 1~2% であり 試験治療下での ADA 陽性反応の発現率は約 1% であった ADA 陽性反応が認められた被験者と認められなかった被験者の間に 安全性の差は認められなかった これらの結果は 滲出型 AMD 患者集団や CRVO 患者集団で観察された結果と同様であり IVT 投与後に VTE が薬剤特異的な免疫原性を発現する傾向はほとんどないと考えられる 以上の DME を有する患者を対象とした臨床試験で得られた臨床 PK PD 及び ADA 反応を含む臨床薬理データから DME を有する患者集団は VTE の IVT 投与に対して 滲出型 AMD 患者と同様の忍容性 PK 及び ADA 反応を示すことが示された したがって 滲出型 AMD を適応症とした承認申請時にその申請資料に記載した VTE の臨床薬理に関する概要及び結論 (AMD CTD 参照 ) は DME を有する患者集団にも適用でき 第 Ⅲ 相臨床試験における用法 用量として 2Q4 及び 2Q8 の投与レジメンを選択する根拠を示すものであった 有効性の概括評価 臨床データパッケージ ( 表 ) のうち DME を有する患者を対象とした国外第 Ⅰ 相臨床試験 (512 試験 ) 国外第 Ⅱ 相臨床試験 (706 試験 ) 国外第 Ⅲ 相臨床試験 (VISTA-DME 試験 ) 国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-DME 試験 ) 及び国内第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-Japan 試験 ) の 5 試験を基に DME に対する VTE の IVT 投与における有効性を評価した なお オープンラベル試験である VIVID-Japan 試験は 安全性評価を主要目的としており 有効性評価は副次的目的として実施した 探索試験 国外第 Ⅰ 相臨床試験 (512 試験 ) DME を有する患者 5 例を対象に VTE 4 mg を単回 IVT 投与した際の安全性 忍容性についてオープンラベル試験により検討した また 本試験では予備的に有効性 (CRT 及び最高矯正視力 ) も評価した

24 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 64 視力の改善は 本剤投与後 3~43 日にみられ ベースラインから 5 文字以上の改善が投与後 8 ~29 日目にかけてみられた また CRT の減少も同時に観察され 本剤の IVT 投与が持続的な効力を有することが示唆された ( 参照 ) また 忍容性も良好であり 用量制限毒性は認められなかった ( 参照 ) 国外第 Ⅱ 相臨床試験 (706 試験 ) 国外第 Ⅱ 相臨床試験 (706 試験 ) における用法 用量は DME を有する患者を対象とした国外第 Ⅰ 相臨床試験 (512 試験 ) 及び滲出型 AMD 患者を対象とした国外第 Ⅱ 相臨床試験 (508 試験 ) の成績を基に設定した ( 参照 ) DME を有する患者を対象に VTE を反復投与した際の安全性 忍容性の検討に加え 用法 用量の探索を目的として 無作為化 二重遮蔽 比較対照試験を実施した 本試験は 24 週目の主要評価を含む 52 週目までの治療期とそれに続く 76 週目までの安全性追跡期から構成されており VTE 群とレーザー治療群との比較を行った 被験者は VTE 0.5mg を 4 週ごとに投与する群 (0.5Q4 群 ) 2mg を 4 週ごとに投与する群 (2Q4 群 ) 2mg を 4 週ごとに 3 回投与し その後は 8 週ごとに投与する群 (2Q8 群 ) 2mg を 4 週ごとに 3 回投与し その後は必要に応じ 随時 As needed(pro re nata: PRN) 投与する群 (2PRN 群 ) 及びレーザー治療を 1 回実施し 16 週目以降はレーザー再治療基準に従いレーザー治療を行う群 ( レーザー治療群 ) のいずれかに 1:1:1:1:1 の比で無作為に割付けられた VTE 群 (0.5Q4 群 2Q4 群 2Q8 群及び 2PRN 群 ) は試験開始から 8 週間は いずれも同じ用法で投与した 本試験の成績を以下に示す 主要評価項目である 24 週目における BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量は レーザー治療群 2.5 文字 0.5Q4 群 8.6 文字 2Q4 群 11.4 文字 2Q8 群 8.5 文字 2PRN 群 10.3 文字であった また VTE 群におけるレーザー治療群との差 ( 最小二乗平均 ) は 0.5Q4 群 6.6 文字 2Q4 群 9.6 文字 2Q8 群 6.3 文字 2PRN 群 8.4 文字であり いずれの VTE 群においてもレーザー治療群に対する優越性が示された ( 参照 ) 副次的評価項目である 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量は レーザー治療群 -1.3 文字 0.5Q4 群 11.0 文字 2Q4 群 13.1 文字 2Q8 群 9.7 文字 2PRN 群 12.0 文字であった また VTE 群におけるレーザー治療群との差 ( 最小二乗平均 ) は 0.5Q4 群 12.9 文字 2Q4 群 15.2 文字 2Q8 群 11.4 文字 2PRN 群 14.0 文字であった ( 参照 ) 各群における 52 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量の経時的変化を図 に示す VTE 群では投与後最初の測定時点 (1 週目 ) から BCVA 文字数の改善が認められた また VTE 2mg 投与群 (2Q4 群 2Q8 群及び 2PRN 群 ) では 初回投与後 8 週間は同一の用法 (2mg を 4 週ごとに投与 ) であったにもかかわらず 2Q8 群の 12 週目 (3 回目投与後 4 回目投与前 ) までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量の経時的変化は 他の 2mg 群よりやや下回る傾向がみられた 2Q8 群では 糖尿病網膜症の重症度分類での増殖型の占める割合が 7 例 (16.7%) と他の 2 mg群 2Q4 群 1 例 (2.3%) 2PRN 群 1 例 (2.2%) に比べ高かった また 網膜レーザー光凝固術を前治療として実施した割合が 他の 2mg 群に比べ高かった ( 表 及び 参照 ) そのため 2Q8 群は 投与 12 週目までの視機能の改善が他の 2mg 群に比べ やや低かったものと考えられた なお レーザー治療群では 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの改善はみられなかった

25 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 64 Source: / Post-text Table 図 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの変化量 ( 平均値 + 標準誤差 LOCF FAS 706 試験 ) 副次的評価項目である 24 週目における BCVA 文字数でベースラインから 15 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合は レーザー治療群 20.5% 0.5Q4 群 34.1% 2Q4 群 31.8% 2Q8 群 16.7% 2PRN 群 26.7% であり 0.5Q4 群 2Q4 群及び 2PRN 群が レーザー治療群及び 2Q8 群より優れていた 52 週目時点では レーザー治療群 11.4% 0.5Q4 群 40.9% 2Q4 群 45.5% 2Q8 群 23.8% 2PRN 群 42.2% であり 視力改善がみられた被験者の割合は 2Q8 群で他の VTE 群よりも低い傾向がみられたが すべての VTE 群においてレーザー治療群を上回っていた また 24 週目から 52 週目において レーザー治療群では 視力改善がみられた被験者の割合は少数であったのに対し VTE 群では被験者の割合は増加した ( 参照 ) 副次的評価項目である 24 週目における CRT のベースラインからの平均変化量は レーザー治療群 -67.9μm 0.5Q4 群 μm 2Q4 群 μm 2Q8 群 μm 2PRN 群 μm であった また 52 週目では レーザー治療群 -58.4μm 0.5Q4 群 μm 2Q4 群 μm 2Q8 群 μm 2PRN 群 μm であり VTE 群におけるレーザー治療群との差 ( 最小二乗平均 ) は 0.5Q4 群 μm 2Q4 群 μ m 2Q8 群 μm 2PRN 群 μm であった また レーザー治療群と VTE 群の群間差は 24 週目と比べ 52 週目では差が更に広がった ( 参照 ) 各群における 52 週目までの CRT のベースラインからの平均変化量の経時的変化は VTE 群では 投与後最初の測定時点である 4 週目で顕著な減少がみられ その後も経時的に減少したが 2Q8 群では VTE を投与しなかった投与 4 週後の各時点において CRT の増加がみられた なお レーザー治療群においても 経時的に軽度減少した 第 Ⅲ 相臨床試験の試験デザイン 国外第 Ⅲ 相臨床試験 (VISTA-DME 試験 ) 及び国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-DME 試験 ) は DME を有する患者を対象に VTE を反復投与した際の有効性 安全性及び忍容性について検討した

26 無作為割付クリーニング Bayer Yakuhin, Ltd. Page 26 of 64 無作為化 二重遮蔽 比較対照試験である 有効性の主要評価項目は 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの変化量であった ( 表 ) 治療期間は 148 週間 ( 最終投与は 144 週目 ) であった 2014 年 2 月現在実施中であるが 本試験の主要評価は 52 週目における有効性であり 本申請資料は 52 週目までの試験結果に基づき記載した 被験者は VTE 2mg を 4 週ごとに投与する群 (2Q4 群 ) 2mg を 4 週ごとに 5 回投与し その後は 8 週ごとに投与する群 (2Q8 群 ) 及びレーザー治療を 1 回実施し 12 週目以降はレーザー再治療基準に従いレーザー治療を行う群 ( レーザー治療群 ) のいずれかに 1:1:1 の比で無作為に割付けられた ( 図 ) VISTA-DME 試験は 米国において実施し VIVID-DME 試験は 欧州 オーストラリア及び日本において実施した なお VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験の用法 用量は 706 試験の成績を基に設定した ( 参照 ) ス16 週 52 週目 148 週 主要評価 2Q4 群 4 週ごとに VTE 2mgを投与 2Q8 群 4 週ごとに VTE 2mg を 5 回投与 レーザー治療群 8 週ごとに VTE 2mg を投与 それに加えて実薬投与を行わない来院時に偽注射を実施 レーザー治療 b を 1 回実施し 12 週目以降はレーザー再治療基準 a に従いレーザー治療 b を実施 ( 施術頻度は 12 週間に 1 回を超えない ) 4 週ごとに偽注射を実施 100 週目以降は VTE 再投与基準 a に従い 必要に応じて VTE を投与し その他の来院時は偽注射を実施 なお レーザー再治療基準及び VTE 再投与基準の両方を満たす場合は 同日に両方を実施 a レーザー再治療基準及び VTE 再投与基準は 及び を参照 b 治験責任医師は 眼底所見に基づき ( 必要に応じて蛍光眼底血管造影法を行う ) ETDRS 変法に従いレーザー光 凝固術 ( 局所光凝固又は格子状光凝固 ) を選択 図 試験デザイン (VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験 ) 24 週目以降 追加治療の必要性について次の条件のいずれか又は両方が満たされた場合 追加治療として レーザー治療群には VTE 2mg を投与 (4 週ごとに 5 回投与し その後は 8 週ごとに投与 ) し VTE 群には レーザー再治療基準に従いレーザー治療を実施した BCVA 文字数が前回までの最高値と比べて 15 文字以上低下し かつベースラインよりも悪化している場合 BCVA 文字数が前回までの最高値と比べて 2 回連続して 10 文字以上低下し かつベースラインよりも悪化している場合 ( 来院間隔は 7 日以上で 規定外来院の場合も含む ) VIVID-Japan 試験は DME を有する日本人患者を対象に VTE を長期反復投与した際の安全性 忍容性の評価を主要目的とした単一群のオープンラベル試験である 試験期間は 52 週間であり 副次的な目的として有効性の評価も行った ( 表 ) 本試験の投与方法は VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験の 2Q8 群と同様 VTE 2mg を 4 週ごとに 5 回投与し その後 48 週目までは 8 週ごとに投与とした 第 Ⅲ 相臨床試験の有効性評価項目一覧及び解析対象集団の定義を表 及び表 に示す 第 Ⅲ 相臨床試験では 最大の解析対象集団 (Full Analysis Set: FAS) と治験実施計画書

27 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 27 of 64 適合解析対象集団 (Per Protocol Set: PPS) について有効性の解析を行い FAS の解析を有効性の主解析とした 表 第 Ⅲ 相臨床試験の有効性評価項目一覧 試験名 VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験 VIVID-Japan 試験 評価項目 評価時期 a 52 週 a 52 週 52 週 視力に関する評価 : BCVA 文字数の BL からの変化量 b b BLから 15 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合 BLから 10 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合 BLから 0 5 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合 - BLから 15 文字以上の視力改善が最初にみられるまでの - 期間 BLから 15 文字以上の視力改善の維持 c が最初に確認さ - れるまでの期間 BLから 文字以上の視力低下がみられた被験者 の割合 形態学的評価 : CRT の BLからの変化量 ETDRS 糖尿病網膜症の重症度評価重症度スコアが 2 段階以上改善した被験者の割合 - 重症度スコアが 3 段階以上改善した被験者の割合 - 重症度スコアが 2 段階以上又は 3 段階以上悪化した被験 - 者の割合 QOLに関する評価 : NEI VFQ-25 近見/ 遠見視力 サブスケールスコアの BLか らの変化量 NEI VFQ-25 合計スコアの BL からの変化量 d EQ-5Dスコアの BL からの変化量 - : 主要評価項目 : 副次的評価項目 : 追加評価項目 BL = Baseline; ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; QOL = Quality of Life; NEI VFQ-25 = National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25; EQ-5D = Euro QOL-5 dimensions questionnaire a 探索的評価として 100 週目及び 148 週目においても同様の評価を計画した b 追加評価項目として 各来院時にも評価を実施した c 維持の定義 :BL から 15 文字以上の視力改善がみられ かつ次の来院時でも BL から 15 文字以上の視力改善が みられた最初の期間 d NEI VFQ-25 見え方による自立 サブスケールスコアの BLからの変化量についても評価した

28 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 64 表 解析対象集団の定義 解析対象集団 試験 定義 FAS VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験 無作為割付け後 試験治療が行われ ベースライン時の BCVA の評価に加え ベースライン後の BCVA の評価が少なくとも 1 回実施されたすべての被験者 VIVID-Japan 試験 SAFのうち ベースライン時の BCVAの評価に加え ベースライン後の BCVAの評価が少なくとも 1 回実施されたすべての被験者 PPS VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験 FAS のうち 治験実施計画書からの重大な逸脱 ( 例えば 試験結果の解釈に影響を与える可能性のあるもの ) がみられた被験者は除外する PPS には計画した 13 回の注射 ( 実薬及び偽注射 ) のうち注射回数が 9 回未満あるいは 2 回以上連続して注射の欠落がある被験者は除外した VIVID-Japan 試験 FAS のうち 治験実施計画書からの重大な逸脱 ( 例えば 試験結果の解釈に影響を与える可能性のあるもの ) がみられた被験者は除外する PPS には計画した 9 回の注射のうち注射回数が 6 回未満あるいは 2 回以上連続して注射の欠落がある被験者は除外した VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験では 主要評価項目である 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量について レーザー治療群に対する VTE 群の多重比較 (2Q4 群 - レーザー治療群又は 2Q8 群 - レーザー治療群 ) を行った 群間差については VISTA-DME 試験では 治療群を主効果 心筋梗塞又は脳血管障害のいずれかの既往の有無を固定効果 ベースラインの BCVA 文字数を共変量とした共分散分析 (Analysis of Covariance: ANCOVA) モデルを用いて解析した また VIVID-DME 試験では 治療群と地域 ( 欧州 / オーストラリア 日本 ) を固定効果 ベースラインの BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルを用いて解析した 検定全体での第一種の過誤を 5% に抑えるため Bonferroni の多重比較調整を行い 各検定の有意水準は両側 2.5% とした 各 VTE 群とレーザー治療群の対比較は ANCOVA モデルを用い両側 97.5% 信頼区間を算出した 追加治療後の測定値は打ち切りとし BCVA が欠測であった被験者については Last Observation Carried Forward(LOCF) により補完した また 主解析の頑健性を評価するために以下の感度解析を実施した 観察値 (Observed case:oc) を用いた解析 :52 週目までの観察値 ( 各時点の測定された値 ) を用い データの補完を行わない 追加治療を受けた被験者では 追加治療を受ける前までの観察値のみを用いて解析を実施する 追加治療後の測定値を加えた解析 : alocf; 追加治療の有無にかかわらず 直前の測定値により補完して解析を実施する aoc; 追加治療の有無にかかわらず 52 週目までの観察値を用いて解析を実施する 主要評価項目について レーザー治療群に対するいずれかの VTE 群の優越性が示された場合 副次的評価項目に対して 以下に示した順序で階層的に検定を行った (1) 52 週目における BCVA 文字数でベースラインから 10 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合 (2) 52 週目における BCVA 文字数でベースラインから 15 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合 (3) 52 週目における ETDRS 糖尿病網膜症の重症度スコアが 2 段階以上改善した被験者の割合 (4) 52 週目における CRT のベースラインからの変化量

29 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 64 (5) 52 週目における NEI VFQ-25 近見視力による行動 サブスケールスコアのベースラインからの変化量 (6) 52 週目における NEI VFQ-25 遠見視力による行動 サブスケールスコアのベースラインからの変化量 VIVID-Japan 試験の有効性の解析は FAS に対して行い 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量を含む評価項目について 記述統計量を示した ( 表 ) 第 Ⅲ 相臨床試験の成績 被験者の内訳及び治療回数及びと人口統計学的特性及びその他の疾患特性 国外第 Ⅲ 相臨床試験 (VISTA-DME 試験 ) 466 例が無作為割付けされ そのうち計 461 例 ( レーザー治療群 154 例 2Q4 群 155 例 2Q8 群 152 例 ) が少なくとも 1 回の治験薬投与を受けた 本試験の 52 週目を完了した被験者は レーザー治療群 145 例 (92.9%) 2Q4 群 146 例 (93.6%) 2Q8 群 144 例 (93.5%) の計 435 例 (93.3%) であった ( 参照 ) 52 週目までの VTE の平均投与回数は 2Q4 群 11.8 回 2Q8 群 8.4 回であり レーザー治療群における平均レーザー治療回数は 2.7 回であった ( 参照 ) 被験者の年齢は 23~87 歳に分布し 平均は 62.2 歳であった 全体として 多くが白人 (83.7%) 非ヒスパニック / 非ラテン系 (83.4%) であった 平均 HbA1c は 7.8% であり 糖尿病罹病期間の平均は 17.1 年であった 多くは 2 型糖尿病 (92.2%) であり DME に対する前治療を受けていた 被験者の人口統計学的特性は各群で類似していた ( 参照 ) 治験対象眼の疾患特性は 被験者の 80% 以上が ETDRS 糖尿病網膜症の重症度スコア 43~53 ( 中等度から高度の非増殖性の糖尿病網膜症 ) であった 平均 BCVA 文字数は 59.3 文字 平均 CRT は 482.6μm 平均眼圧 (Intraocular Pressure: IOP) は 15.1 mmhg であり各群で類似していた NEI VFQ-25 の合計スコアの平均は 69.6 であった ( 参照 ) 国際共同第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-DME 試験 ) 406 例が無作為割付けされ そのうち計 404 例 ( レーザー治療群 133 例 2Q4 群 136 例 2Q8 群 135 例 ) が少なくとも 1 回の治験薬投与を受けた 本試験の 52 週目を完了した被験者は レーザー治療群 115 例 (85.2%) 2Q4 群 125 例 (91.9%) 2Q8 群 120 例 (88.9%) の計 360 例 (88.7%) であった ( 参照 ) 52 週目までの VTE の平均投与回数は 2Q4 群 12.2 回 2Q8 群 8.7 回であり レーザー治療群における平均レーザー治療回数は 2.1 回であった ( 参照 ) 被験者の年齢は 32~84 歳に分布し 平均は 63.6 歳であった 全体として 多くが白人 (79.7%) 非ヒスパニック / 非ラテン系 (96.5%) であり 男性が多かった (61.8%) 平均体重は 80.1 kg 平均身長は cm 平均 BMI は 28.6 kg/m 2 であった 糖尿病罹病期間の平均は 14.3 年であり HbA1c は平均 7.7% であった 被験者の人口統計学的特性は各群で類似していた ( 参照 )

30 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 30 of 64 治験対象眼の疾患特性は 被験者の 70.7% が ETDRS 糖尿病網膜症の重症度スコア 43~53( 中等度から高度の非増殖性の糖尿病網膜症 ) であった 平均 CRT は 520.0μm 平均 BCVA 文字数は 60.1 文字 平均 IOP は 15.9 mmhg であり各群で類似していた ( 参照 ) 国内第 Ⅲ 相臨床試験 (VIVID-Japan 試験 ) 73 例の被験者が少なくとも 1 回の治験薬投与を受け そのうち 66 例 (90.4%) が本試験の 52 週目の評価を完了した ( 参照 ) 被験者の年齢は 40~84 歳に分布し 平均は 63.5 歳であった すべての被験者が日本人であり 男性が多かった (63.9%) 平均体重は 66.89kg 平均身長は cm 平均 BMI は kg/m 2 であった 糖尿病罹病期間の平均は 9.4 年であり HbA1c の平均は 7.27% であった HbA1c > 8% の被験者の割合は 16.7% であった また 平均 BCVA 文字数は 56.4 文字 平均 CRT は 514.2μm 平均 IOP は 14.5mmHg であった NEI VFQ-25 合計スコアの平均値は であった ( 参照 ) 今回実施した第 Ⅲ 相臨床試験 3 試験における人口統計学的特性及び治験対象眼の疾患特性はおおむね同様であった これらの臨床試験で対象とした患者集団は 活動性の増殖糖尿病網膜症の患者を除外したことを除けば 市販後に投与が予想される集団と大きな相違はないと考えられた DME の発症 進展過程で VEGF が果たす役割において 試験対象集団と活動性の増殖糖尿病網膜症の間に大きな違いはないと考えられるが 非増殖性糖尿病網膜症に伴う DME に比べて増殖性糖尿病網膜症に伴う DME では その病態において VEGF への依存度がより高く ベバシズマブに対する反応性がより高い可能性が指摘されている 88) よって VTE においても活動性増殖糖尿病網膜症に伴う DME に対して 有効性が期待できると考えられる VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験の成績 主要評価項目 主要評価項目である 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの変化量について VTE 群 (2Q4 群及び 2Q8 群 ) とレーザー治療群との比較を行った 両試験の 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量を図 に示す VISTA-DME 試験の 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量は レーザー治療群 0.2 文字 2Q4 群 12.5 文字 2Q8 群 10.7 文字であった また VTE 群におけるレーザー治療群との群間差 ( 最小二乗平均 ) は 2Q4 群 文字 2Q8 群 文字であり いずれの VTE 群においてもレーザー治療群に対する優越性が示された ( 参照 ) VIVID-DME 試験の 52 週目における BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量は レーザー治療群 1.2 文字 2Q4 群 10.5 文字 2Q8 群 10.7 文字であった また VTE 群におけるレーザー治療群との群間差 ( 最小二乗平均 ) は 2Q4 群 9.3 文字 2Q8 群 9.1 文字であり いずれの VTE 群においてもレーザー治療群に対する優越性が示された ( 参照 ) VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験の両試験において BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量の経時的変化は 2Q4 群及び 2Q8 群ともに 投与後 4 週目までに顕著な改善がみられ その後 20 週目まで継続的な改善を示した また 20 週目以降 52 週目までは 維持又は緩やかな改善がみられた なお 感度解析の結果は 両試験でいずれも主解析と同様の結果が得られた ( 及び 参照 )

31 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 64 VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験 Source: VISTA-DME/Post-text Table / VIVID-DME/Post-text Table /23 図 週目における BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 ( 平均値 + 標準誤差 LOCF FAS VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験 ) 有効性の副次的評価項目 VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験の主要評価項目において 2Q4 群及び 2Q8 群のレーザー治療群に対する優越性が検証されたことから 有効性の副次的評価項目については 階層手順に従い 2Q4 群及び 2Q8 群とレーザー治療群との比較を行った 各副次的評価項目の 52 週目の成績を表 に示す その結果 (1)52 週目における BCVA 文字数でベースラインから 10 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合 (2)52 週目における BCVA 文字数でベースラインから 15 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合 (3)52 週目における ETDRS 糖尿病網膜症の重症度スコアが 2 段階以上改善した被験者の割合 (4)52 週目における CRT のベースラインからの変化量については いずれの VTE 群においてもレーザー治療群と比較して優れていることが示された しかし (5)52 週目における NEI VFQ-25 近見視力による行動 サブスケールスコアのベースラインからの変化量については VISTA-DME 試験では 2Q8 群 VIVID-DME 試験では 2Q4 群及び 2Q8 群において統計学的な有意差がみられなかったため 本評価項目にて階層的検定を中止した したがって (6)52 週目における NEI VFQ-25 遠見視力による行動 サブスケールスコアのベースラインからの変化量で記載した p 値は 参考値である

32 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 64 表 副次的評価項目 :52 週目の成績 (LOCF FAS VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験 ) VISTA DME VIVID DME Variable Laser 2Q4 2Q8 Laser 2Q4 2Q8 (1) Subjects gaining 10 letters n Number (%) gaining 30(19.5) 100 (64.9) 88 (58.3) 34(25.8) 74 (54.4) 72 (53.3) 10 letters Adjusted difference NA NA vs. Laser a (97.5% CI) a NA (34.7,57.0) (27.2, 50.3) NA (15.8,41.6) (14.6, 40.5) p-value NA < < NA < < (2) Subjects gaining 15 letters n Number (%) gaining 12 (7.8) 64 (41.6) 47 (31.1) 12 (9.1) 44 (32.4) 45 (33.3) 15 letters Adjusted difference vs. Laser a NA NA (97.5% CI) a NA (24.1,44.4) (13.5, 33.1) NA (12.6,33.9) (13.5, 34.9) p-value NA < < NA < < (3) Subjects with 2- step improvement in ETDRS DRSS n Number (%) with 2-step improvement b 22/154 (14.3) 52/154 (33.8) 44/151 (29.1) 6/80 (7.5) 27/81 (33.3) 23/83 (27.7) Adjusted difference vs. Laser a NA NA (97.5% CI) a NA (9.0, 30.4) (4.4, 25.4) NA (12.2,39.4) (6.6, 32.1) p-value NA < NA < (4) Change in CRT (by OCT) n Mean change in μm in CRT (SE) (176.72) (150.68) (153.50) (139.0) (146.6) (149.9) LS mean change in μm in CRT (SD) (12.09) (6.57) (6.90) (14.14) (7.45) (9.64) Estimate for contrast NA NA vs. Laser (97.5% CI) NA ( , ) ( , ) NA (-190.9, ) (-179.3, ) p-value NA < < NA < <0.0001

33 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 33 of 64 表 副次的評価項目 :52 週目の成績 (LOCF FAS VISTA-DME 試験 VIVID-DME 試験 ) ( 続き ) VISTA DME VIVID DME Variable Laser VTE 2Q4 VTE 2Q8 Laser VTE 2Q4 VTE 2Q8 (5) Change in NEI VFQ- 25 near activities score n n Evaluable Mean change in near activities score (SD) 5.4 (20.44) 9.0 (20.60) 9.4 (18.50) 3.5 (16.77) 5.7 (18.93) 5.3 (19.06) LS mean change in near activities score (SE) Estimate for contrast vs. Laser 3.7 (1.55) 8.9 (1.58) 8.1 (1.44) 2.77 (1.516) 5.17 (1.546) 1.56 (1.644) NA NA (97.5% CI) NA (0.33,10.04) (-0.21,8.93) NA (-2.01,6.82) (-5.79,3.37) p-value NA NA (6) Change in NEI VFQ- 25 distance activities score n n Evaluable Mean change in distance activities score (SD) LS mean change in distance activities score (SE) Estimate for contrast vs. Laser 6.7 (19.85) 4.9 (1.44) 8.6 (20.99) 7.7 (1.57) 7.3 (19.32) 6.5 (1.48) 2.3 (15.92) 0.68 (1.459) 0.9 (16.49) (1.384) 5.3 (18.47) 0.30 (1.567) NA NA (97.5% CI) NA (-1.82,7.54) (-2.83,6.13) NA (-5.29,2.91) (-4.79,4.05) p-value NA NA a Difference with CI is calculated using Mantel-Haenszel weighting scheme. b Denominator is number of evaluable subjects. CI = confidence interval; LOCF = last observation carried forward censoring measurements after additional treatment was given; SD = standard deviation; SE = standard error; NA = not applicable; LS mean = least square mean; DRSS = diabetic retinopathy severity score Source: VISTA-DME/Post-text Table /1, /1, /1, /1, /1, / VIVID-DME/Post-text Table /1, /1, /1, /1, /1, / 有効性追加評価項目 VISTA-DME 試験及び VIVID-DME 試験の両試験において 主要評価項目及び副次的評価項目の結果を裏付けるため 表 に示した有効性の追加評価項目についても解析を行った なお VISTA-DME 試験においては 本申請後に得られた 100 週目の成績についても検討した その結果 (1) 週目における BCVA 文字数でベースラインから 0 5 文字以上の視力改善がみられた被験者の割合 (2) 週目における BCVA 文字数でベースラインから 文字以上の視力低下がみられた被験者の割合 (3)BCVA 文字数でベースラインから 15