本資料は 2001 年 4 月に作成者らが NONMEM の入門的な解説として母集団薬物動態解析法の応用例を紹介する目的で行ったセミナーで使用したスライドを元に修正を加えたものである本来であれば説明文による解説を必要とするがご容赦願いたい説明のために使用したデータは全てシミュレーションに

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もりよりあみおか
4 years ago
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1 本資料は 2001 年 4 月に作成者らが NONMEM の入門的な解説として母集団薬物動態解析法の応用例を紹介する目的で行ったセミナーで使用したスライドを元に修正を加えたものである本来であれば説明文による解説を必要とするがご容赦願いたい説明のために使用したデータは全てシミュレーションにより作成した架空の数値であり考え方の例示を目的としたものである母集団薬物動態解析法を検討される方にとって何かの参考になることを願ってここに公開します (2001 年 10 月 )

2 Ver. 1.0 (10/1/ 01)

3 Introduction I. Introduction 1. Population PK 2. NONMEM 3. II. NONMEM PPK 1. Phase I PPK 2. PK PK ( ) 3. Phase I sampling Phase II sparse sampling 4. (sparse sampling)

4 Population PK (1) ( ) ( ) etc. ( 1 ) PK ( ),, A, B, Cl, V1, Q, V2 2 PK (CL V Cl, V Cl Clcr etc.) ( ) ( ) ( 3 ) PK NONMEM PK

5 図 1 Cp 患者 1 ε11 ε12 ε13 ε14 η1 残差変動個体間変動集団平均血中濃度 η2 ε21 ε22 ε23 ε24 患者 2 Time

6 図 2 ミクロパラメータとマクロパラメータ Cp Ae - t + Be - t.. ka k12 V2 Q V1 k21 kel Cl Cl clearance V1 central volume Q intercompartmental clearance V2 peripheral volume Relationship: kel=cl/v1 k12=q/v1 k21=q/v2

7 図 3 等誤差モデル ( 絶対誤差モデル ) CL TVCL + CL 比例誤差モデル = CL = = TVCL (1+ ) TVCL e

8 PPK ( ) PK ( ) ( )

9 NONMEM (1) Windows (Unix, Linux ) PC: PII 350MHz, RAM 128MB(CPU ) OS: Windows (2000), NT, (ME), (98), 95 Fortran Compaq Visual Fortran compiler 6.0 or 6.1 Microsoft PowerStation 4.0 ( ) NONMEM The NONMEM Project Group( ) The NONMEM Project Group Attn: Barbara Weichman 521 Parnassus Avenue, Clinics-255, Box 0626 University of California, San Francisco, CA nmconsult@c255.ucsf.edu MS Excel NGRAPH (shareware) SAS

10 NONMEM (2) URL NONMEM Project Group: NONMEM Users Network: NONMEM UsersNet Archive: Population Pharmacokinetics ( ): FDA(CDER) Guidance for industry Population Pharmacokinetics NONMEM ( ) Windows DOS nmfe5.bat C: nmv run> nmfe5.bat <control stream> <output file> control stream: data file: output file: table file:

11 PPK PK ( ) etc. PK ( : ) PK ( vs PK vs ) Phase II PK sampling ( ) PK ( ) Bootstrap ( validation) ( 4) Simulation ( ) ( ) Bayesian ( ) ( ) ( 5)

12 図 4 Bootstrap resampling (n ) {X1, X2,, Xi,..., Xn} X1(x11, x12,, x1k) X2(x21, x22,, x2i) Xn(xn1, xn2,, xnm) Resampled data X {X1, X2,, Xi,..., Xn} Xi Y Y1 (n ){X1, X3, X3,..} Y2 (n ){X2, X3, X5,..} Yj (n ){X2, X4, X5,..} resampled data model ( validation)

13 5 (Bayesian estimation) (,, ) ( ) ( ) 150 CL (L/hr) Bayesian True

14 II NONMEM PPK 1. Phase I PPK NONMEM input output 2. PK PK ( ) 3. Phase I Phase II 4. Sparse sampling

15 1. Phase I PPK 2 10 ( g/ml) (L/h) Day 1 Day 2 Day 4 Day (kg)

16 1. Phase I PPK PPK : - (Cl Vd) : : CL j =TVCL*BW exp( CL ), Vd j =TVVd exp( V ) : C ij =C pred,ij exp( 1,ij )+ 2,ij

17 1. Phase I PPK Control file データセット名 1-compartment iv model モデル定義

18 1. Phase I PPK Data file

19 1. Phase I PPK OUTPUT (1) MONITORING OF SEARCH: 0ITERATION NO.: 0 OBJECTIVE VALUE: E+04 NO. OF FUNC. EVALS.: 6 CUMULATIVE NO. OF FUNC. EVALS.: 6 PARAMETER: E E E E E E+00 GRADIENT: E E E E E E+01 0ITERATION NO.: 11 OBJECTIVE VALUE: E+04 NO. OF FUNC. EVALS.: 0 CUMULATIVE NO. OF FUNC. EVALS.: 115 PARAMETER: E E E E E E+00 GRADIENT: E E E E E E-03 0MINIMIZATION SUCCESSFUL NO. OF FUNCTION EVALUATIONS USED: 115 NO. OF SIG. DIGITS IN FINAL EST.: 5.1

20 1. Phase I PPK OUTPUT (2) ************************************************************************************************************************ ******************** ******************** ******************** MINIMUM VALUE OF OBJECTIVE FUNCTION ******************** ******************** ******************** ************************************************************************************************************************ ************************************************** ************************************************** ************************************************************************************************************************ ******************** ******************** ******************** FINAL PARAMETER ESTIMATE ******************** ******************** ******************** ************************************************************************************************************************ THETA - VECTOR OF FIXED EFFECTS PARAMETERS ********* TH 1 TH E E+01 OMEGA - COV MATRIX FOR RANDOM EFFECTS - ETAS ******** ETA1 ETA2 ETA1 3.63E-02 ETA2 0.00E E-02 SIGMA - COV MATRIX FOR RANDOM EFFECTS - EPSILONS **** EPS1 EPS2 EPS1 4.05E-02 EPS2 0.00E E-04

21 1. Phase I PPK 4 母集団平均値からの推定濃度 (μg/ml) 2 0 Y=X Cl = x (L/h) V = 19.5 (L) Cl =19.2 Vd =23.1 ( )=20.3 ( )=0.014 g/ml 実測値 (μg/ml)

22 2. PK PK ( ) 2 10 : 国内試験, : 海外試験 ( g/ml) (L/h) 1 幾何平均値 (0.963 L/h) 幾何平均値 (1.112 L/h) Day 1 Day 2 Day 4 Day 3 0 国内試験 (n=36) 海外試験 (n=36)

23 2. PK PK ( ) RACE(0:, 1: ) THETA(1) : RACE THETA(3) : THETA(3) :

24 2. PK PK ( ) Data file

25 2. PK PK ( ) CL=THETA(1)**RACE*THETA(2)*BW**THETA(3) RACE(0:, 1: )

26 3. Phase II sparse sampling 1. 濃度範囲の評価 ( 十分定量可能か?) 2. パラメータ推定 ( 十分推定可能か?)

27 3. Phase II sparse sampling (? 方法 : simulation による推定 Phase I 解析で得られた母集団パラメータ ( 母集団平均値被験者間変動被験者内残差変動 ) を用いて検討したい時点に関して各 1000 例の濃度データを発生させ血中濃度推移範囲を予測する (95% 信頼区間で評価した )

28 3. Phase II sparse sampling (? 血漿中濃度 (μg/ml) 平均値 ±95% 信頼区間時間 (h)

29 3. Phase II sparse sampling (? 方法 1 国内臨床第 I 相試験から得られたモデルから 1000 例の Cl 及び Vd を発生させこれを事前分布 ( 真の値 ) とする 2 検討したい採血時点に関して Cl 及び Vd の真の値から血漿中濃度を算出しこれを真の血漿中濃度とする 3 この血漿中濃度値から推定される Cl 及び Vd を事後分布とする 4 事前分布と事後分布を比較することにより最適採血ポイントを検討する

30 3. Phase II sparse sampling ( 1 点採血 2 2 事後分布 1 事後分布事前分布定常状態 (Day 4) 投与直後 2 定常状態 (Day 4) トラフ時間事後分布 1 事後分布事前分布

31 3. Phase II sparse sampling ( 2 点採血 2 2 事後分布 1 事後分布事前分布初回投与 : 直後 & トラフ時間定常状態 : 投与直後 & トラフ時間

32 3. Phase II sparse sampling ( 1 点採血事後分布 20 事後分布事前分布事後分布定常状態 (Day 4) 投与直後事後分布定常状態 (Day 4) トラフ時間事前分布

33 3. Phase II sparse sampling ( 2 点採血事後分布 20 事後分布事前分布初回投与 : 直後 & トラフ時間定常状態 : 投与直後 & トラフ時間

34 3. Phase II sparse sampling II

35 4. 10 ( g/ml) : Phase I : Phase II ( 肝機能正常 ) : Phase II ( 肝機能低 ) Day 1 Day 2 Day 3 Day 4

36 4. Basic Model Basic Model * (Full Model) Full Model 1 Full Model * ( ) * 2 2

37 4. Basic Model CL=THETA(1)* **THETA(2)*THETA(3)** *EXP(ETA(1)) Theta(1) Theta(2) Theta(3) Cl ( *) Basic / Model ( ) (p<0.05) ( ) (p<0.05) *: Basic Model Full Model

38 4. Full Model CL=THETA(1)* **THETA(2)*THETA(3)** *EXP(ETA(1)) Full Model * Theta(1) Theta(2) Theta((3) Cl / (32.791) (29.194) (p<0.05) (p<0.05) 体重及び肝機能の要因を除くと目的関数が有意に増加した Final Model には体重及び肝機能を組み込むこととした

39 Final Model Final Model (Reduced Model) (p<0.05) Reduced Model CL=Theta(1)* **Theta(2)*Theta(3)** 各モデルが選択された頻度モデル採択頻度体重を1に固定 (2/200) 肝機能を0に固定 (1/200) Cl V ( 2 ) ( 2 ) Theta(1) Theta(2) Theta(3) Theta(4) Cl Vd Bootstrap SD / E-05 CV% 2.8 / SD / E-05 CV 2.8 /

40 4. Final Model Final Model Cl (L/h) Cl=0.0162* *1 Cl=0.679*0.0162* Vd (L) 19.3 (L) Cl =19.2 Vd =25.2 : 20.3 : g/ml *1: 95%

スライド 1

スライド 1 非線形混合効果モデルにおける Visual Predictive Check (VPC)) の性能に関する検討寺内理絵新城博子笠井英史株式会社ベルシステム 24 医薬関連サービス本部臨床管理 1 局 Examination of the performance of visual predictive check (VPC) in nonlinear mixed-effect model Rie