2.5 臨床に関する概括評価 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 臨床に関する概括評価の目次 製品開発の根拠 疾患の背景 加齢黄斑変性 (AMD) の疫学的側面及び臨床的側面

Transcription

1 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 63 の目次 製品開発の根拠 疾患の背景 加齢黄斑変性 (AMD) の疫学的側面及び臨床的側面 AMDの診断 眼内血管新生を仲介するVEGF 及びP1GF 滲出型 AMDの治療法 抗 VEGF 療法導入以前の治療法 抗 VEGF 療法 滲出型 AMDの治療法の改善の必要性 VEGF Trap: 新規抗血管新生薬 化合物の特性 VEGF Trap-Eyeの臨床開発プログラム 民族的要因の考察 各国規制当局との相談の経緯 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 薬物動態 薬力学 曝露量と反応の関連 免疫原性 結論 有効性の概括評価 有効性評価のための臨床開発計画 初期の臨床開発 有効性評価における民族的要因の考察 内因性要因 外因性要因 まとめ 第 Ⅲ 相ピボタル試験 (VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 ) 方法 結果及び考察 有効性の主要評価項目 有効性の副次評価項目... 35

2 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 有効性の追加の評価項目 その他の有効性評価 日本人部分集団 (VIEW 2 試験 ) における有効性 有効性の結論 安全性の概括評価 安全性評価の計画 被験者の内訳及び曝露量 TEAEの全体的な発現状況 死亡及び重篤な TEAE 試験中止に至った TEAE 注目すべき有害事象 臨床検査値の異常及びその他の全般的な安全性パラメータ 副作用 プール 1において 2 年間でみられた有害事象 プール 1の2 年間における被験者の内訳及び曝露量 有害事象の全体的な発現状況 死亡及び重篤な有害事象 試験中止に至った有害事象 注目すべき有害事象 プレフィルドシリンジ製剤 日本人部分集団 (VIEW 2 試験 ) における安全性 日本人部分集団における1 年目の安全性 日本人部分集団における2 年間の安全性 安全性の結論 ベネフィットとリスクに関する結論 ベネフィット リスク バランス 考察 結論 参考文献... 61

3 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 63 略語一覧 略語 英語名称 日本語名称 ADA Anti-drug antibodies 抗薬物抗体 AMD Age-related macular degeneration 加齢黄斑変性 BCVA Best corrected visual acuity 最高矯正視力 BLA Biologic License Application 生物学的製剤承認申請書 CHMP Committee for Medicinal Products for ヒト用医薬品委員会 Human Use CI Confidence interval 信頼区間 CNV Choroidal neovascularization 脈絡膜新生血管 CR/LT Central retinal/lesion thickness 網膜中心部 ( 病変 ) の厚さ CRT Central retinal thickness 中心網膜厚 CSR Clinical study report 治験総括報告書 ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay ELISA 法 酵素結合免疫吸着法 EMA European Medicines Agency 欧州医薬品庁 ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy 糖尿病網膜症早期治療試験 Study EU European Union 欧州連合 FA Fluorescein angiography 蛍光造影 FAS Full analysis set 最大の解析対象集団 FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局 IV Intravenous 静脈内 IVT Intravitreal 硝子体内 LOCF last observation carried forward 最終評価スコア外挿法 MAA Marketing Authorisation Application 販売承認申請 MPA Medical Products Agency スウェーデン医薬品庁 NEI VFQ-25 National Eye Institute 25-item Visual 米国国立眼病研究所の 25 項目からなる視 Function Questionnaire 覚機能についてのアンケート OCT optical coherence tomography 光干渉断層撮影 PD Pharmacodynamics 薬力学 PDT Photodynamic therapy 光線力学療法 PK Pharmacokinetics 薬物動態 PlGF Placental growth factor 胎盤増殖因子 PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 Agency PPS Per protocol set 治験実施計画書に適合した対象集団 PRN As needed (pro re nata) 必要に応じ 随時 R ranibizumab ラニビズマブ RPE Retinal pigment epithelium 網膜色素上皮 SD Standard deviation 標準偏差 SPA Special Protocol Assessment 特別プロトコル査定 TEAE Treatment-emergent adverse event 試験治療下で発現した有害事象 US(A) United States (of America) 米国 VA Visual acuity 視力 VEGF Vascular epithelial growth factor 血管内皮増殖因子 VTE VEGF Trap-Eye VEGF Trap-Eye

4 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 63 序文 この文書の目的 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性 の治療を予定効能 効果とする VEGF Trap- Eye の開発プログラム中に集積された臨床データを分析し 有効性及び安全性について包括的に評価した結果を提示し 当該適応症に対して本剤を用いる妥当性と用法 用量を示すことを目的とする 用語 VEGF Trap-Eye は 販売名 アイリーア硝子体内注射液 40mg/mL 及び アイリーア硝子体内注射用キット 40mg/mL として販売される予定の製剤である その有効成分は aflibercept (INN)/ アフリベルセプト ( 遺伝子組換え )(JAN) であり 本文書中では VEGF Trap と表記した VEGF Trap-Eye は 硝子体内投与するために 特別に精製した VEGF Trap を用いて等張液とした製剤である

5 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 製品開発の根拠 疾患の背景 加齢黄斑変性 (AMD) の疫学的側面及び臨床的側面 AMD は最も一般的に見られる網膜黄斑部の変性疾患であり 先進国における法的盲の主要な原因となっている AMD は高齢者に特有の疾患であり 65~74 歳の 10% 75~85 歳の 30% に AMD の臨床徴候がみられることが報告されている 1) AMD には萎縮型及び滲出型の 2 つの型に大別される 萎縮型 AMD は AMD の全症例の 90% を占めるが 進行が緩徐で視力予後も比較的良好なため 視力喪失にまで進行するのは萎縮型 AMD のうちの 10% である 一方 滲出型 AMD は AMD 患者の 10% を占めるにすぎないが 進行が速く 無治療では急速に重度の視覚障害を来し 法的盲に至る AMD の病態生理学の概要 AMD は視細胞及び網膜色素上皮 (Retinal pigment epithelium:rpe) の疾患である RPE は外側血液網膜関門を形成し 視細胞に栄養を供給する重要な役割を担っている また RPE は視細胞外節を貪食し 視細胞の再生 維持に寄与することで視覚サイクルの一部を成している 高齢者の眼では 遺伝的素因 光刺激により RPE への酸化ストレス あるいは炎症などの原因により ブルッフ膜の組成が変化し RPE の機能が低下する RPE の機能が低下すると RPE とブルッフ膜の間にドルーゼンと呼ばれる沈着物が蓄積する ドルーゼンは初期の AMD に見られる臨床所見であり 検眼鏡検査で観察される ドルーゼンには photophore A2E やその他の有害な代謝物を含むリポフスチンが含まれる このリポフスチンが RPE の機能に悪影響を与え 有害な代謝産物が蓄積し ドルーゼンの形成が更に促進されるという悪循環をもたらす 萎縮型 AMD 萎縮型 AMD では滲出型 AMD と異なり 網膜下腔に異常な血管形成は起こらず したがって 異常な血管からの漏出も生じない ドルーゼンが黄斑の内部や周辺に集積し 時間の経過と共に増加し 拡大していく ドルーゼンのみからなる萎縮型 AMD は通常は無症状であるが 霧視を訴える場合もある ドルーゼンだけでなく RPE 細胞が変性しアポトーシスが生じた場合は地図状に萎縮が起こり これが中心窩に及んでいれば近見視力と遠見視力が大幅に低下することがある 最終的には RPE が萎縮し その結果 視細胞の機能が失われ視力障害に至る 地図状萎縮のある患者は 読書や人の顔の判別に困難を感じることがある また 視野の中心に盲点が認められることもある 盲点は 発症初期は小さくとも 時間の経過と共にゆっくりと増大する可能性がある 萎縮型 AMD の治療法は現時点では存在しない 抗酸化剤及びビタミン剤にわずかながら AMD の進行のリスクを軽減する予防効果があることが 一部の研究者によって示されている 2)

6 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 63 滲出型 AMD 萎縮型 AMD は滲出型 AMD に進行することがある 滲出型 AMD は新生血管型 AMD としても知られており 萎縮型 AMD より有病率が低い 滲出型の患者は AMD 患者の約 10% にすぎないが AMD による重度の視力低下を来す患者の 80~90% は滲出型 AMD 患者である 滲出型 AMD では 局所的な炎症反応に伴ってブルッフ膜が破損し VEGF が放出され 脈絡膜新生血管 (CNV) の形成が誘発される CNV は漏出を起こしやすい異常血管であり 脈絡膜からブルッフ膜の破損部を超えて RPE 及び網膜の下まで増殖することがある この機能的に未熟な新生血管からは 脂質 水分 血液が漏出する CNV は網膜の浮腫及び漿液性剥離の原因となり 霧視及び視界の歪みをもたらす 滲出型 AMD における視覚機能障害は急激に発症し 数週間以内に進展する 特に 出血がある場合は更に急速に進行する 網膜下の出血あるいは持続性の浮腫がある場合 中心視力の喪失は永久的なものとなる 患者には 視野の中心に大きな暗点が見える 通例 患者は読書をしたり テレビを見たり 自動車を運転したり あるいは人の顔を識別したりすることが困難になる CNV は 蛍光造影 (FA) で観察される CNV の描出パターンによって occult 型あるいは classic 型のサブタイプに分類することができる occult 型 CNV 病変は通常は RPE 下腔に限局されており 視力低下の程度も classic 型 CNV より軽度である 一方 classic 型 CNV 病変はしばしば色素上皮を貫き 網膜下腔まで増殖する 日本では AMD は 法的盲を含む視力障害の原因の第 4 位を占める 3) 住民を対象とした最近の疫学調査により AMD の有病率は約 1.0% であり 4),5),6) 増加傾向にある 7), 8) ことが明らかとなっている したがって 現在 AMD は 日本の高齢者の視機能をおびやかす重大な網膜疾患として認識されている また 日本では AMD の 2 つの病型のうち 一般に滲出型 AMD 患者の方が萎縮型 AMD 患者より多い傾向にある 4 ),7),8) 厚生労働省の特定疾患研究グループ (Specified Disease Study Group) の滲出型 AMD の疫学調査 (1987 年と 1993 年 ) の結果から 滲出型 AMD 患者の年間増加率 ( 約 8.9%) 1993 年の受療患者数 (14,400 例 ) をもとに算定した結果 2010 年における国内の滲出型 AMD の受療患者数は 約 60,000 例と推定される AMD の診断 AMD の初期症状は 霧視 変視症 あるいは読字が困難である等の患者の自覚的な視覚異常であることが多い 滲出型 AMD の臨床症状は通常徐々に進行するが 網膜下の CNV の出血により急速に視力を喪失することがある 片眼が侵されることもあれば 両眼が同時にあるいは順に侵されることもある 以下に AMD の診断に重要な検査法について簡単に説明する 本開発プログラムの 2 本のピボタル試験 (VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 ) では AMD の診断に FA を用いた 眼底検査 診断にはまず 網膜の立体視検査を含む眼底検査を行うが 確定診断のためにはさらなる検査が必要である

7 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 63 蛍光造影 (FA) FA では 水溶性のフルオレセインナトリウムを 通常は前肘部の静脈から血中に注入する フルオレセインナトリウムは青色光 ( 波長 465~490nm) に励起され 緑黄色の蛍光 ( 波長 520~ 530nm) を発する 適切なフィルターを用いた眼底写真により 眼底の血管系とその他種々の異常が明らかとなる FA によって CNV 病変型 (classic 型あるいは occult 型 ) 境界 ( 明瞭あるいは不明瞭 ) 構成 (predominatly classic 型 minimally classic 型 classic CNV を伴わない occult 型 ) CNV の中心窩に対する位置 ( 中心窩の外側 傍中心窩 あるいは中心窩下 ) が決定できるため FA は滲出型 AMD の初期診断にも用いられる 以前はこれらの蛍光造影所見が滲出型 AMD の診断 治療及び追跡治療に重要であったが 抗 VEGF 療法時代となった現在では CNV のすべてのサブタイプが抗 VEGF 療法に反応することが示されているため こうしたサブタイプ分類は以前ほど重視されていない FA は 初期診断だけでなく治療成績の検討にも用いることができる 治療が奏功した場合 FA 上の漏出は減少し 最終的には消失する 光干渉断層撮影 (OCT) OCT は非侵襲性の画像解析法であり この数十年間で 黄斑を侵すさまざまな網膜の疾患の診断及び治療効果の評価に使用されるようになってきた OCT では 光の特異的な反射を利用して網膜横断面の平面図が描出される 滲出型 AMD の病態解析では OCT は網膜内 網膜下 あるいは RPE 下の滲出液の同定に有用である 一般的に網膜厚が OCT の主要なパラメータとして用いられる OCT は FA の診断を裏付ける補助手段として有益であることから 診断の裏付け 特に治療効果の評価 患者モニタリングにおける FA の施行回数の減少に役立っている AMD の診断には 一般的に OCT と FA の両方が用いられる 眼内血管新生を仲介する VEGF 及び P1GF 1990 年代以降 臨床試験及び動物試験の結果から 眼内血管新生における VEGF の重要な役割を裏付けるエビデンスが集積されてきた その結果 VEGF は新規治療の格好の標的となった ( 参照 ) 血管新生とは さまざまな抑制因子及び促進因子の相互作用を含む複雑なプロセスを経て 新しい血管が形成されることである VEGF は内皮細胞の血管形成を促進する また VEGF は CNV の透過性を亢進させ 血管拡張物質として作用する 9),10) 生物学的活性を有する二量体型 VEGF のそれぞれの末端には 受容体の結合部位があり 10) VEGF 受容体 1 及び VEGF 受容体 2 と結合する 血管新生を促進する経路が活性化されると 血管内皮細胞が増殖 遊走し 脆弱で透過性の亢進した異所性の血管が形成される この異常な新生血管が 滲出型 AMD の病態に深く関わっている 霊長類モデル及びマウスモデルなどを用いた in vivo 試験で 11),12),13) VEGF の発現量が眼内血管新生と関連することが示された さらに VEGF を正常霊長類の眼内に投与したところ 虹彩に血管新生 血管新生緑内障及び網膜微小血管症が惹起された 14),15) 脈絡膜新生血管 ( レーザー照射による誘発 CNV など ) 及び網膜新生血管 (streptozotocin により誘発された糖尿病網膜症など ) のモデルを含む上記の動物モデルでは VEGF を薬理学的に阻害することによって眼内血管新生が抑制された 12) ( )

8 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 63 ヒトを対象とした臨床試験においても VEGF の発現と病的な眼内血管新生との関連性が確認された 硝子体内の VEGF 濃度の測定により 活性型の増殖性糖尿病網膜症の被験者は 異常な血管新生がみられないその他の網膜障害の被験者と比べて VEGF 濃度が有意に高いことが明らかとなった 16 ) 胎盤増殖因子 (P1GF) は VEGF 受容体 1 を介して血管新生を促進する増殖因子である PlGF の作用機序は十分に解明されていないが 17) 最近の研究では 特に病的な状況下での病的血管新生並びに血管透過性の亢進における PlGF の関与が示唆されている 18),19) P1GF は VEGF 受容体 1 を介して炎症細胞に対する化学誘導物質としても作用し 障害された網膜への炎症細胞の遊走と VEGF 及びその他の炎症性メディエーターの放出を亢進させると考えられている 滲出型 AMD では VEGF の局所産生の増加によって惹起された血管新生と炎症が P1GF によって更に加速される VEGF と P1GF に関する詳細については 及び を参照すること 滲出型 AMD の治療法 滲出型 AMD の治療方針は 近年の抗 VEGF 療法の導入以降大きく変化した その結果 以前の治療法は限定された症例のみに適用されるようになった 抗 VEGF 療法導入以前の治療法 熱レーザー光凝固 熱レーザー光凝固は 滲出型 AMD の治療に広く用いられた最初の治療法であり レーザーを用いて網膜内の CNV を凝固する このアプローチの重大な欠点は 正常な網膜周囲又は上層組織にまで損傷を与えることである このため熱レーザー光凝固は 特に黄斑中心部の病変には使用が推奨されない 新規治療法が導入される前は レーザー照射を行い経過観察する方法が あらゆるサブタイプの進行性滲出型 AMD に対する治療の中心であった 20) 新規治療法の導入により 熱レーザーの使用は新生血管の病変が黄斑中心部に及んでいない症例の治療に限られるようになった 光線力学療法 (PDT) ベルテポルフィンを用いた PDT では 熱レーザー光凝固を多少上回る改善が得られる PDT は 光感受性色素ベルテポルフィンの静脈内投与と CNV に対する低出力のレーザー治療を組み合わせたものである PDT 用の色素は角膜を通して照射されたレーザーエネルギーによって活性化され 放出されたフリーラジカルが異常な脈絡膜の血管を閉塞させる PDT は 特定の進行性滲出型 AMD の CNV の治療に有益であることが示されている 21),22) PDT は病的な血管組織を選択的に破壊し 上層にある正常な組織を損傷しないため 黄斑中心部を侵す病変では従来のレーザー光凝固より優れている PDT を施行した患者の多くでは 治療後に年 3~4 回の血管造影を行った際に 治療部位における持続性漏出の有無に応じて 再治療が必要となる PDT を施行した患者の多くは視力が安定するが 臨床的に意味のある視力の改善はまれにしかみられない

9 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 63 外科的治療 AMD に対する外科的治療は まだ実験的治療の域をでていない 外科的治療としては 経毛様体扁平部硝子体切除術による CNV の除去などが行われている 治療選択肢として RPE が正常な領域へ黄斑を移動させたり RPE の移植を行う眼科医もいる しかし 現時点では 外科的治療は 例外的な症例のみに施行されている 滲出型 AMD に対する外科的治療は ある程度の成果を挙げており また過去には他に有効な治療選択肢がなかったにもかかわらず 侵襲性が高いという理由から一部の患者集団に限定的に施行されるのみであった 抗 VEGF 療法 抗血管新生療法 ( 抗 VEGF 療法 ) は 血管新生の阻害因子の作用を促進すること あるいは血管新生の促進因子を抑制することによって滲出型 AMD の病態の進展に影響を与える 23) VEGF は内皮細胞の血管形成を促進するばかりでなく CNV の透過性を亢進し 血管拡張物質として作用する 9 ),10 ) 現在 抗 VEGF 療法 特にラニビズマブ ( 下記参照 ) が滲出型 AMD の標準的治療となっている 抗 VEGF 療法の利点は 外科的治療に比べて侵襲性の低い治療であることである 抗 VEGF 療法は 滲出型 AMD の病態の主要因である VEGF のシグナル情報伝達経路を直接遮断することによって多くの患者で視力を改善し ほとんどの患者で視力を安定させる CNV を一時的に閉塞させる PDT とは異なり この抗 VEGF 療法は新たな血管新生を予防し 23) 既に存在する異常新生血管からの漏出を抑制する 米国食品医薬品局 (FDA) 欧州医薬品庁 (EMA) 及びその他の国々において滲出型 AMD の適応症が承認されている抗 VEGF 薬は ペガプタニブナトリウム ( 以下 ペガプタニブと略す ) とラニビズマブの 2 剤のみである a ) ペガプタニブ ( マクジェン Pfizer 社 ) は 2004 年に FDA により 2006 年にヨーロッパにおいて承認された 23) 6 週ごとに硝子体内注射される RNA アプタマー ペガプタニブは 硝子体内において VEGF-A 165 アイソフォームと結合する 24),25),10) 第 Ⅲ 相試験である VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization(VISION) では ペガプタニブの硝子体内投与によって滲出型 AMD の視力低下を遅延させた BCVA 文字数が 15 文字以上増加した患者の割合は ペガプタニブ群では 6% であったのに対し 対照群では 2% であった 26) ラニビズマブ ( ルセンティス Genentech-Roche/Novartis 社 ) は VEGF-A のすべてのアイソフォームと結合する硝子体内投与用の抗体フラグメントであり 27) AMD 治療法の発展における重要で画期的な薬剤であった ラニビズマブは卓越した有効性を示し 米国 EU 諸国 スイス オーストラリア 日本及びその他の国々において滲出型 AMD 治療薬として承認された 28),29) ラニビズマブのピボタル試験 2 試験 (MARINA 試験 30) 及び ANCHOR 試験 31 ),32) ) では ラニビズマブが 1 カ月ごとに硝子体内投与された 両試験において 12 カ月後に視力を維持していた被験者 (15 文字未満の視力低下と定義 ) の割合は ラニビズマブ群では約 95% であったのに対し 対照群では 62%(MARINA 試験の偽注射群 ) と 64%(ANCHOR 試験の PDT 群 ) であった 重要な点は それ以前の治療法とは異なり ラニビズマブは実際に多くの患者で低下した視力を改善させたことである 両ピボタル試験では ラニビズマブを投与した結果 3 分の 1 以上の被験者の視力が a : 2011 年 11 月 18 日に VEGF Trap-Eye は FDA により承認された

10 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 63 改善した (15 文字以上増加 ) 糖尿病網膜症早期治療試験 (ETDRS) チャートの文字数における視力の改善は MARINA 試験では平均 6.5~7.2 文字 ( 偽注射群では 文字 ) ANCHOR 試験では 8.5~11.3 文字 (PDT 群では -9.5 文字 ) であった PDT 群では平均視力が低下したのに対し ラニビズマブ群では平均視力が改善したという結果は AMD の治療において画期的であり 抗 VEGF 療法の将来が有望であることを示していた 本邦においては 2008 年にペガプタニブが 2009 年にラニビズマブが承認され この 2 剤が 抗 VEGF 薬として滲出型 AMD の治療に用いられている AMD 治療の第一選択薬としては すべての VEGF-A アイソフォームを阻害するラニビズマブが その視力改善効果の高さから 広く用いられている 滲出型 AMD の治療法の改善の必要性 ラニビズマブによる治療では MARINA 試験及び ANCHOR 試験結果から明らかなように 月 1 回の投与で高い効果が得られる しかしながら 月 1 回の治療を生涯に渡って継続することは 毎回の硝子体内投与に伴う重大なリスクに加えて 患者 介護者 眼科医への負担を大きくし 医療費も増大させる ラニビズマブの月 1 回投与は 現在最も有効な治療法と認識されているが 治療に伴う負担を軽減するために投与回数が減らされることが多く 有効性を著しく低下させている可能性がある 33) ベネフィットとリスクのバランスを改善する必要性から治療の個別化が試みられており このことはラニビズマブの添付文書 b ) の用量に関する記載にも反映されている : ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) として 0.5mg(0.05mL) を 1 カ月ごとに連続 3 カ月間 ( 導入期 ) 硝子体内投与する その後の維持期においては 症状により投与間隔を適宜調節するが 1 カ月以上の間隔をあけること 維持期においては 1 カ月に 1 回視力等を測定し その結果及び患者の状態を考慮し 本剤投与の要否を判断すること また 定期的に有効性を評価し 有効性が認められない場合には漫然と投与しないこと 本邦の添付文書 (2011 年 ) の記載 再投与基準に従い 必要に応じ 随時 (PRN) 投与に切り替えることによって ラニビズマブの投与間隔を延長し AMD 治療の投与頻度を減らそうとする試みは 以下の 2 つの重要な所見により 限界があることがわかった : 1) 投与間隔を延長すると ラニビズマブの有効性は ANCHOR 試験及び MARINA 試験で行われた月 1 回の固定用量投与に比べて低下する 例えば ラニビズマブを 月 1 回 連続 3 カ月間投与 ( 導入期間 ) した後に 12 週ごとの投与を行った PIER 試験では 導入期間の投与後に得られた平均視力が徐々に低下し 次の 1 年でほぼ投与前の視力になった 34) b : EMA によって当初承認されたラニビズマブの添付文書 (The summary of product characteristic) では 5 文字を超える視力低下が認められた場合にのみ再投与を行う PRN 用法が記載されていた しかしながら 2011 年 9 月に EU 諸国の添付文書は改訂され 視力の改善が最大となるまで毎月の投与を継続する すなわち 患者の視力が 12 週連続して安定していることが確認されるまで毎月の投与を継続することを推奨するように変更された

11 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 63 2) PRN 投与において再投与の必要性を判断するために 毎月のモニタリングが必要である 再投与基準の一つである 1 カ月間に 5 文字の視力低下という定義は 不可逆性の視力低下を予防するモニタリングの方法としては十分確立していない こうした毎月のモニタリングには OCT 検査が含まれることがほとんどであり FA による評価を要する場合もある 35) 視力検査 FA や OCT などによる高頻度の定期的モニタリングは 患者 医師 そして医療制度に大きな負担となっている 本邦における滲出型 AMD の治療法の改善の必要性 ラニビズマブの MARINA 試験及び ANCHOR 試験の結果から 初回投与後に視力が最も顕著に改善し 更に 2 回の追加投与を行った 3 カ月目までに視力の改善はほぼプラトーに達することが示された この時期を導入期 (induction phase) と呼び この期間に行われる 1 カ月ごとの 3 回投与が視力の改善に寄与すると考えられている その後の維持期 (maintenance phase) に毎月投与を継続することでラニビズマブの視力改善効果が示された この投与方法で 2 年の経過後も治療開始後 3 カ月目でみられる視力改善効果のピークをほぼ維持できたことが確認されている ただ実際には AMD の治療は長期にわたるため ラニビズマブの硝子体内投与を受けるためには 毎月来院しなければならないことから 患者 医療関係者及び医療制度の観点からみて大きな負担となる したがって 本邦の滲出型 AMD の治療において 有効性としての視力の改善が確実に達成でき 更に長い投与間隔にもかかわらず 改善した視力を維持できることが医療ニーズとして挙げられる 再投与の必要性を決定するために毎月のモニタリングが必要な用法ではなく 更に長い投与間隔で定期的に投与を継続することにより 患者や医療関係者の負担を減らことも大きな医療ニーズであると認識されている VEGF Trap: 新規抗血管新生薬 化合物の特性 VEGF Trap は 水溶性の完全ヒト型遺伝子組換え VEGF デコイ受容体である VEGF Trap は 異なる 2 種の VEGF 受容体 (VEGF 受容体 1 及び VEGF 受容体 2) の細胞外ドメインを IgG1 の定常領域 (Fc ドメイン ) に遺伝子工学的に融合させた組換え融合たん白質である ( 図 2.5-1) 36)

12 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 63 a b c VEGF VEGF VEGF receptor-1 receptor-2 Trap 図 VEGF Trap の化学構造 VEGF 受容体 1(a) 及び VEGF 受容体 2(b) は 細胞外の 7 つの Ig ドメインと細胞内のチロシンキナーゼドメインを有する受容体ファミリーである VEGF Trap(c) は VEGF 受容体 1 の第 2 Ig ドメインと VEGF 受容体 2 の第 3 Ig ドメインを IgG1 Fc に融合したものである VEGF Trap は血中及び血管外の VEGF 及び PlGF と高い親和性で結合し これらを不活性化させる特異的阻害薬である 硝子体内投与に適する添加剤を用いて調製した製剤を VEGF Trap-Eye と呼ぶ VEGF Trap を眼内に注射することによって 全身への曝露を最小限に抑えながら治療量を標的組織に到達させることができる 現在利用可能なラニビズマブ及びペガプタニブなどの抗 VEGF 薬とは異なり VEGF Trap は VEGF-A に加え PlGF 及び VEGF-B にも結合する ( 参照 ) リガンド結合モデルにおいて示されているように VEGF-A に対する VEGF Trap の高い結合親和性によって低濃度でも VEGF の活性を遮断しうることから 投与間隔を延長することが可能となるかもしれない 37) また 理論的には VEGF-A に加え PlGF 及び VEGF -B に対しても VEGF Trap が結合することにより 抗 VEGF 活性の持続時間を延長するだけでなく 視力改善にも影響を及ぼす可能性がある さまざまな眼障害の動物モデルを用いた VEGF Trap の研究により VEGF Trap が網膜と脈絡膜の血管新生だけでなく 網膜浮腫の形成を抑制することが示された ( ) VEGF Trap は 眼の血管新生疾患における網膜浮腫 虚血及び出血の原因となる新生血管の増殖を防ぐ すなわち VEGF Trap は 高い結合親和性で VEGF と結合する さらに他の抗 VEGF 薬とは異なり VEGF Trap は PlGF 及び VEGF-B にも結合する これらの特性から作用持続時間が延長し そ

13 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 63 の結果 投与間隔が月 1 回より延長されることが期待され 従来の標準的治療に比べて視力が改善される可能性があった VEGF Trap-Eye の臨床開発プログラム 本申請に用いた VEGF Trap-Eye の臨床開発プログラムに係る臨床試験の一覧を 表 に示す 表 臨床試験一覧 試験 治験実施計画書番号 試験デザイン及び対照の種類 対象 治験薬の投与方法及び投与経路 参考 / 評価 VGFT-OD Part A 同上 Part B オープンラベル 無作為化二重盲検 滲出型 AMD 滲出型 AMD 0.05mg 0.15mg 0.5mg 1.0mg 2.0mg 及び 4.0mg を単回硝子体内投与 2.0mg を硝子体内投与 対照としてペガプタニブナトリウム 0.3mg を硝子体内投与 評価 同上 Part C 無作為化二重盲検 滲出型 AMD 0.15mg 4.0mg を硝子体内投与 VGFT-OD 無作為化二重盲検 滲出型 AMD ITV-1/4mg/100μL 及び ITV-2/4mg/100μL ITV-2/4mg/50μL( オープンラベル ) を硝子体内投与 評価 第 Ⅰ 相 VGFT-OD VGFT-OD オープンラベル 二重盲検プラセボ対照用量漸増 DME 滲出型 AMD 0mg/kg( 生食 ) 0.3mg/kg 1mg/kg 又は 3mg/kg を 1 時間かけて静脈内投与 参考 参考 VGFT-OD オープンラベル 滲出型 AMD 0.3mg/kg 又は 1.0mg/kg を 1 時間かけて静脈内投与 参考 VGFT-OD 二重盲検プラセボ対照用量漸増 DME 参考 第 Ⅱ 相 PDY6655 PDY6656 VGFT-OD 無作為化オープンラベル クロスオーバー無作為化二重盲検プラセボ対照用量漸増 無作為化二重盲検 健康男性被験者 健康男性被験者 滲出型 AMD 2.0mg/kg を 1 時間かけて単回静脈内投与及び単回皮下投与 0mg/kg(0.9%NaCl) 1mg/kg 2mg/kg 又は 4mg/kg を 1 時間かけて静脈内投与 0.5mg 2.0mg 4.0mg のいずれかの用量で 4 週又は 12 週ごとに 12 週間硝子体内投与 ( 固定量投与期間 ) した後 16~52 週目まで PRN 投与 参考参考評価

14 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 63 表 臨床試験一覧 ( 続き ) 試験 治験実施計画書番号 試験デザイン及び対照の種類 対象 治験薬の投与方法及び投与経路 参考 / 評価 VGFT-OD (VIEW 1) 無作為化二重盲検実薬対照 滲出型 AMD 4 週ごとに 0.5mg を硝子体内投与 (0.5Q4) 4 週ごとに 2mg を硝子体内投与 (2Q4) 最初の 3 回は 4 週ごとに 2mg 投与 その後 8 週ごとに 2mg を硝子体内投与 (2Q8) 中間の 4 週ごとの来院時 ( 治験薬を投与しない時 ) に偽注射 比較対照として 4 週ごとにラニビズマブ 0.5mg を硝子体内投与 (RQ4) 評価 第 Ⅲ 相 (VIEW 2) 日本参加 無作為化二重盲検実薬対照 滲出型 AMD 2 年目は 1 年目と同じ用量で 再投与基準に従って PRN 投与を行う ただし 投与間隔は 12 週を超えないものとする 4 週ごとに 0.5mg を硝子体内投与 (0.5Q4) 4 週ごとに 2mg を硝子体内投与 (2Q4) 最初の 3 回は 4 週ごとに 2mg 投与 その後 8 週ごとに 2mg を硝子体内投与 (2Q8) 中間の 4 週ごとの来院時 ( 治験薬を投与しない時 ) に偽注射 比較対照として 4 週ごとにラニビズマブ 0.5mg を硝子体内投与 (RQ4) 評価 その他の臨床試験 VGFT-OD VGFT-OD VGFT-OD (DAVINCI) 単盲検無作為化オープンラベル ( 第 Ⅱ 相延長試験 ) オープンラベル ( 第 Ⅲ 相延長試験 ) 無作為化二重盲検対照 ( 第 Ⅱ 相試験 ) VGFT-OD- 無作為化二重 0819 盲検対照 (COPERNICS ( 第 Ⅲ 相試験 ) ) (GALILEO) 無作為化二重盲検対照 ( 第 Ⅲ 相試験 ) 滲出型 AMD 滲出型 AMD DME CRVO CRVO 2 年目は 1 年目と同じ用量で 再投与基準に従って PRN 投与を行う ただし 投与間隔は 12 週を超えないものとする プレフィルドシリンジ製剤の投与容量 50μL(2mg) 又はバイアル製剤の投与容量 50μL(2mg) を PRN 投与 capped-prn で 2mg を硝子体内投与 ( 少なくとも 12 週間に 1 回は投与する ) 52 週目まで 4 週ごとに 0.5mg を硝子体内投与 (0.5Q4) 52 週目まで 4 週ごとに 2mg を硝子体内投与 (2Q4) 最初の 3 回は 4 週ごとに 2mg を硝子体内投与 その後は 52 週目まで 8 週ごとに硝子体内投与 (2Q8) 最初の 3 回は 4 週ごとに 2mg 硝子体内投与 その後は必要に応じて 2mg(2PRN) 対照治療として レーザー光凝固術 AMD:Age-related Macular Degeneration( 加齢黄斑変性 ) DME:Diabetic Macular Edema( 糖尿病黄斑浮腫 ) CRVO:Central Retinal Vein Occlusion( 網膜中心静脈閉塞症による黄斑浮腫 ) PRN:As needed (pro re nata)( 必要に応じて 随時 ) 参考参考参考参考参考

15 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 63 これらのうち 本申請効能 効果である滲出型 AMD の評価に用いた主な臨床試験は 以下のとおりである 第 Ⅰ 相試験 : 502 試験及び 603 試験 第 Ⅱ 相試験 : 508 試験 第 Ⅲ 相試験 : VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 これら第 Ⅲ 相ピボタル試験のデザインの概要を 図 に示す 図 第 Ⅲ 相ピボタル試験 (VIEW 1 試験 VIEW 2 試験 ) の概要 これらの第 Ⅲ 相試験 (VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 ) は 申請時適応症を裏付けるピボタル試験としてデザインされた これらの第 Ⅲ 相試験の 1 年間 (52 週 ) の結果から 各投与群の有効性及び安全性について臨床的に意味のある情報が得られると考える また 各国規制当局との合意に基づき 投与開始後 1 年目で得られたデータをもって主要評価を行い申請した VEGF Trap- Eye の各投与群と対照薬 ( ラニビズマブ ) の 4 週ごと 0.5mg 投与群を 試験 1 年目に直接比較した 主要評価項目の評価後 試験は更に 1 年間継続された 投与 2 年目には 投与間隔の延長と再投与基準に基づく PRN 投与が 1 年目に達成された視力及び形態学的な変化の維持にどのような影響を及ぼすかについての評価が行われた 本邦における申請後に これらの 2 年目 (96/100 週 ) の結果が得られたため 2 年目終了時までの有効性及び安全性についても評価し 2.5 及び 2.7 に追記した 民族的要因の考察 本剤の第 Ⅲ 相臨床試験 (VIEW 2 試験 )( VEGF Trap-Eye の臨床開発プログラム参照 ) を 日本人を含む国際共同治験として計画するにあたり 民族的要因について以下の検討を行った

16 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 63 内因性民族的要因 加齢黄斑変性 (AMD) は欧米をはじめとし 本邦においても成人の中途失明の主な原因のひとつとなっている 民族差を検討するにあたって 各国で実施された疫学的調査結果を用いて AMD の有病率及び発症率の比較を行った 日本人の AMD の有病率の検討には 1998 年に福岡県糟屋郡久山町で実施した眼科検診の結果の報告 4) 及びその 5 年後の追跡調査の結果 7) を用いた 1998 年の調査における AMD の有病率は 0.9% で その後の追跡調査では 最近 5 年間の日本人の AMD の発症率は欧米における発症率に近づいており 今後も高齢化にともない AMD 患者数は増加傾向にあると予想された 日本人において 有病率 発症率とも男性が高く 喫煙率の差が影響している可能性が報告されている 38) また AMD は遺伝的背景に環境因子が加わり発症する多因子疾患と考えられており 遺伝的要因を解明する研究が進められている 白人に多く日本人に発現頻度が少ない遺伝子の報告がある一方 白人とアジア人に共通してみられる SNP も報告されており 遺伝的要因の影響については 今後の研究の課題と考えられた 39) このように 疫学の観点からは AMD の発症率に日本人と外国人では大きな差はなく AMD 発症の危険因子は すべての民族に共通する加齢と喫煙であった また 本剤は 硝子体内投与されることから 局所における薬物動態に日本人と外国人で差はないと考えられ 全身曝露量も極めて低く 遺伝子多型を有する薬物代謝酵素による消失経路をたどらないたん白製剤であることなどから 薬物動態学的な要因による民族差の影響は考えにくい 外因性民族的要因 環境要因のひとつである疾病の定義と診断 治療法について比較を行った 本邦において 厚生労働省のワーキンググループにより策定された AMD の分類と診断基準 (2008 年 ) 40) は 欧米における The international ARM epidemiological study group による International classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration (1995 年 ) を基盤としており 国内外で疾病の診断において問題となるような差は見出されなかった また 治験開始時点において 海外では 既に抗 VEGF 薬が AMD 治療薬として販売されていたが 国内では AMD の適応で承認された抗 VEGF 薬はなかった しかしながら 国内の学会発表 (2007 年日本眼科学会 ) では 抗腫瘍薬として承認されているベバシズマブの硝子体内投与に関して 日本人においても抗 VEGF 薬の AMD に対する効果が報告されており 本邦においても 抗 VEGF 薬が今後の AMD の治療薬の中心となるものと推察された これらの検討結果を踏まえ と判断した この開発計画について 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (PMDA) と対面助言 ( 相談 ) を行い その助言を踏まえて VIEW 2 試験を本邦においても開始した ( 参照 ) 上述の検討内容 及びその後に得られた知見に基づき 民族的要因について考察した結果の詳細は 有効性評価における民族的要因の考察に記載した

17 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 各国規制当局との相談の経緯 Regeneron Pharmaceutical Inc.( 以下 Regeneron 社 ) は 20 年に第 Ⅰ 相試験を 20 年に第 Ⅱ 相試験をそれぞれ開始した 第 Ⅲ 相ピボタル試験である VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の 2 試験は Bayer Schering Pharma AG( 現 Bayer Pharma AG/BHC group 以下 BHC 社 ) と Regeneron 社の緊密な協力のもとにそれぞれ 20 年及び 20 年に開始された 第 Ⅲ 相試験は 各国の規制当局の科学的助言に基づいてデザインされた 表 に 滲出型 AMD の適応症に関する VEGF Trap-Eye の開発に係わる規制当局との主な会議とその目的及び結果を示す 日本における本剤の開発戦略が適切であることを確認するために 20 年月 PMDA と対面助言 ( 相談 ) を行い 相談を行った 助言では PMDA は 20 年月にを行い 合意を得た 本対面 は 1.13 参照 ) 了承を得た ( 対面助言議事録について 表 に示した各国の規制当局からの科学的助言に基づき 国際共同第 Ⅲ 相試験のデザイン及び臨床データパッケージが決定された

18 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 63 表 EU 諸国 米国及び日本における規制当局との主要な会議 Regio n EU Date Regulatory milestone Outcome MPA MPA CHMP CHMP MAA 20 EMA MAA US 20 MAA SPA FDA SPA FDA 20 Japan 20 PMDA BLA FDA FDA BLA PMDA 20 BLA: Biologic License Application CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use EMA: European Medicines Agency MAA: Marketing Authorisation Application PMDA: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency SPA: Special Protocol Assessment MPA: Medical Products Agency (Sweden)

19 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 生物薬剤学に関する概括評価 VEGF Trap の標的組織は網膜であり 本剤は硝子体内に直接投与される したがって 標的器官におけるバイオアベイラビリティはほぼ 100% と考えられる VEGF Trap は硝子体内投与されるため 全身バイオアベイラビリティのような通常の生物薬剤学的アプローチは VEGF Trap-Eye の評価には適当ではない VEGF Trap-Eye の開発に際しては 3 種類の製造方法 (IVT P1 P2 及び P3) により VEGF Trap ( 原薬 ) を製造した 2 種類の製剤処方 (ITV-1 及び ITV-2) の硝子体内投与用製剤が開発され 臨床試験に用いられた 初期製剤 ITV-1 は 安定性を改善するために第 Ⅱ 相試験中に改良され 現在の処方である ITV-2 が開発された 第 Ⅲ 相試験を通して 同じ原薬製造方法 (IVT P3) 及び同じ製剤処方 (ITV 2) により製造された VEGF Trap-Eye が用いられた 第 Ⅲ 相試験用製剤と市販予定製剤の処方は同じである 開発プログラムを通して用いられた各種原薬 ( 製造方法 ) と製剤 ( 処方 ) の概要を 表 に示す 表 早期及び後期の開発プログラムにおいて使用された原薬製造方法と製剤の概要 Development phase Study Manufacturing process (drug substance) Formulation (drug product) Phase 1 VGFT-OD-0502 IVT P1 ITV-1 IVT P2 ITV-1 VGFT-OD-0603 IVT P2 ITV-1 IVT P3 ITV-2 VGFT-OD-0512 IVT P2 ITV-1 Phase 2 VGFT-OD-0508 IVT P2 ITV-1 VGFT-OD-0702 long-term safety IVT P2 ITV-1 IVT P3 ITV-2 VGFT-OD-0702 PK substudy IVT P3 ITV-2 Phase 3 VIEW 1 IVT P3 ITV-2 VIEW 2 IVT P3 ITV-2 現在用いられている製造方法 (IVT P3) の詳細は 3.2.S.2.2 に 他の原薬の製造方法 (IVT P1 及び P2) との比較は 3.2.S.2.6 に 主な変更の概要は に記載した また 両硝子体内製剤の処方 (ITV-1 及び ITV-2) の特性は 3.2.P.2.2 に 処方の相違点の概要は に記載した 第 Ⅲ 相試験で用いた製剤の処方は市販予定製剤と同じであるが 別の原薬製造方法及び製剤処方を用いて調製された製剤についても 薬物動態 (Pharmacokinetics:PK) 薬力学 (Pharmacodynamics:PD) 並びに免疫原性を評価した 分析法の詳細は に記載した 原薬製造方法と製剤処方の変更により生じうる影響を評価するためには 網膜中心部 ( 病変 ) の厚さ (central retinal/lesion thickness:cr/lt) のような臨床的意義のある PD 作用が 適したパラメータであると考えられた また 安全性に関連して 本剤の全身曝露量と免疫原性の

20 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 20 of 63 比較評価も行った VEGF Trap-Eye の原薬製造方法と製剤処方の違いから生じうる影響を評価するために 関連するロットを同じ投与量にて VEGF Trap-Eye の硝子体内投与を受けた被験者を対象に CR/LT 遊離型 VEGF Trap 及び結合型 VEGF Trap の血漿中濃度を比較した ( 参照 ) さらに 各製剤の免疫原性の評価も実施した 試験結果の比較から 原薬製造方法あるいは製剤処方の違いは VEGF Trap-Eye 投与後の PD に大きな影響を及ぼさない ( ベースラインからの CR/LT の変化により判定 ) ものと考えられた VEGF Trap-Eye を硝子体内投与した後の遊離型 VEGF Trap 及び結合型 VEGF Trap の体循環血漿中濃度から 原薬製造方法及び製剤処方の違いは VEGF Trap-Eye の PK には影響を及ぼさないことが示唆された ( 参照 ) 初期の硝子体内投与の臨床試験では 最初に確立された ELISA 法を用いて抗薬物抗体 (ADA: Anti-drug antibody) を測定することにより免疫原性を検討したが いずれの被験者においても VEGF Trap の免疫原性は検出されなかった ( 参照 ) 第 Ⅲ 相試験 (VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 ) では 当初の ADA 分析法に比べて 40 倍もの感度を有する ADA ブリッジングイムノアッセイ法により免疫原性を検討しており その結果を で概説する VIEW 1 試験と VIEW 2 試験の免疫原性のデータの詳細の概要は に記述した 結論 第 Ⅲ 相試験を通して 同じ原薬製造方法 (IVT P3) 及び同じ製剤処方 (ITV-2) により製造された VEGF Trap-Eye が用いられた 第 Ⅲ 相試験用製剤と市販予定製剤の処方は同じである 総じて 複数の臨床試験において観察された結果から 臨床試験中に用いられた VEGF Trap- Eye の原薬製造方法及び製剤処方の変更は 薬剤の PD PK 及び免疫原性に影響を及ぼさないことが示された なお VEGF Trap-Eye の開発プログラム中に すべての原薬製造方法と製剤処方において製造された製剤を用いて実施された臨床試験から 一貫した結果が得られている

21 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 臨床薬理に関する概括評価 VEGF Trap-Eye の開発は 当初は静脈内 (intravenous:iv) 投与製剤を用いたプログラムで開始された その後 硝子体内における治療濃度を最も高め その一方で全身曝露量と全身への影響を最小限とするため 投与経路を硝子体内投与へと変更した IV 投与によるプログラムの初期の臨床試験のデータから有益な情報が得られており これらは全身における PK と PD の関係の評価に用いると共に VEGF Trap-Eye の硝子体内投与が局所の臨床的有効性を最大にしながら かつ全身的な薬理学的作用を最小化するという機序を理解する基盤となっている 臨床薬理に関する検討においては 投与物質である遊離型 VEGF Trap と結合型 VEGF Trap( 内因性 VEGF と結合して形成される不活性の VEGF:VEGF Trap 複合体の VEGF Trap 当量 ) の血漿中濃度に基づいて VEGF Trap の PK を評価し IV 投与及び硝子体内投与後の VEGF Trap の全身性の作用と眼に対する作用に関連する PD パラメータを区別して評価した VEGF Trap の眼に対する PD 作用については CR/LT と CNV 病変面積の測定値を用いて評価した 両投与経路について 血圧 ( 一部の試験では 24 時間血圧測定 ) を全身性作用のサロゲートマーカーとした 臨床薬理学的な検討の目的は以下のとおりであった : 硝子体内投与あるいは全身 (IV あるいは皮下 ) 投与後の VEGF Trap の PK 特性を明らかにする 第 Ⅱ 相試験及び第 Ⅲ 相試験の用量設定の根拠となる 硝子体内投与の用量と PD 反応の関連を立証する VEGF Trap の全身への影響について PK と PD の関係を理解する 全身性の PD 作用が生じることが判明している曝露量と 硝子体内投与後の全身曝露量との関係を明らかにする 薬物動態 複数の臨床試験において IV 投与後 皮下投与後及び硝子体内投与後の遊離型 VEGF Trap 及び結合型 VEGF Trap の血漿中濃度を測定した ( 及び 参照 ) VEGF Trap- Eye の硝子体内投与後 投与された本薬の一部は眼内において内因性遊離型 VEGF と高い親和性をもって結合し 安定した VEGF-VEGF Trap 複合体を形成すると考えられる 過剰な遊離型 VEGF Trap は 眼内で新たに合成された VEGF あるいは体循環中の内因性遊離 VEGF との結合に供される 硝子体内投与後 VEGF Trap は眼から体循環血中にゆっくりと放出され 体循環血中では活性を有さない 安定した VEGF-VEGF Trap 複合体としてより多く存在する 多時点で検体採取を行った薬物動態サブスタディにおける遊離型 VEGF Trap の最高血漿中濃度 (maximum concentration:c max) は低く 2mg の硝子体内投与後 1~3 日目における C max の平均濃度は約 0.02μg/mL(0~0.054μg/mL の範囲 ) であり 投与 2 週後にはほとんどの被験者で検出されなかった ([ 参考 ] PK 試験 ) 4 週ごとの硝子体内投与後 血漿中に VEGF Trap の蓄積は認められなかった ( VIEW 2 試験 ) 硝子体内投与後の遊離型 VEGF Trap の絶対的バイオアベイラビリティは 約 15~30% と推定された ( 参照 ) 体循環中に局在する高分子たん白質と同様 IV 投与後の遊離型 VEGF Trap の分布容積は約 6L であり ([ 参考 ] PDY6655 試験 [ 参考 ] PDY6656 試験 ) これは血漿中の

22 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 22 of 63 総容積 (2~3L) をやや上回っている程度である VEGF Trap-Eye はたん白質製剤であるため 代謝試験は実施していない c ) 遊離型 VEGF Trap の PK は 飽和性の標的介在性の薬物動態 (target-mediated drug disposition) のため 非線形性を示す ( 参照 ) 遊離型 VEGF Trap は VEGF との比較的速かな特異的かつ飽和性の高親和性結合によって またこれより緩徐な非飽和性のクリアランス機序によって消失することがデータから示唆される 後者の非飽和性のクリアランス機序は 他の高分子たん白質と同様 たん白質分解による異化作用であると考えられており 遊離型 VEGF Trap 及び結合型 VEGF Trap の消失に寄与している 遊離型 VEGF Trap の消失半減期 (terminal half-life: t 1/2) は投与量の増量に伴って延長し 0.3mg/kg を IV 投与後では約 1.9 日であるが 2~4mg/kg を IV 投与後の t 1/2 は 5~6 日に延長すると推定される ([ 参考 ] /306 試験統合 PK 報告書 [ 参考 ] PDY6655 試験及び [ 参考 ] PDY6656 試験 ) 2~4mg/kg を IV 投与後の t 1/2 は 新たに産生される内因性 VEGF ( 遊離型 VEGF Trap との結合により 活性を有さない安定した複合体を形成 ) の産生速度を反映するものと思われる 硝子体内投与後の血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度の消失については 投与 14 日目以降の血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は大半の被験者において定量下限未満であったため 詳細な評価はできなかった [ 参考 ] PK 試験 試験パート A 試験パート C 及び 試験 IV 投与された試験では 硝子体内投与 ( 単眼につき最大 4mg) よりはるかに高用量の VEGF Trap が用いられた ( 最大 4mg/kg) VEGF Trap を IV 投与した場合 体循環中の内因性 VEGF の多くが VEGF Trap に結合すると考えられる 体循環中の内因性 VEGF が VEGF Trap とほぼ完全に結合したときの特徴として 結合型 VEGF Trap 濃度が一定濃度を維持し 用量依存的な増加を認めず 遊離型 VEGF Trap 濃度が結合型 VEGF Trap 濃度を上回って用量依存的に増加している状態が挙げられる ( 参照 ) 1mg/kg 以上を IV 投与あるいは皮下投与したとき 体循環中 VEGF の結合は飽和状態又はそれに近い状態となった ([ 参考 ] 試験 [ 参考 ] PDY6655 試験及び [ 参考 ] PDY6656 試験 ) IV 投与後には全身性 PD 作用 ( 特に血圧変化 ) が認められた 対照的に 単眼に最大で VEGF Trap-Eye 4mg を硝子体内投与したときの結合型 VEGF Trap 濃度は IV 投与後に認められる濃度の約 20 分の 1 に過ぎなかった ( 参照 ) 以上より 検討した投与量において VEGF Trap-Eye 硝子体内投与後の体循環中には未結合の内因性遊離 VEGF がかなり残存していること 硝子体内投与後の早期に観察される結合型 VEGF Trap 濃度を上回る遊離型 VEGF Trap 濃度の一時的な上昇は 複合体の形成速度が遅いことに起因することが示唆される (2.7.2 図 及び図 ) 遊離型 VEGF Trap の C max は 動物モデルにおいて体循環中 VEGF の生物学的活性を 50% 阻害するために要した VEGF Trap 濃度の約 50~500 分の 1 である ( 参照 ) 被験者に 2mg を硝子体内投与した後の遊離型 VEGF Trap の平均 C max は 最大 VEGF 結合能の半分に達するのに必要な VEGF Trap 濃度の 100 分の 1 未満と推測される 41),42) このため 全身性の PD 作用はないと考えられる 腎機能障害を有する患者を対象とした VEGF Trap-Eye の試験は特に実施しなかった 約 40% に腎機能障害があった VIEW 2 試験の部分被験者集団 (25% が軽度 15% が中等度 1% が高度 ) の薬物動態解析では VEGF Trap-Eye を 4 週ごとあるいは 8 週ごとに硝子体内投与した後の血漿中の遊離型 VEGF Trap 濃度あるいは結合型 VEGF Trap 濃度に腎機能障害の程度による差は認められなかった ( VIEW 2 試験 参照 ) c : 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (ICH) のトピック S6( バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価 1997 年 7 月 / 同 2000 年 2 月 22 日付医薬審第 326 号 )

23 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 63 VEGF Trap の消失機序及び低い全身曝露量を考慮すると 肝機能障害が PK に特異な影響を及ぼす可能性は低いと考えられるため 肝機能障害を有する患者を対象とした VEGF Trap-Eye の試験は特に実施しなかった 現在得られたデータからは 腎機能障害あるいは肝機能障害を有する患者に対して VEGF Trap-Eye の用量調節の必要はないと考えられる ( VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験参照 ) 単眼に VEGF Trap-Eye(VEGF Trap として )2mg を投与 ( 以下 同様 ) した 335 例の部分被験者集団の探索的解析から 年齢 性別 体格指数 又は被験者集団 ( ヨーロッパ地域と日本 ) は 遊離型 VEGF Trap あるいは結合型 VEGF Trap の血漿中濃度に対して臨床的に問題となる影響を及ぼさないことが示された ( VIEW 2 試験 参照 ) 食物あるいはその他の薬剤と VEGF Trap-Eye との相互作用を検討した標準的な薬物相互作用試験は実施されていない d ) 薬力学 網膜及び網膜下の網膜内嚢胞様浮腫及び網膜下液 AMD 病変の厚さの測定には OCT を用いた CR/LT は 再現性よく抗 VEGF 療法に対する PD 応答を示し 迅速に反応する評価項目であることが知られている 16), 43) このため CR/LT は 被験者によっては有効性の主な評価項目である最高矯正視力 (best corrected visual acuity:bcva) と相関しない場合もあることが知られているものの 十分に容認可能な反応マーカーとされている ( VIEW 2 試験 ) 44),45) また FA を用いて CNV 病変面積を測定し 標的部位の PD 作用を形態学的にも検討した 第 Ⅰ 相試験及び第 Ⅱ 相試験の CR/LT 及び CNV 病変面積の測定値 ( 及び 参照 ) は 第 Ⅱ 相試験の有効性の主要評価項目であった視力 ( 参照 ) と共に第 Ⅲ 相試験の用量設定の根拠とした VEGF Trap-Eye を硝子体内投与後 用量依存的な CR/LT の減少が認められた 0.15mg 及び 0.5mg 投与時にも効果がみられたが 単眼に 2mg 又は 4mg を投与した際に最大効果に達し 単眼に 2mg あるいは 4mg を投与したときの改善は同程度であった ( 試験パート A 試験パート C 試験 参照 ) これらの結果 最大の CR/LT の減少は単眼に 2mg を投与した際に達成されること より高用量の VEGF Trap-Eye を硝子体内投与する必要はないことが示唆された CNV 病変面積の変化は 明確ではなかった 第 Ⅱ 相 508 試験から得られたデータから VEGF Trap-Eye の 4 週ごとの投与は持続的な PD 作用を示したが 投与開始時に 12 週ごとに投与した場合には PD 作用は十分に維持されないことが示された 以上より 第 Ⅰ 相及び第 Ⅱ 相臨床プログラムにおける CR/LT 及び CNV 病変面積の減少に関する PD 結果は 第 Ⅲ 相試験における用量設定の根拠となるものであった 設定用量の最終決定は 第 Ⅱ 相試験の主要パラメータであった視力の測定値に基づくものであるが 主要な有効性のパラメータ ( 視力及び視力の維持 ) の詳細については に記載した d : 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (ICH) のトピック S6( バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価 1997 年 7 月 / 同 2000 年 2 月 22 日付医薬審第 326 号 )

24 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 曝露量と反応の関連 VEGF Trap-Eye の硝子体内投与の効果に関する探索的検討において 用量依存的な CR/LT の減少が認められており 0.15mg 投与時から効果がみられ 2mg と 4mg 投与時の改善は同程度であった ( 参照 ) このことから CR/LT の最大の減少は 2mg の投与時に達成され より高用量 ( 単眼につき 4mg) を投与してもさらなる改善はみられないことが示唆された また 12 週ごとの投与 ( 治療開始時に投与 ) では 次の投与まで網膜厚の改善を維持するには不十分であり 至適投与間隔は 12 週未満であることが示唆された 第 Ⅱ 相試験の視力のデータ ( 参照 ) は 0.5mg ではなく 2mg 投与によってこうしたベネフィットの最大化が得られることを示している VEGF シグナル伝達経路を阻害あるいは干渉する薬剤を全身投与した際に認められる拡張期血圧と収縮期血圧の上昇は 体循環中の遊離型 VEGF が減少するためと考えられる 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度 ( 全身投与時 ) と全身性の PD 作用 ( 血圧変化 ) には用量依存的な相関性が認められる ( 参照 ) 硝子体内投与時には VEGF Trap による拡張期血圧あるいは収縮期血圧の上昇は認められなかったが 硝子体内投与後の血漿中遊離型 VEGF Trap と結合する体循環中の内因性 VEGF はわずかであることから 十分に予測される結果であった 免疫原性 VEGF Trap-Eye の開発プログラムを通し 以下の 2 つの ADA 分析法が開発され バリデーション試験が実施された (i) 初期の第 Ⅰ 相試験と第 Ⅱ 相試験に用いられた最初の ELISA 法による ADA 分析法 (ii) 第 Ⅲ 相試験に用いられた 開発当初の分析法に比べて約 40 倍の感度を有するブリッジング ADA イムノアッセイ法 ( 参照 ) AMD 被験者 223 例の試料の評価に用いられた開発当初の ELISA 法では ADA の陽性反応は検出されなかった 第 Ⅲ 相試験 2 試験 ( VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 ) に用いられたブリッジング ADA イムノアッセイでは 弱い陽性反応が認められた ( 参照 ) 投与前の VEGF Trap への免疫反応率は 投与群全体で 1~3% であった 52 週間にわたる VEGF Trap-Eye 投与後の抗 VEGF Trap 抗体の検出率は ラニビズマブ群を含む全投与群で同じく 1~3% であった 抗薬物反応が認められた被験者と認められなかった被験者の間に 有効性あるいは安全性の差は認められなかった ブリッジング ADA イムノアッセイにおける陽性反応の多くは被験者の既存の免疫反応性によるものであり VEGF Trap への免疫反応によるものではないことが示唆された また VIEW 2 試験の日本人被験者において ブリッジング ADA イムノアッセイにおける陽性反応を示した症例はみられなかった また 中和抗体は 被験者 1 例の 1 検体にのみ認められた VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の免疫原性に関するデータの詳細な概要については に記載した 結論 多時点で検体採取を行った薬物動態サブスタディにおける血漿中遊離型 VEGF Trap の C max は低く 2mg を硝子体内投与後 1~3 日目における C max の平均濃度は約 0.02μg/mL(0~0.054μg/mL の範囲 ) であり 投与 2 週後にはほとんどの被験者で検出されなかった 2mg を硝子体内投与後の体循環中遊離型 VEGF Trap の平均 C max は 最大 VEGF 結合能の半分に達するのに必要な VEGF Trap 濃度の 100 分の 1 未満であると推測される 臨床試験にて検討した投与量範囲において VEGF Trap-Eye を硝子体内投与後の血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度あるいはその推移は 体循環中の内因性 VEGF に臨床的意義のある減少をもたらすまでには達していない

25 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 63 治療に用いられるすべてのたん白質製剤と同様に VEGF Trap に対しても免疫反応が生じる可能性がある 第 Ⅲ 相試験では 投与前の VEGF Trap-Eye に対する免疫反応率は投与群全体で 1~ 3% であった 52 週間にわたる VEGF Trap-Eye 投与後 抗 VEGF Trap 抗体の検出率は ラニビズマブ群を含む全投与群で同じく 1~3% であった AMD 患者に対して VEGF Trap-Eye を硝子体内投与後 CR/LT の用量依存的な減少が認められた 単眼に 0.5mg を投与した群で既に効果がみられ 2mg 投与群では最大効果に達した なお 4mg 投与群では それ以上の改善は認められなかった これらのデータから CR/LT の最大の減少は単眼に 2mg を投与した際に得られ より高用量の VEGF Trap-Eye を投与する必要はないことが示唆された また 第 Ⅱ 相試験のデータから 12 週ごとの投与では次の投与まで薬力学的改善が持続せず 至適投与間隔は 12 週間未満であることが示唆された

26 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 26 of 有効性の概括評価 有効性評価のための臨床開発計画 初期の臨床開発 第 Ⅰ 相試験 502 試験 ( ,-3, 試験 ) が滲出型 AMD の治療を目的とした VEGF Trap-Eye の開発の始まりとなった 0.05mg 0.1mg 0.5mg 1mg 2mg 又は 4.0mg を単回硝子体内投与したこの試験からは 投与された VEGF Trap-Eye の生物学的作用に用量反応性を示す最初のエビデンスが得られ 0.5mg 未満の VEGF Trap-Eye 単回投与では十分な効果が得られないことが示された 一方 これより高用量の VEGF Trap-Eye が単回投与された場合には 視力及び脈絡膜新生血管 (CNV) 病変の形態学的特性が改善した このような視力及び形態学的な改善は単回投与後少なくとも 4 週間は認められた この試験から 滲出型 AMD 患者に対する VEGF Trap-Eye の硝子体内投与の効果は持続的なものであるという最初のエビデンスが得られた 第 Ⅱ 相 508 試験 ( 試験 ) では VEGF Trap-Eye 0.5mg 及び 2mg を 4 週ごと又は 12 週ごと 更に 4mg を 12 週ごとに硝子体内投与した 投与後 1 週目に すべての投与群に視力の改善が認められ この改善は 12 週目まで維持された ( 有効性の主要評価項目 ) 視力の改善は 16 週目から 52 週目 (PRN 期 ) まで持続し この期間の平均追加投与回数はわずか 2 回であった 最初に 4 週ごとに 連続して 3 回投与する方が単回投与するよりも 視力改善に関して良好な経過が示された また この試験の 2mg 投与の 2 つの群 (4 週ごと又は 12 週ごとの投与 ) において 8 週目における視力の改善はほぼ同程度であった この結果から 第 Ⅲ 相試験での投与間隔を 8 週ごとと設定しても 期待される VEGF Trap-Eye の効果は維持され 有効性が損なわれることはないと予想した 12 週目の主要評価の時点で 2mg を 12 週ごとに投与する群 (2Q12 群 ) と 0.5mg を 4 週ごとに投与する群 (0.5Q4 群 ) の全例 (100%) が視力を維持していた ( ベースライン値から 15 文字未満の視力低下 ) PRN 期に視力を維持した被験者の割合は 2mg 投与群の方が 0.5mg 投与群よりも高く 0.5mg 投与は 2mg 投与に比べて投与間隔が延長された場合に効果が減弱することが示された また 高用量の 4mg 投与群において 2mg 投与群を上回る有効性は認められなかった 第 Ⅱ 相 508 試験の結果を考慮して 第 Ⅲ 相試験における用法用量群 (4 週ごと 0.5mg を投与 4 週ごと 2mg を投与 8 週ごと 2mg を投与 ) が設定された 第 Ⅲ 相試験では 8 週ごと 2mg の投与群では VEGF Trap-Eye 2mg を初めに 4 週ごとに 3 回投与を行った後に 8 週ごとに投与した 有効性評価における民族的要因の考察 内因性要因 AMD の有病率及び発症率 AMD は欧米をはじめとした先進国で成人の中途失明の主な原因となっており 本邦においても近年 中途失明の原因として 糖尿病網膜症 緑内障に次ぐものとなっている 各国で一般住民を母集団とした population-based study として行われた AMD の疫学研究 (Rotterdam Eye

27 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 27 of 63 Study Blue Mountain Eye Study Barbados Eye Study 等 ) の結果の比較が行われ 人種差の検討が行われている 46) これに 他の疫学研究の結果を含めて比較検討を行った ( 表 2.5-4) 表 population-based study による AMD の有病率 ( 安田美穂 加齢黄斑変性の疫学 あたらしい眼科 2008:25(9): より抜粋 改変 ) 研究対象人数対象年齢 AMD の有病率 (%) 男性女性 Beaver Dam Eye Study( 米国 ) 47) 4, Rotterdam Eye Study( オランダ ) 48) 6, Blue Mountain Eye Study( 豪州 ) 49) 3, Barbados Eye Study( 西インド諸島 黒人 ) 50) 3, 久山町研究 ( 福岡 日本 )1998 4) 1, 久山町研究 ( 福岡 日本 )2007 7) 2, 計 日本人の AMD の有病率については 久山町研究において 福岡県糟屋郡久山町で 1998 年及び 2007 年に実施した眼科検診の結果の報告がある この研究では 1998 年に 50 歳以上の 1,486 人を対象として両眼を検査し AMD の程度別分類と有病率の調査を行った 4) さらに 9 年後の 2007 年に 50 歳以上の 2,676 人を対象に AMD の程度別分類と有病率の調査が行われている 7) 1998 年の AMD の有病率は 0.9% で おおよそ 100 人に 1 人の頻度であったが 2007 年には AMD の有病率は 1.3% に増加して おおよそ 80 人に 1 人の頻度と報告されている AMD の分類別では 1998 年において 滲出型の有病率は 0.7% 萎縮型の有病率は 0.2% であり 2007 年では 滲出型の有病率は 1.2% 萎縮型の有病率が 0.1% で いずれの調査においても 滲出型が萎縮型よりも多く報告された また 日本人においては 男性の有病率 発症率が高く 高齢者における男女間の喫煙率の差が影響している可能性が報告されている 38) ( 下記 その他の要因 参照 ) 一方 AMD の発症率についても 同様に population-based study における発症率の報告に基づいて 国内外の比較が行われている 40) ( 表 2.5-5) 表 population-based study による AMD の 5 年発症率 ( 安田美穂 加齢黄斑変性の疫学 あたらしい眼科 2008:25(9): より抜粋 ) 研究 対象人数 対象年齢 AMDの 5 年発症率 (%) Beaver Dam Eye Study( 米国 ) 51 4, Blue Mountain Eye Study( 豪州 ) 49) 2, 久山町研究 ( 福岡 日本 ) 7) 1,

28 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 63 久山町研究において 50 歳以上の住人 1,482 人を対象とし 1998 年にベースライン時の調査を行い その 5 年後に追跡調査を行った結果 (961 人が追跡可能であった ) AMD の 5 年発症率は 0.8% であった AMD の 5 年間の発症率を性別で比較すると 男性の発症率は年齢と共に増加していることが示された 7) 国際共同治験である第 Ⅲ 相 VIEW 2 試験参加時に得られていた 1998 年の久山町研究の結果及びその 5 年後の発症率の追跡結果から 近年の日本人の AMD の発症率は 欧米の発症率に近づいていると推察された このことは 治験開始後に報告された 2007 年の久山町研究の結果によっても裏付けられている 以上より AMD の有病率 発症率に日本人と外国人で大きな違いはなく 本剤の有効性を評価するうえで 民族差をもたらす大きな要因とはならないと考えられた 遺伝的背景について AMD は 遺伝的背景に環境因子が加わり発症する多因子疾患と考えられている これまでに 複数の AMD の関連遺伝子の存在が知られており その SNP( 一塩基多型 single nucleotide polymorphism: SNP) の解析など 遺伝的要因を解明する研究が進められている AMD 関連遺伝子として 補体因子 H(complement factor H)Y402H の SNP は白人 AMD の危険因子として知られており 日本人患者における発現率は少ないと報告されている 一方 アジア人と白人に共通の AMD 危険因子として 新たにセリンプロテアーゼ HTRA1 のプロモーター領域に存在する SNP も報告されている 39),52),53) AMD 関連遺伝子の関与については 今後の研究の進展に伴って解明されていくものと予想される 薬物動態に関する考察 硝子体内投与された VEGF Trap は 眼内から体循環系に徐々に移行し 体循環に到達した遊離型 VEGF Trap は内因性 VEGF との結合に供与され 体循環中では主に活性を持たない安定な VEGF:VEGF Trap 複合体として存在する 臨床データに基づくと VEGF Trap 2mg を硝子体内投与した場合 遊離型 VEGF Trap のおよその絶対バイオアベイラビリティは 15~30% と推定される 遊離型 VEGF Trap は体循環中の内因性 VEGF との結合 ( 遊離型 VEGF Trap から結合型 VEGF Trap への変換 ) と 比較的遅い非飽和性のクリアランス機序 ( たん白異化作用を介したたん白分解など ) により減少する VEGF Trap は他のたん白質剤と同様に CYP 代謝酵素によっては代謝されないため これら酵素により代謝される薬剤と薬物 - 薬物相互作用を起こすことはないと考えられた VEGF Trap の全身作用と用量の関係についてはよく検討されている VEGF Trap をヒト及び動物に全身投与した多くの結果に基づくと ヒトと動物からはおおむね同様な結果が得られており 安全域についてある程度の推察が可能である 1~4mg/kg( 被験者では約 50~300mg に相当 ) の VEGF Trap を静脈内投与後の血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度と収縮期血圧 (SBP) 及び拡張期血圧 (DBP) の上昇を指標とした全身性薬力学的 (PD) 作用には用量依存的な関係が認められた 一方 臨床試験において VEGF Trap 2mg を硝子体内投与後に認められる非常に低い血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度では 全身性 PD 作用が生じることはなく VEGF Trap の治療用量域は広いと考えられる ( 参照 ) 上述した 1 代謝 薬物 - 薬物相互作用に関する VEGF Trap の薬物動態特性 2 本剤は 2mg/eye という非常に低い用量の硝子体内投与により局所で有効性を示し その作用は局所的に

29 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 63 留まること 3 全身曝露量は極めて低く 全身性 PD 作用の発現の可能性は考えにくいこと 4 海外第 I 相試験の結果から良好な忍容性が示されていること 5 たん白製剤であるため 遺伝多型を有する薬物代謝酵素による消失経路をたどらないこと を考慮すると 本剤の硝子体内投与は 薬物動態学的には 内因性要因による人種差の影響は受けにくいと考えられた その他の要因 AMD の危険因子についても いろいろな研究報告がある 久山町研究の結果と他の疫学研究結果の比較を行った総説 46) では AMD の危険因子として 加齢 高血圧 喫煙 紫外線 血清ビタミン 亜鉛の低値 遠視 虹彩低色素 及び白内障などがあげられている中で 多くの研究に共通して報告された有意な危険因子は 喫煙であるとしている 外国における疫学研究では 喫煙が AMD 発症の危険因子としてあげられ 総喫煙量が多いほどそのリスクが増すことが報告されており 50) また 久山町研究では 加齢 男性 喫煙が危険因子と報告されている 7) この日本人における疫学研究において 男性の有病率が女性に比較して高かったのは 疾患対象年齢の男性における喫煙率が女性より高かったためと考えられている 38) このことから AMD の危険因子に関しても国内外で共通していると考えられた 外因性要因 国内外における AMD の診断基準 欧米では The international ARM epidemiological study group による international classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration ( 以下 国際分類 )(1995 年 ) に従って 50 歳以上で軟性ドルーゼンの存在 網膜色素上皮細胞の色素沈着又は色素脱失 網膜色素上皮剥離 網膜下若しくは網膜色素上皮下の新生血管板 網膜前 網膜内 網膜下若しくは網膜色素上皮下の瘢痕組織 網膜下出血 黄斑部の硬性白斑に該当すれば AMD と診断すると定義されている また 日本での病名表記の定義として用いられている wet-amd は neovascular AMD disciform AMD 若しくは exudate AMD と同義とされている 一方 国内では 厚生労働省網膜脈絡膜 視神経萎縮症調査研究班 ( 石橋班 ) においてワーキンググループを結成し 一般眼科医にも広く通用する標準的な AMD の診断基準の確立をはかり 上述の国際分類を基本として 国内の AMD 加齢黄斑変性 の分類と診断基準を作成した この基準は 2008 年に公表されている 40) 本診断基準では 加齢黄斑変性の年齢規定を上記の国際分類と同様 50 歳以上 病変の存在領域を中心窩を中心とする直径 6000μm 以内の領域と規定している 脈絡膜新生血管 1 乳頭径以上の漿液性網膜色素上皮剥離 出血性網膜色素上皮剥離 線維性瘢痕の 4 つの主要所見のうち 1 つでも満たすものを滲出型 AMD の確診例とし ポリープ状脈絡膜血管症 (PCV) と網膜血管腫状増殖 (RAP) を滲出型 AMD の特殊型として定義する 3 病型による分類方法が用いられている このように国内で用いられている AMD の診断基準は 国際分類をもとに確立されたものであり 診断において国内外に差はないと考えられる AMD の抗 VEGF 剤による治療 本邦においては 2008 年に抗 VEGF 剤であるペガプタニブ ( マクジェン硝子体内注射用キット 0.3mg) が 2009 年にラニビズマブ ( ルセンティス硝子体内注射液 2.3mg/0.23mL) が AMD の治療の効能 効果で承認された これら類薬の臨床試験において 有効性及び安全性に関して 日本人を対象とした国内試験と国外試験の結果に明らかな人種差は指摘されていない 現在 両

30 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 30 of 63 製剤が承認されている欧米等の諸外国と同様に 本邦においても 滲出型 AMD の治療薬として これらの抗 VEGF 薬が最もよく用いられており AMD の抗 VEGF 薬による治療実態においても 国内外に差はないと考えられる まとめ 疫学の観点から見ると AMD はすべての民族で等しく発症が認められ 本邦においても 高齢化に伴い 欧米の発症率に近づいている また AMD の主要な危険因子は加齢と喫煙であり これらはすべての民族に共通している すなわち これらの点においては 大きな民族差は観察されていない 遺伝的要因については 今後さらなる研究が進み AMD 関連遺伝子や発症機序の解明が待たれるところである これらの検討結果から 現時点では 日本人と外国人で著しく異なる民族的要因はないと考えられた また 類薬である抗 VEGF 薬 ( ペガプタニブ及びラニビズマブ ) は日本においても承認されており 承認効能 効果及び用法 用量について 国内と国外で大きな違いはなく その有効性及び安全性についても 日本人と外国人の間で民族差は報告されていない さらに 本薬は硝子体内投与されることから 局所における薬物動態に日本人と外国人で差はないと考えられ 全身曝露量も極めて低い これらの検討結果から 国内では第 Ⅰ 相試験及び用量設定試験を実施せず 国外第 Ⅰ 相及び第 Ⅱ 相試験成績を基に設定された用法 用量で国際共同第 Ⅲ 相試験に参加し 得られた試験結果から本剤の日本人被験者における有効性及び安全性を評価することは 可能であると判断した 第 Ⅲ 相ピボタル試験 (VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 ) 方法 第 Ⅲ 相ピボタル試験である VIEW 1 試験 ( VIEW 1 試験 ) と VIEW 2 試験 ( VIEW 2 試験 ) は ラニビズマブに対する VEGF Trap-Eye の非劣性を検証することを目的とした無作為化二重盲検 4 群並行実薬対照試験である 本試験では 滲出型 AMD 患者を対象に VEGF Trap-Eye の硝子体内投与の有効性 安全性及び忍容性を 2 年間にわたり検討した VIEW 1 試験と VIEW 2 試験の実施方法及び解析方法は 実施地域及び信頼区間の調整等以外は統一されている このような 2 本のピボタル試験では 臨床的に妥当であると考えられる非劣性の検証が可能であった 両ピボタル試験では 試験当時の標準的治療 ラニビズマブを実薬対照として選択し 0.5mg を 4 週ごとに投与した ラニビズマブの PRN 投与を対照とした場合 VEGF Trap-Eye に有利な方向に偏った結果をもたらす可能性があったためである 両ピボタル試験で採用された有効性の主要評価項目は ラニビズマブの販売承認の根拠となった試験において用いられた評価項目と同じであった つまり VEGF Trap- Eye 開発プログラムのピボタル試験のデザインは 対照薬にとって不利なものではなかった 各試験において 非劣性の限界値を ラニビズマブ群と各 VEGF Trap-Eye 群の差の信頼区間 (VIEW 1 試験では 95.1% VIEW 2 試験では 95%) の上限値が 10% を下回る場合と事前に規定していた この条件は 規制当局との合意に基づいて決定し 現時点において臨床的に妥当であると考えられる

31 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 63 VEGF Trap-Eye の用法用量 両ピボタル試験では VEGF Trap-Eye の 3 つの用法用量群 (0.5Q4 群 :4 週ごと 0.5mg 投与 2Q4 群 :4 週ごと 2mg 投与 2Q8 群 :8 週ごと 2mg 投与 ) とラニビズマブ群 (4 週ごと 0.5mg 投与 ) を比較した 第 Ⅱ 相試験の主要評価 (12 週 ) では 0.5mg の 4 週ごとの投与では 2mg の 4 週ごとの投与とほぼ同じ効果が認められたため 有効性が期待できる最低用量として 0.5mg を設定した また 第 Ⅱ 相試験で 4mg( 最高用量 ) を投与した際 2mg 投与時より効果の増強は認められなかったことから 第 Ⅲ 相試験では 2mg を超える用量を設定しなかった さらに 第 Ⅱ 相試験の結果から VEGF Trap-Eye 2mg の用法に 8 週ごとの投与間隔の群を設定した 2mg の単回投与後 8 週目での視力の改善の程度は 2mg を 4 週ごと投与して 8 週目で得られた結果とほぼ同じであった このことから 有効性を損なうことなく 負担を軽減できる長い投与間隔 (8 週ごと ) が適用可能であることが示唆された 第 Ⅲ 相ピボタル試験の 2 年目には 1 年目に達成した視力の改善がどのように維持されるかを探索的に評価するために 再投与基準を満たした場合あるいは前回投与から 12 週間経過した場合に治験薬を投与するレジメンが用いられた 各投与群で 1 年目と同じ治験薬及び用量が用いられた 被験者 第 Ⅲ 相ピボタル試験 (VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 ) に適格な被験者は AMD による初発の活動性中心窩下 CNV 病変 ( 傍中心窩病変を含む ) が FA により確認された 50 歳以上の男女であった 各被験者は片眼 ( 治験対象眼 ) のみに治験薬投与を受けた スクリーニング時における被験者の治験対象眼の BCVA は 20/40~20/320( 文字スコア 25~73) であった スクリーニング時の治験対象眼の CNV 病変面積は 総病変面積の 50% 以上を占めることを必要とした 第 Ⅲ 相試験に用いられた選択基準は ラニビズマブの開発プログラムに含まれる 3 つのピボタル試験すべての選択基準を統合したものであった いずれの試験にも AMD の 3 つの CNV 病変サブタイプすべて (occult 型 minimally classic 型 predominantly classic 型 ) の患者が組み入れられた これらの選択基準により 十分に視力改善の可能性がある被験者が選択された 表 に示したように 適格であった被験者を 4 つの投与群いずれかに無作為に割り付け 各来院時に治験薬を投与した 無作為化された被験者の年齢は 49~99 歳 平均年齢は 76 歳であった なお 国内で合計 101 例の被験者が VIEW 2 試験に割り付けられた その内訳は表 の [] 内に示す

32 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 63 表 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験における投与群の概要 [ 国内被験者 ] Group Treatment No. of subjects randomized / treated VIEW 1 VIEW 2 Combined RQ4 0.5 mg ranibizumab every 4 weeks 306 / / 291 [25/25] 609 / 595 2Q4 2 mg VEGF Trap-eye every 4 weeks 304 / / 309 [26/26] 617 / Q4 0.5 mg VEGF Trap-eye every 4 weeks 304 / / 297 [25/25] 615 / 601 2Q8 2 mg VEGF Trap-eye every 8 weeks a 303 / / 307 [25/25] 616 / 610 Total 1217 / / 1204 [101/101] 2457 / 2419 a:subjects in the 2Q8 group received 2 mg VEGF Trap-Eye every 4 weeks from baseline to Week 8, and then a sham (i.e. pretend) injection every other visit through Week 48. Source: Module , Integrated Analyses, Table 1.1.1/1 有効性の主要評価項目 主要評価項目を 52 週目に視力を維持 ( ベースライン値と比較した場合の視力低下が ETDRS チャートによる判読文字数 15 文字未満と定義 ) している被験者の割合とした この評価項目は視力の適切な指標として規制当局に広く認められている この有効性の主要評価項目は 実薬対照としてラニビズマブが選択されたことから決定された VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験のいずれにおいても 主要評価項目として ラニビズマブの検証試験で用いられたものと同じ項目が選択された これはラニビズマブの開発及び承認時における臨床上及び規制当局の判断を反映したものであった 今回の申請のため 現時点で新たに臨床開発を行う場合に より望ましいと考えられている臨床的評価項目 (BCVA 文字数が 15 文字以上増加した被験者の割合 BCVA 文字数の平均変化量など ) を有効性の追加の評価項目として検討した 主要な解析はラニビズマブに対する VEGF Trap-Eye の非劣性の検証とし 52 週目に視力を維持している被験者の割合におけるラニビズマブと VEGF Trap-Eye と差に対する信頼区間 (VIEW 1 試験では 95.1% VIEW 2 試験では 95%) e) を算出した 事前に規定した以下の順序に従って それ以前の比較で非劣性が認められた場合にのみ次の比較を行うという条件のもとで検定した 比較 1: 4 週ごとに 2mg の VEGF Trap-Eye 対ラニビズマブ 比較 2: 4 週ごとに 0.5mg の VEGF Trap-Eye 対ラニビズマブ 比較 3: 8 週ごとに 2mg の VEGF Trap-Eye 対ラニビズマブ いずれの試験の治験実施計画書でも 非劣性の限界値を 10% と規定していた 両試験の併合解析においても 同様に 10% の非劣性の限界値を主要な評価に用いた なお 規制当局からの助言 ( を参照 ) に従って 両試験の併合解析において 探索的な観点から 7% や 5% の限界値も検討した e : 信頼区間は VIEW 1 試験では 95.1% VIEW 2 試験では 95.0% であった この違いは 非盲検下で独立安全性モニタリング委員会により行われたデータレビューの際に用いられた α 補正の方法の有無によるものである

33 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 33 of 63 有効性の副次評価項目 VEGF Trap-Eye の両ピボタル試験では 4 つの有効性の副次評価項目を定義し 事前に順序付けした仮説検定に従い群間比較を行うことで ラニビズマブ群に対する優越性を検討した ( 表 2.5-7) 表 ピボタル試験 (VIEW 1 試験と VIEW 2 試験 ) の有効性の副次評価項目 : 検定の順序 Entries denote the VEGF Trap-Eye dose group to be tested against 0.5 mg ranibizumab Q4 (RQ4) Testing order BCVA as measured by ETDRS letter score: Change from baseline to Week Q4 Endpoint category Visual acuity Quality-of-life Morphology Proportion of subjects who gained 15 or more letters from baseline to Week Q4 Total NEI VFQ-25 score: Change from baseline to Week Q Q Q Q4 7 2Q8 8 2Q8 9 2Q8 Change in CNV area: Change from baseline to Week Q Q4 12 2Q8 NEI VFQ-25: National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire( 米国国立眼科研究所の 25 項目からなる視覚機能アンケート ) その他の有効性評価 52 週目に達成した有効性変数の改善がどのように維持されるかを検討するために 第 Ⅲ 相ピボタル試験の 2 年間 (96 週まで ) の有効性結果について 探索的な評価を行った 52 週目と同様の評価変数に加え Dry Retina (OCT で網膜内嚢胞様浮腫及び網膜下液を認めない ) を達成した被験者の割合及び 2 年目の投与回数別の有効性について評価した 結果及び考察 各試験の解析及び併合解析のいずれにおいても 評価可能なすべての部分集団 ( 年齢 性別 人種 ベースラインの視力 病変のサブタイプ及び病変面積 ) における有効性の結果は 各試験及び併合データにおける被験者集団全体での結果とそれぞれ整合性が確認された このため 日本人被験者以外の部分集団解析の結果は以下の項には記載していない 最大の解析対象集団 (FAS) での結果と治験実施計画書に適合した対象集団 (PPS) での結果においても 同様の結果が得られており 有効性評価の結果はよく整合していた

34 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 34 of 有効性の主要評価項目 両ピボタル試験 (VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 ) では 最終評価スコア外挿法 (LOCF 法 ) を用い PPS を解析対象集団とし 1 年間の治験薬投与後に視力を維持している被験者の割合に対して 解析を行った 事前に規定された有効性の主要な解析により VEGF Trap-Eye の 3 つの用法用量群すべてにおいてラニビズマブ群に対する非劣性が一貫して示された 実際 各試験のすべての比較において ラニビズマブ群と各 VEGF Trap-Eye 群との差の信頼区間 (CI) 上限値 (3.1% 以下 ) は 非劣性の限界値 (10%) よりかなり低かった ( 表 2.5-8) また 併合データよる非劣性限界値を最低値の 5% とした探索的な解析においても VEGF Trap-Eye のすべての用法用量群において ラニビズマブ群に対する非劣性が示された 両ピボタル試験の結果が整合していたことから予想されるように 両試験の併合データを用いた解析からも同様の結果が得られた すなわち VEGF Trap-Eye の 3 つの用法用量群はいずれもラニビズマブ群に対し非劣性であり 併合解析における群間差の CI 上限値 (1.7% 以下 ) も事前に規定された非劣性の限界値よりかなり低かった ( 表 2.5-8) これらの結果の頑健性を評価するために実施されたすべての感度解析でも 主要な解析から得られた結果が確認された ( ) VEGF Trap-Eye の両ピボタル試験において 実薬対照ラニビズマブ群が示した 有効性の主要評価項目における奏効率 ( 視力を維持している被験者の割合が 94% 超 ) は ラニビズマブ承認の裏付けとなったピボタル試験 ( 偽注射を対照とした ANCHOR 試験 31),32) と MARINA 試験 30) における奏効率とほぼ同様であり VEGF Trap-Eye の有効性の評価結果の妥当性が更に裏付けられた VEGF Trap-Eye 開発プログラムにおける両ピボタル試験の試験デザインと実施方法は 硝子体内投与による抗 VEGF 療法の有効性の評価に適していたと考えられる 以上 これらの結果は ( 導入期に 4 週ごとの投与を 3 回行った後 ) 維持期に 8 週ごとに 2.0mg を投与する VEGF Trap-Eye 療法の有効性は 既存の最良の治療法であるラニビズマブ 0.5mg の月 1 回投与の有効性と同程度であるという結論を明確に裏付けている 導入期の後 8 週ごとに VEGF Trap-Eye 2mg の投与を受けた被験者の投与回数が ラニビズマブ群の被験者の投与回数の半分程度であるにもかかわらず ラニビズマブと同程度の有効性を示す結果が得られたことは特に重要である

35 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 35 of 63 表 有効性の主要解析 :52 週目の視力の維持 (LOCF,PPS) Ranibizumab VEGF Trap-Eye RQ4 2Q4 0.5Q4 2Q8 VIEW 1 N Subjects [n (%)] maintaining vision 254 (94.4) 271 (95.1) 259 (95.9) 252 (95.1) Difference (95.1% CI) a -0.7 ( -4.4, 3.1) -1.5 ( -5.1, 2.1) -0.7 ( -4.5, 3.1) VIEW 2 N Subjects [n (%)] maintaining vision 254 (94.42) 262 (95.62) 258 (96.27) 258 (95.56) Difference (95.0% CI) a (-4.86, 2.46) (-5.40, 1.71) (-4.81, 2.55) Integrated analysis N Subjects [n (%)] maintaining vision 508 (94.42) 533 (95.35) 517 (96.10) 510 (95.33) Difference (95% CI) a -0.9 (-3.5,1.7) -1.7 (-4.2,0.9) -0.9 (-3.5,1.7) RQ4=ranibizumab 0.5 mg every 4 weeks; 0.5Q4=0.5 mg VEGF Trap-Eye every 4 weeks; 2Q4= 2 mg VEGF Trap-Eye every 4 weeks; 2Q8=2 mg VEGF Trap-Eye every 8 weeks after three initial monthly doses a: Difference is ranibizumab minus VEGF Trap-Eye. A negative value favors VEGF Trap-Eye. Source:Module VIEW 1 CSR Post-text Table /1, Module VIEW 2 CSR Post-text Table /1, and Module , Integrated Analyses, Table 1.2.1/ 有効性の副次評価項目 4 つの有効性の副次評価項目 (BCVA の変化量 BCVA 文字数が 15 文字以上増加した被験者の割合 NEI VFQ-25 合計スコアの変化量 CNV 病変面積の変化量 ) における結果は 主要評価項目から導かれた 8 週ごと 2.0mg の VEGF Trap-Eye 療法の有効性は既存の最も有効な治療法であるラニビズマブ 0.5mg の月 1 回の投与と同等であるという結論を一貫して支持するものであった 両ピボタル試験 (VIEW 1 試験と VIEW 2 試験 ) と事前に規定された併合解析において 4 週ごと 2mg 投与群の CNV 病変面積における結果 (95%CI:-1.27~-0.21) を除き 有効性の 4 つの副次評価項目すべてにおいて 投与群間で統計学的に有意な あるいは臨床的に意義のある差は認められなかった ( 表 2.5-9) 両試験いずれにおいても 事前に順序を定めて仮説検定を行ったが VEGF Trap-Eye のラニビズマブに対する優越性に関する一連の検定も 早い段階で終了となった ( 表 2.5-7) VIEW 1 試験では 4 週ごと 2mg の VEGF Trap-Eye 投与群で BCVA 文字数の変化量について優越性が見出されたが この結果は VIEW 2 試験及び併合データ (VIEW 1 試験と VIEW 2 試験 ) では再現されなかった

36 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 63 表 併合解析 有効性の副次評価項目 : ベースライン値と 52 週目の比較 (LOCF,FAS) Ranibizumab VEGF Trap-Eye RQ4 2Q4 0.5Q4 2Q8 e n = 595 n = 613 n = 597 n = 607 Mean number of active injections over 52 weeks Change in BCVA as measured by ETDRS letter score Difference in LS mean versus ranibizumab a,b 0.60 (95% confidence interval) d (-0.94; 2.14) Proportion of subjects who gained 15 letters of vision Difference versus ranibizumab a,b 1.0% (95% confidence interval) d (-4.3; 6.3) (-1.99; 1.12) (-1.87; 1.23) 32.44% 33.44% 29.82% 30.97% -2.7% (-7.9; 2.6) -1.5% (-6.8; 3.8) Change in CNV area Difference in LS mean versus ranibizumab a,c (95% confidence interval) d (-1.27; 0.21) 0.45 (-0.08; 0.99) 0.08 ( ) Change in total NEI-VFQ Difference in LS mean versus ranibizumab a,b (95% confidence interval) d (-2.20; 0.71) (-2.26; 0.67) (-2.72; 0.20) RQ4=ranibizumab 0.5 mg every 4 weeks; 0.5Q4=0.5 mg VEGF Trap-Eye every 4 weeks; 2Q4= 2 mg VEGF Trap-Eye every 4 weeks; 2Q8=2 mg VEGF Trap-Eye every 8 weeks after three initial monthly doses FAS: Full analysis set, LOCF: last observation carried forward ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study A : The difference is the value of the VEGF Trap-Eye group minus the value of the ranibizumab group B : A positive value favors VEGF Trap-Eye C : A negative value favors VEGF Trap-Eye D : Confidence interval calculated by normal approximation E : After treatment initiation with three monthly doses Source: Module , Integrated Analyses, Tables 1.1.4/2; 1.2.2/18; 1.2.2/51; 1.2.4/17; 1.2.5/17; BCVA 文字数の変化量 すべての投与群において 1 週目に BCVA の改善が認められた ( 図 2.5-3) 注目すべきは 2mg を 4 週ごと及び 8 週ごとに投与した際にみられた BCVA 文字数の変化量である 最初の 12 週間 両群が同じ治験薬投与 ( 月 1 回 VEGF Trap-Eye 2.0mg の注射を 3 回 ) を受けたことを反映して ほとんど同様な変化を示した 52 週目に すべての投与群に BCVA に同程度の改善が認められた 特に 8 週ごと 2mg の VEGF Trap-Eye 群とラニビズマブ群では BCVA 文字数の変化量がほぼ同程度であった それぞれ 平均変化量 ± 標準偏差 (SD):8.4±14.7 文字 8.7±14.4 文字

37 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 37 of Mean change in Number of Letters Read Weeks RBZ (n=595) VTE2Q4 (n=613) VTE0.5Q4 (n=597) VTE2Q8 (n=607) RBZ = Ranibizumab; VTE = VEGF Trap-Eye 図 併合解析 - 最高矯正視力 (BCVA 文字数 ) の平均変化量の推移 (LOCF,FAS) 視力が 15 文字以上改善した被験者の割合 治験期間中 4 群すべてにおいて 視力が 15 文字以上増加した被験者の割合が増加した 併合解析の 52 週目に 各投与群の約 30% の被験者に BCVA 文字数の 15 文字以上の増加が認められた このように 8 週ごと 2mg の VEGF Trap-Eye 群とラニビズマブ群とでは最初の 1 年間に受けた実薬投与回数にかなりの差があったにもかかわらず ( 平均値 ±SD: それぞれ 7.6±1.1 回及び 12.3±1.9 回 ) 視力が改善した被験者の割合には明らかな差は認められなかった ( それぞれ 31.0% 及び 32.4%)

38 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 38 of 63 % Subjects Gaining 15 Letters or More Wk1 Wk12 W24 Wk36 Wk48 Wk 52 RBZ (n=595) VTE2Q4 (n=613) VTE0.5Q4 (n=597) VTE2Q8 (n=607) RBZ = Ranibizumab; VTE = VEGF Trap-Eye 図 併合解析 - 視力が 15 文字以上改善した被験者の割合 (LOCF,FAS) CNV 病変面積及び NEI VFQ-25( 米国国立眼病研究所の 25 項目からなる視覚機能についてのアンケート ) スコアの変化量 CNV 病変面積及び NEI VFQ-25 スコアの変化量に関する結果は 視力の評価項目の結果と整合していた 24 週目と 52 週目に すべての投与群で CNV 病変面積の減少が認められた 52 週目には 4 週ごと 2mg 投与の VEGF Trap-Eye 群はラニビズマブ群より CNV 病変面積が減少した 重要なことは ラニビズマブの 4 週ごと投与群と VEGF Trap-Eye の 8 週ごとの投与群の間に差が観察されなかったことである VIEW 1 試験と VIEW 2 試験の併合解析では すべての評価時点 (12 週目 24 週目 36 週目及び 52 週目 ) において すべての投与群で NEI VFQ-25 合計スコアの増加が認められた 52 週目には VEGF Trap-Eye のすべての用法用量 (8 週ごとに 2mg 4 週ごとに 2mg 及び 4 週ごとに 0.5mg) で 有効性の副次的評価項目である NEI VFQ-25 スコアに臨床的に意義のあるベースライン値からの変化が示された この変化量 (+4~6 ポイント ) は ラニビズマブの ANCHOR 試験及び MARINA 試験 54) で報告された値と同程度であり BCVA 文字数の 15 文字の増加に相当すると考えられている VEGF Trap-Eye と対照薬ラニビズマブの間には NEI VFQ-25 合計スコアのベースライン値から 52 週目までの変化量において 臨床的に意義のある差は認められなかった