柴田教授夜話 ( 第 38 回 ) 自律神経系に感謝しよう! 2019 年 4 月 3 日我々人間は何となく体調を崩したときともすればそれって自律神経じゃないの? とかやっぱり自律神経のせいだよなどと軽口を叩く自律神経系による制御機構が昼夜を問わず作動し続けることによって我々の快適な生

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ふみなやすもと
4 years ago
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1 柴田教授夜話 ( 第 38 回 ) 自律神経系に感謝しよう! 2019 年 4 月 3 日我々人間は何となく体調を崩したときともすればそれって自律神経じゃないの? とかやっぱり自律神経のせいだよなどと軽口を叩く自律神経系による制御機構が昼夜を問わず作動し続けることによって我々の快適な生活を支えてくれていることも知らずによくもそんな不遜なことが言えたものだ! と私は思う自律神経系の調子が狂いだすと我々は自律神経系の存在を意識し始め不具合を自律神経系のせいにしまいがちだが回復するとすっかり忘れてしまうのである全く現金で薄情なものだほぼ全ての臓器や組織は交感神経系と副交感神経系の二重支配を受けている今回はその一端を紹介するはじめに自律神経系に関する基本事項とヒエラルキーについて触れておく交感神経系の上位中枢は視床下部にあり大脳辺縁系と相互に影響し合いながら情報を発信し下行路を経由して頸胸髄移行部 (C8~L2) の中間質外側核に伝えられるこれとは別に橋から延髄にかけて呼吸中枢が延髄には血管運動中枢が存在し自律神経系に連絡しているこれら脳幹諸核が司る呼吸と循環の機能は植物状態では保たれ脳死状態では失われるという現実を突きつけられると脳幹部が担うヒトの生死に関わる重要な役割が見えてくる胸髄中間質外側核はアセチルコリン (ACh) 作動性の節前ニューロンで構成されその軸索 ( 節前線維 ) は交感神経節 ( 上頸神経節星状神経節腹腔神経節腰神経節などを含む ) に到達しニコチン NN 受容体を介してシナプス接続した節後ニューロンに電気的興奮をもたらすその軸索 ( 節後線維 ) は効果器官に投射しシナプスを形成する交感神経の末梢作用は効果器官の種類に応じて血管運動 (vasomotor) 立毛運動 (pilomotor) 発汗運動 (sudomotor) などに分類される前二者の軸索終末から放出される主な伝達物質はノルアドレナリン (NA) であり後述するように効果器官細胞に様々な組み合わせで発現する α1 α2 β1 β2 β3 受容体を介し多様な作用を発揮する NA 以外の伝達物質としてドパミン (DA) 神経ペプチド Y (NPY) ATP なども知られている DA の作用は D1 D2 D3 受容体などを介する心臓交感神経終末から放出されるか薬物として投与された ATP は細胞外で直ちにアデノシンに代謝され心筋細胞膜上の A1 受容体に結合すると陰性変時作用を発揮する汗腺に分布する節後線維終末からは ACh が放出され汗腺細胞表面のムスカリン M3 受容体に結合し発汗を促す副交感神経系の上位中枢は脳幹と仙髄に分布する上位中枢に由来する節前線維は各効果器官に宿る副交感神経節に到達する節前線維終末からは ACh が放出され NN 受容体を発現する節後ニューロンに伝えられるこれにより興奮 1

2 した節後線維終末からは ACh が放出されその情報はムスカリン M1~M5 受容体 ( 後述 ) を介して効果器官細胞に伝えられる自律神経は通常遠心性線維のみで構成されると認識されがちであるが神経束には内臓感覚を伝える無髄 C 線維も混在しており効果器官の機能に少なからず影響を与えるこの内臓感覚線維は体性感覚線維と同様後根神経節に細胞体を置く偽単極細胞 ( 一次ニューロン ) であり樹状突起を欠き 1 本の軸索が中枢側へ向かう近位軸索と末梢側へ向かう遠位軸索に分岐する近位軸索は脊髄後角で二次ニューロンに接続し内臓の異変を上位中枢に伝える遠位軸索は枝別れしながら効果器官の複数部位に分布するのみならず並走する交感神経線維や副交感神経線維にも連絡する遠位軸索終末は各種受容体を発現しており温冷痛覚刺激などの物理的刺激やカプサイシンヒスタミンブラジキニンなどの化学的刺激により電位を発生するその興奮伝導は軸索反射を介して近隣に波及し各終末からサブスタンス P カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) 神経ペプチド Y (NPY) などの生理活性物質を放出する更に効果器官内には内在性感覚ニューロンも散在しており一般内臓求心性線維とともに自律神経活動の制御に与るここで自律神経系に関与する伝達物質受容体に関する情報を整理しておくアルファ受容体を発現する細胞とその作用 α1 (α1a/α1b/α1d): 血管平滑筋細胞 ( 血管収縮 ) 瞳孔散大筋細胞 ( 散瞳 ) 立毛筋細胞 ( 立毛 ) 内尿道括約筋細胞 ( 畜尿 ) 内肛門括約筋細胞 ( 畜便 ) 輸精管 ~ 前立腺平滑筋細胞 ( 前立腺収縮 ) 腎糸球体輸出入細動脈平滑筋 ( 血管収縮 ) 腎尿細管上皮基底膜 (Na + /HCO3 - / 尿再吸収 ) α2 (α2a/α2b/α2c): 血小板 ( 血小板凝集 ) 脂肪細胞 ( 脂肪分解抑制 ) 骨格筋細胞 ( 筋弛緩 ) 傍糸球体装置顆粒細胞 ( レニン分泌抑制 ) 循環器系を例にとり α 受容体の細胞内下流シグナルについて説明する NA は効果器官細胞表面に発現する α1 受容体に結合すると脱分極を惹き起こしこれによって開口する電位依存性 Ca 2+ チャンネル (VGCC) と受容体作動性カチオンチャンネル (ROCC) を通って Ca 2+ が細胞外から細胞内へ流入する NA の代謝型受容体への結合やアンギオテンシンⅡの 1 型受容体 (AT1R) への結合は低分子 G 蛋白 Gq を介してホスホリパーゼ C (PLC) を活性化し細胞膜を構成するホスファチジルイノシトール-4,5- 二リン酸 (PIP2) をイノシトール-1,4,5- 三リン酸 (IP3) とジアシルグリセロール (DAG) に分解する IP3 は筋小胞体表面に局在する IP3 受容体 (IP3R) に結合することにより筋小胞体に貯蔵されてい 2

3 る Ca 2+ を細胞質に流出させ細胞質内 Ca 2+ 濃度を高めるその結果 Ca 2+ が結合して活性化したカルモジュリン 1 (CAM1) がミオシン軽鎖キナーゼ (MLCK) 活性を脱リン酸化により増強しミオシンをリン酸化活性化することで α-アクチンとの架橋反応を開始させ Ca 2+ 依存性の平滑筋細胞収縮を惹き起こすまた DAG はプロテインキナーゼ C (PKC) の活性化を介して収縮蛋白の Ca 2+ 感受性を高める一方 Ca 2+ 非依存性の平滑筋細胞収縮機構も存在する NA が α1 受容体に結合すると細胞質側に隣接する低分子 G 蛋白 Rho を GTP と結合させて活性化する活性型 Rho は Rho キナーゼの活性を高めてミオシン軽鎖ホスファターゼ (MLCP) 活性をリン酸化により低下させ拮抗関係にある MLCK の活性を優位に立たせて収縮蛋白架橋反応の引き金を引く循環器系において α2 受容体は交感神経節後線維軸索終末に発現している NA が α2 受容体に結合すると共役する Gi 蛋白の活性化によりアデニル酸シクラーゼ活性を低下させるため細胞質 camp 濃度が低下する結果節後線維からの NA 放出を抑制するベータ受容体を発現する細胞とその作用 β1: 固有心筋細胞 ( 心収縮力増強 = 陽性変力作用 ) 特殊心筋細胞 ( 心拍数増加 = 陽性変時作用 ) 腎傍糸球体装置顆粒細胞 ( レニン分泌促進 ) β2: 血管平滑筋細胞 ( 血管拡張 ) 気管支平滑筋細胞 ( 気管支拡張 ) 脂肪細胞 ( 脂肪分解促進 ) β3: 白色脂肪細胞 ( 脂肪分解促進 ) 褐色脂肪細胞 ( 熱産生 ) 膀胱平滑筋細胞 ( 畜尿 ) 直腸壁平滑筋細胞 ( 蓄便 ) β 受容体刺激に起因する細胞内下流シグナルは専らアデニル酸シクラーゼの活性化にもとづく細胞内 camp 濃度上昇である β1 受容体刺激はプロテインキナーゼ A (PKA) の活性化に引き続き L 型 Ca 2+ チャンネルホスホランバントロポニン I などをリン酸化活性化することで心筋の陽性変力作用と陽性変時作用を発揮する β2 受容体刺激は最終的に血管壁や気管支の平滑筋細胞を弛緩させるそのメカニズムは MLCK のリン酸化不活性化による α-アクチンとミオシンとの架橋反応停止あるいは局所的な Ca 2+ スパークに端を発しリアノジン受容体を経由する Ca 2+ 放出の増加および近傍カベオラの K + /Ca 2+ チャンネル開口に起因する過分極反応にある β3 受容体刺激は白色脂肪細胞での脂肪分解促進褐色脂肪細胞での熱産生膀胱壁直腸壁の平滑筋細胞弛緩をもたらすドパミン受容体を発現する細胞とその作用 D1: 前頭葉皮質 ( 精神興奮幻覚妄想 ) 腎血管平滑筋細胞 ( 血管収縮 ) 腎近位尿細管上皮細胞 (Na + /H + 対向輸送抑制 ) 胃底腺壁細胞 ( 胃酸分泌抑制 ) D2: 線条体 ( 運動亢進筋緊張緩和 ) 腎血管平滑筋細胞 ( 血管拡張 ) 腎交 3

4 感神経節後線維軸索終末 (NA 分泌抑制 ) 消化管平滑筋細胞 ( 蠕動抑制鎮吐 ) D3: 前頭葉側坐核 ( 報酬系反応 ) D1~D3 受容体の下流シグナルは一様でない DA による D1 受容体刺激はアデニル酸シクラーゼの活性化による camp 産生増加を惹き起こす D2 受容体刺激はアデニル酸シクラーゼの不活性化による camp 産生減少を惹き起こす D3 受容体刺激によって発生する細胞シグナルは明らかにされていないニコチン受容体を発現する細胞とその作用 NM: 運動神経横紋筋接合部のシナプス後部 ( 横紋筋収縮 ) NN: 交感神経節副交感神経節のシナプス後部副腎髄質細胞 NCNS: 中枢神経系シナプス後部 N 受容体下流シグナルは以下の如くである NM 受容体は下位運動ニューロンとシナプスを形成する横紋筋細胞表面に発現しており ACh が結合すると Na + チャンネル開口により Na + が細胞内へ流入して細胞内電位がプラス側に傾くため興奮性シナプス後電位 (EPSP) が発生する ACh 放出量が増して EPSP が閾値を超えると脱分極が繰り返されてスパイク電位が T 管を伝わり細胞膜の窪みに隣接する筋小胞体から細胞質へ Ca 2+ が放出され収縮蛋白の架橋反応が筋組織全体に波及する結果筋収縮が起こる NN 受容体は交感神経節と副交感神経節の節後ニューロンに発現しておりシナプス前終末である節前線維から放出される ACh の結合により NM 受容体刺激と同様の下流シグナルが発生するムスカリン受容体を発現する細胞とその作用 M1: 前脳海馬皮質シナプス後部外分泌腺細胞自律神経節細胞 M2: 後脳皮質シナプス後部心筋細胞 ( 徐脈 ) M3: 気管支 ( 喘息 ) 消化管 ( 蠕動 ) 膀胱壁 ( 排尿 ) 直腸壁 ( 排便 ) 子宮壁 ( 分娩 ) の平滑筋細胞外分泌腺細胞 ( 発汗胃酸分泌 ) M4: 前脳線条体シナプス後部 M5: 中脳黒質毛様体筋細胞 ( 水晶体圧迫 ) 瞳孔括約筋細胞 ( 縮瞳 ) M 受容体下流シグナルのうち代表的な M2 および M3 について述べる ACh が心筋細胞膜上の M2 受容体に結合すると共役 Gi/Go 蛋白を介して ACh 感受性 K + チャンネル電流 (IK.ACh) が発生し K + が細胞外へ流出することにより細胞内電位がマイナス側に傾く結果細胞膜電位を過分極させるこれが M2 受容体刺激を介する心筋陰性変時作用 ( 徐脈 ) のメカニズムである M3 受容体は副交感神経節後線維が接続する気管支消化管子宮壁膀胱壁直腸壁の平滑筋細胞汗腺細胞および胃粘膜壁細胞に発現している ACh が M3 受容体に結合すると細胞を脱分極させるため VGCC の開口を介して Ca 2+ の細胞内流入を招 4

5 き平滑筋細胞収縮と胃酸分泌をきたす以上を踏まえ主な効果器官に対する自律神経系の支配様式を述べるヒトは怒りの感情を抱いたり痛み刺激を受けると両目を見開き ( 瞼裂開大 ) 両側の瞳孔が散大 ( 散瞳 ) する不随意に目を見開くのはミュラー筋という平滑筋が収縮する結果であるミュラー筋は上眼瞼挙筋の後ろ側に隣接し交感神経支配を受けている瞳孔散大筋は瞳孔に対して放射状に配列する平滑筋であり交感神経に支配されている痛み刺激は頭頸部由来なら三叉神経脊髄路を介し体幹四肢由来なら脊髄視床路を介し脊髄 C8~T2 にある両側の中間質外側核の交感神経節前ニューロンに到達する怒りの情報も交感神経節前ニューロンに達する節前線維は NN 受容体を介して星状神経節から上頸神経節にかけて分布する交感神経節後ニューロンに接続し節後線維は内頸動脈周囲交感神経叢を通って上行した後毛様体神経節を素通りしてミュラー筋瞳孔散大筋毛様体などに達する節後線維軸索終末から放出された NA は受容体の種類に応じて様々な作用を発揮するすなわち α1 受容体刺激は瞼裂開大と瞳孔散大 ( 毛様体脊髄反射 ) を α2 受容体刺激は毛様体上皮の眼房水産生分泌抑制を β2 受容体刺激は毛様体上皮の眼房水産生分泌促進を生じる甲状腺機能亢進症では交感神経活動が高まるため瞼裂開大と散瞳が出現するホルネル症候群は頭頸部交感神経活動の低下を反映するため瞼裂狭小縮瞳皮膚粘膜の発赤および発汗低下を呈する眼球を支配する副交感神経線維は専ら中脳の動眼神経副核 (Edinger-Westphal 核 ) に由来するこの神経核から始まる節前線維は動眼神経束の表層を走行するが眼窩内で外眼筋支配運動線維と別れ毛様体神経節に到達し NN 受容体を介して接続した節後ニューロンの軸索は M3 受容体を介して瞳孔括約筋と毛様体筋を支配する眼球から近い距離に存在する対象物を注視しようとすると瞳孔括約筋が収縮して縮瞳が起こり毛様体筋が収縮して水晶体が全周性に圧迫されて厚みを増すこの現象は近見反応と称され近距離にある対象物の映像焦点を網膜上に結びやすくする寄り目 ( 輻輳 ) をしても縮瞳反応が起こるこの現象は輻輳反射と呼ばれ寄り目をした際両側の眼球内転筋 ( 内直筋 ) の張力増加を検知した深部感覚情報が三叉神経中脳路核に達しここでシナプスを形成した後軸索が Edinger-Westphal 核に接続し副交感神経遠心路を辿って成立する対光反射は光刺激を受容した網膜で発生する活動電位を運ぶ視神経線維の一部が視神経から視交叉を経て外側膝状体に至る手前で視索から分岐し中脳 Edinger-Westphal 核に到達し副交感神経遠心路を辿って成立する輻輳反射 5

6 も対光反射も縮瞳は両側性に起こるので片側の視神経が障害されても健常側の光刺激で両側の対光反射を誘発できるが動眼神経が障害されると患側の対光反射は消失する神経梅毒患者に対光反射消失と縮瞳が出現し輻輳反射が保持される場合があるこれは Argyll-Robertson 瞳孔と呼ばれ両反射弓の経路の違いを浮き彫りにする神経学的に重要な神経症候と認識されている糖尿病性ニューロパチーといえば動眼神経麻痺という発想は耳タコである糖尿病性動眼神経麻痺は糖尿病性細血管障害が末梢神経束を虚血に貶めた糖尿病性モノニューロパチーの代表であるがその他に顔面神経外転神経正中神経 ( 手根管症候群 ) 体幹神経大腿神経なども侵され血糖値の正常化により軽快する体幹神経麻痺では疼痛を伴いやすい一般に糖尿病性動眼神経麻痺では内眼筋 ( 瞳孔括約筋毛様体筋 ) 機能が保たれるその理由は内眼筋を支配する Edinger-Westphal 核由来の副交感神経線維が動眼神経束の表層を走行するため虚血を免れやすいのに対し外眼筋を支配する体性運動線維が動眼神経束の中心部を走行するため虚血に陥りやすいからであると説明されるこれは内眼筋と外眼筋の両方を同程度に侵す内頸動脈後交通動脈分岐部脳動脈瘤による圧迫性動眼神経麻痺や中脳内側領域の脳梗塞 (Weber 症候群 ) に伴う動眼神経麻痺との鑑別に役立つ着眼点であるしかし糖尿病性ニューロパチーと言えば動眼神経麻痺しか思いつかないのは馬鹿の一つ覚えである糖尿病性ニューロパチーはポリオール経路の代謝異常を背景とした細胞内ソルビトール蓄積に起因する軸索浮腫 ( アクソノパチー ) によっても起こり左右対称性で長い軸索ほど侵されやすいポリニューロパチーの表現型をとるこれはアルドース還元酵素阻害薬の内服により軽快する感覚障害は手袋靴下型の症候を呈するが自律神経障害の場合は効果器官によって支配する交感神経と副交感神経の長さが異なるため両神経系の障害の優位性は部位により様々である例えば眼球を支配する交感神経の脊髄を出てから眼球に到達するまでの距離は約 30 cm なのに対し副交感神経の中脳から眼球までの距離はせいぜい 10 cm 程度に過ぎない従って頭頸部の糖尿病性自律神経障害は両側性ホルネル症候群を呈する一方心臓を支配する交感神経は脊髄を出て高々 15 cm 程度で心臓に達するのに対し副交感神経 ( 迷走神経 ) は延髄を出て 40 cm 以上走行した後漸く心臓に辿り着くこのため心臓の糖尿病性自律神経障害では心拍リズムの呼吸性変動消失に代表される迷走神経障害が前景に立つ柴田教授夜話 (37) でも取り上げたように涙腺鼻腺口蓋腺大唾液腺などに代表される頭頸部粘膜分泌腺は脳幹部に散在する副交感神経核によって促進的に制御されている橋延髄移行部の上唾液核に由来する節前線維は顔面神 6

7 経に含まれる形で脳幹外に出て内耳孔を通過した後翼口蓋神経節で接続する節後ニューロンを介して涙腺鼻腺および口蓋腺に顎下神経節で接続する節後ニューロンを介して顎下腺と舌下腺にそれぞれ到達する橋延髄移行部の下唾液核に由来する節前線維は舌咽神経に含まれる形で脳幹外に出て経静脈孔を通過した後耳神経節で接続する節後ニューロンを介して耳下腺に到達するこれらにおける外分泌機能は交感神経によって抑制的に制御されている頭頸部を支配する交感神経は頸胸髄移行部 (C8~T2) の中間質外側核に始まる節前線維に由来し星状神経節や上頸神経節で接続した節後線維は内外頸動脈周囲交感神経叢を形成しながら上行し各分泌腺に分布して分泌能を抑制する精神的に緊張すると口が渇く現象は交感神経活動が優位に立った場合に起こる頭頸部の交感神経はまた皮膚粘膜の微小動脈や皮膚汗腺を支配する延髄の疑核に由来する副交感神経節前線維は気道壁で節後ニューロンに接続し M3 受容体を介して気管支平滑筋を収縮させるとともに気管支線からの粘液分泌を促す気道壁には β2 受容体も発現しており交感神経活動が高まると気管支平滑筋の弛緩により気管支拡張を生じるヒトは二足歩行を開始して以来重力による失神を免れるため周到な血圧制御システムを構築してきた坐位でも立位でも脳を収めた頭部は心臓よりも 50 cm 程度高いところに位置するこのようなヒト固有の事情は心臓と頭部がほぼ同じ高さにある四足歩行動物に比べ脳血流を一定に保つことを遥かに難しくさせているそこで進化とともに発達してきたのは大動脈弓や頸動脈分岐部 ( 頸動脈洞 ) に存在する圧受容体 (baroreceptor) であるヒトは仰臥位から坐位あるいは立位へと姿勢を変換すると上半身の血圧は一瞬低下するその情報は圧受容体で速やかに検知されこれに接続する舌咽神経内の一般内臓求心性線維によって延髄血管運動中枢に伝えられ反射性に迷走神経活動を弱め交感神経活動を強めるその結果洞結節房室結節では β1 受容体を介する脈拍増加 ( 陽性変時作用 ) が固有心筋では β1 受容体を介する心拍出量増加 ( 陽性変力作用 ) が末梢血管では α1 受容体を介する細動脈収縮がそれぞれ起こり上半身の血圧低下を回復させる更に下肢の粗大筋収縮や膝屈伸動作は深在静脈を揉み解すポンプ作用により下半身に停滞した静脈血を右心系に還流させ血圧正常化に貢献する逆に立位や坐位から仰臥位になると上半身の血圧は一過性に上昇するその情報も圧受容体で検知され反射性に交感神経活動を弱め迷走神経活動を強めるその場合に高まる迷走神経活動の源は延髄にある迷走神経背側核でありこれに由来する節前線維が心臓の洞結節と房室結節の近傍にある神経節で節後線維に接続し M2 受容体刺激を介して脈拍減少 ( 陰性変時作用 ) 7

8 を惹き起こし血管拡張も相俟って上半身の血圧上昇を回避するこの精巧な制御システムが破綻するとどうなるか? 交感神経活動が過剰になると起立性高血圧や高血圧性脳症による眩暈感意識障害痙攣発作などが出現する交感神経活動の低下や圧受容体由来信号の減少は短期的には起立性低血圧を生じるが長期的には視床下部の室傍核や視索上核におけるバゾプレッシン産生とそれらの軸索末端が分布する下垂体後葉から血中への放出が高まり抗利尿ホルモン分泌異常症 (SIADH) を併発する迷走神経活動が過剰 ( ワゴトニー = vagotony) になると縮瞳や徐脈を伴う失神を呈するこのからくりを利用して上室性頻脈患者に対し薬物投与の前に眼球圧迫頸動脈マッサージバルサルバ (Valsalva) 洞手技を試験的に施す場合がある迷走神経活動が低下すると散瞳や血圧上昇が出現する他脈拍の呼吸性変動が消失することは既に述べた副交感神経終末から放出される主な血管作動性物質は ACh 血管作動性腸管ペプチド (VIP) および一酸化窒素 (NO) であるが明確な血管拡張作用を示すのは NO である神経興奮伝導により開口した VGCC を通って Ca 2+ が軸索細胞質へ流入する結果神経細胞型 NO 合成酵素 (nnos) が活性化して NO を産生する NO は血管内皮細胞からも放出される NO はガス状であるため容易に細胞膜を透過して血管平滑筋細胞内に拡散しグアニル酸シクラーゼを活性化する結果細胞質 cgmp 濃度を高め細胞質 Ca 2+ の筋小胞体内への再取り込みを促して細胞質 Ca 2+ 濃度の低下を招き平滑筋細胞弛緩により血管を拡張させる糖尿病性自律神経ポリニューロパチーレビー小体型進行性自律神経機能不全症アミロイドポリニューロパチーファブリー病など自律神経節後線維を侵す疾患では交感神経節後線維終末からの NA 放出量が減少するそこで NA と同様の薬理動態を示す MIBG を用いて心筋シンチグラフィーを行うと心臓は cold spot として描出されるこれに対し多系統萎縮症 (Shy-Drager 症候群 ) のように節後線維が保持される自律神経障害患者に MIBG 心筋シンチグラフィーを行うと心臓は正常人と同じ hot spot として描出される自律神経機能低下は起立性低血圧発汗低下便秘膀胱直腸障害陰萎などを生じるまた交感神経終末からの NA 放出量減少が長期化すると血管平滑筋が脱神経過敏に陥るため α1 受容体が過剰発現して末梢皮膚温低下と蒼白を生じる同時に起こる副交感神経終末からの NO 放出量減少も同様の症候をもたらす一方膠原病に随伴するレイノー現象では交感神経活動が発作性に高まる場合があり神経終末からの NA 放出量増加を反映して末梢皮膚温低下と蒼白を生じる消化管の機能は自律神経系と消化管ホルモンによって営まれている消化管 8

9 を支配する交感神経は主に腹腔神経節や腰神経節を経由して到達した節後線維である消化管を支配する副交感神経のうち食道から横行結腸までは延髄迷走神経背側核に由来する副交感神経に支配されており下行結腸から直腸までは仙髄中間質外側核に由来する副交感神経に支配されている粘膜下には内在性感覚ニューロンが散在し筋層間には副交感神経節前線維節後ニューロンとその軸索内在性感覚ニューロンおよび一般内臓求心性線維からなるアウエルバッハ (Auerbach) 神経叢が存在する消化管壁粘膜固有層には腸管クロム親和性 (EC) 細胞基底顆粒細胞と呼ばれる内分泌細胞が散在しておりガストリン VIP セロトニン (5-HT) をはじめとする消化管ホルモンを適宜血液中に分泌している節前線維軸索終末には 5-HT4 受容体が発現しておりこれに 5-HT が結合すると ACh が放出される節後ニューロンには ACh の NN 受容体 5-HT の 5- HT3 受容体 NA の α1 受容体 DA の D2 受容体などが発現している 5-HT3 受容体が刺激されると節後ニューロンからの ACh 分泌は亢進し α1 受容体や D2 受容体が刺激されると節後ニューロンからの ACh 分泌は抑制される D2 受容体アゴニスト ( メトクロプラミドドンペリドンスルピリドイトプリド ) は順行性蠕動促進作用にもとづく鎮吐薬として用いられる内在性感覚ニューロン軸索終末にも 5-HT3 受容体が発現しておりこれが刺激されると消化管蠕動過剰に起因する筋痙攣痛として自覚されるアウエルバッハ神経叢に隣接する平滑筋細胞には M3 受容体と 5-HT2 受容体が発現しておりこれらが刺激されると筋層が収縮する刺激が高度であれば下痢を起こし軽微であれば便秘となる消化管平滑筋細胞とシナプスを形成する副交感神経節後線維にはオピオイド μ 受容体が発現しており内因性または外因性オピオイドが結合すると ACh 放出量が減少して消化管蠕動が抑制されるオピオイド μ 受容体アゴニスト ( トリメプチン ) や 5-HT4 アゴニスト ( モサプリド ) は消化管蠕動を正常化する胃では幽門線領域の EC 細胞から放出されたガストリンが血流に乗って胃底腺領域に到達し同部位の EC 細胞に発現するガストリン受容体に結合するとヒスタミンをパラクリン放出するヒスタミンが隣接する壁細胞の細胞膜に発現する H2 受容体に結合すると壁細胞の胃内腔に面する細胞膜のプロトンポンプを活性化し胃酸を内腔に分泌させる一方迷走神経節後線維も壁細胞とシナプスを形成しており神経終末から放出された ACh が壁細胞の基底側に発現する M3 受容体に結合することにより内腔への胃酸分泌を促進する交感神経活動が高まって神経終末からの NA 放出量が増加すると α1 受容体を介して血管平滑筋収縮が起こり粘液分泌量の減少とともに胃壁の虚血が起こる DA 放出量が増加すると D1 受容体を介して壁細胞からの胃酸分泌が抑制される 9

10 腎臓は交感神経節を経由する腎神経の支配を受けている節後線維は腎糸球体輸出入動脈壁平滑筋細胞傍糸球体装置顆粒細胞近位尿細管上皮細胞ヘンレ上行脚細胞遠位尿細管上皮細胞および集合管上皮細胞に分布している交感神経活動が高まり軸索終末からの NA 放出量が増えると α1 受容体を介して糸球体輸出入動脈壁平滑筋細胞が収縮するため糸球体濾過量が減少するこれを受けてヘンレ上行脚細胞での Cl - 再吸収が促進され遠位尿細管に到達する尿中 Cl - 濃度が低下するこれを検知した遠位尿細管上皮の緻密斑がプロスタグランジン (PG) を産生放出し PG 受容体を発現する傍糸球体装置顆粒細胞が PG を検知してレニンを血中に分泌する交感神経終末から放出される NA はまた傍糸球体装置顆粒細胞に発現する β1 受容体を直接刺激してレニン分泌を促す NA は β2 受容体を介して近位尿細管上皮細胞遠位尿細管上皮細胞および集合管上皮細胞での Na + /H + 対向輸送亢進にもとづく Na + 再吸収促進ならびにヘンレ上行脚細胞における Cl - 再吸収促進をもたらす一方放出された NA は神経終末に発現する α2 受容体を刺激して NA 放出を制御するとともに傍糸球体装置顆粒細胞からのレニン分泌抑制近位尿細管での Na + /H + 対向輸送抑制を介した Na + 再吸収抑制集合管での Gi を介したバゾプレッシンの作用抑制などをもたらす D1 受容体に結合する DA は血中を流れるレボドパが近位尿細管上皮細胞に取り込まれドーパ脱炭酸酵素 (DDC) の作用で産生されたものでありアデニル酸シクラーゼ活性化を介して camp 産生を増加させ Na + /H + 対向輸送抑制 Na + /K + -ATPase 不活性化 Na + 再吸収抑制などにより利尿作用を発揮するする D2 受容体は交感神経終末に発現し DA 刺激により NA 放出を制御する尿や便の排泄 ( 畜尿便排尿便 ) に関わる機構は交感神経副交感神経内臓感覚神経体性感覚神経体性運動神経などによる多重支配を受けている膀胱および直腸の機能は脊髄にある下位中枢によって直接的に制御されている畜尿と蓄便は交感神経と体性運動神経が担っているこのうち交感神経中枢は胸腰髄移行部 (T12~L2) の中間外側核にありこれに由来する節前線維は近隣分節に存在する交感神経節で NN 受容体を介して節後線維に接続し下腹神経となって α1a/α1d 受容体を発現する尿道肛門内括約筋を収縮させるとともに β3 受容体を発現する膀胱壁と直腸壁の平滑筋を弛緩させる膀胱内の尿や直腸内の便が蓄積していく内臓感覚は脊髄に伝えられるが初期において尿意や便意は自覚されず不随意な反射性の交感神経活動により畜尿と蓄便は継続されるしかし蓄積量が一定の水準を超えると尿意便意は内臓体性求心性線維を伝わって意識に上るようになり仙髄 (S2~S3) の前角にあって一般体性下位運動ニューロンの集合体であるオヌッフ (Onufcrowicz) 核の活動が高まるその軸索は陰部神経となって外尿道肛門括約筋に到達し NM 受容体を介して随意的な我慢 10

11 を遂行するやがて我慢の限界を超えたとき排尿もしくは排便が始まる脊髄の排尿排便中枢は仙髄 (S2~S3) の中間質外側核にありここに由来する副交感神経の節前線維は骨盤神経を経て膀胱や直腸の壁在神経節に到達し NN 受容体を介して節後ニューロンに接続する節後線維の軸索終末から放出された ACh は M3 受容体を発現する平滑筋を収縮させ排尿排便に至るこれらの脊髄排尿排便反射とは別に脊髄と脳幹の間を行き交う長経路排尿反射もあるすなわち尿意を届ける下部尿路からの求心性入力が仙髄後角から後側索を上行し中脳水道周囲灰白質に到達した後橋にある排尿中枢バーリントン (Barrington) 核を経て脊髄側索を下行しグルタミン酸シナプスを介して仙髄中間質外側核に至るというものであるこの長経路排尿反射は更に線条体や前頭葉内側面に存在するより上位の排尿中枢から両側性支配を受け制御されているこれらの経路を侵す疾患は排尿筋過活動または排尿筋無収縮を生じる男性の性機能 ( 勃起射精 ) にも自律神経が関与している勃起は陰茎内部の海綿体に血液が貯留することにより陰茎が体積と硬度を増す現象である陰茎は上面 ( 背側面 ) にある左右一対の陰茎海綿体下面 ( 腹側面 ) にある尿道海綿体これに連なる亀頭およびこれらを区画する線維性隔壁 ( 白膜 ) で構成される左右の陰茎海綿体を仕切る線維性の隔壁には多数の小孔が開いており血液は相互に行き交う陰茎への血流は内腸骨動脈に由来する内陰部動脈を経て供給され更に陰茎背動脈海綿体動脈球部動脈および尿道動脈に分かれる海綿体動脈は海綿体内部に入るとラセン状に枝分かれして海綿体洞に流入した後白膜下静脈を経て大循環に戻っていく陰茎海綿体に血液が充満すると硬度を増す一方尿道海綿体と亀頭は血液の貯留によって膨張するが硬度は高まらないので尿道海綿体の中央部を貫く尿道は射精の妨げになるような虚脱状態には至らない従って性交を可能にする勃起状態は陰茎海綿体の硬度に依存している視覚聴覚味覚嗅覚想像などによる脳への性的な刺激や陰部への触覚刺激を契機として仙髄 (S2~S4) の中間質外側核にある勃起中枢が興奮するとこれに由来する副交感神経活動は骨盤神経を経由して海綿体洞の壁を構成する平滑筋細胞に伝えられるその際興奮伝導により神経終末に存在する VGCC が開口しこれを通過する Ca 2+ の細胞内流入に伴って nnos が活性化するまた海綿体洞内皮細胞も enos を恒常的に発現している nnos および enos により合成された大量の NO は細胞外に拡散し海綿体洞壁に到達すると平滑筋細胞のグアニル酸シクラーゼを活性化して cgmp 産生量を増やす cgmp は細胞質 Ca 2+ の筋小胞体内への取り込みを促して細胞質 Ca 2+ 濃度を低下させるその結果平滑筋細胞の弛緩が起こり拡張した海綿体洞に血液が充満するこうして海綿体洞内圧が白膜下静脈圧を凌駕すると白膜下静脈血流が途絶し陰 11

12 茎海綿体が緊満して勃起が成立する陰茎からの性的快感を含む持続的な求心性信号が陰茎背神経を介して仙髄後角に入り脊髄を上行して胸腰髄移行部 (T10~L4) の中間質外側核にある射精中枢に伝えられるこの辺りまで来ると精液が漏れ出てしまいそうになる感覚の裏で仙髄オヌッフ核の随意運動神経活動が必死に外括約筋を収縮させ射精を堪えようとするしかし性的快感刺激が我慢の限界を超えて閾値に達すると射精中枢の交感神経節前ニューロンが爆発的に興奮しその情報は交感神経節で NN 受容体を介して節後線維に伝えられ下腹神経を経て輸精管前立腺および内尿道括約筋の平滑筋細胞に到達する節後神経終末から放出される NA は α1 受容体を介して平滑筋細胞を収縮させ前立腺液精管内用液および精嚢液の混合物を尿道経由で一気に体外へ噴出 ( 射精 ) させる射精が終了すると勃起中枢からの副交感神経活動が静まり節後線維終末からの NO 放出が停止するため残存する cgmp はホスホジエステラーゼ 5 (PDE5) の働きで速やかに分解され勃起が消退する自律神経系は代謝や免疫を含む全身組織の制御機構にも影響を与えている頸凝り肩凝りが α2 受容体アゴニストや GABA 誘導体の投与により緩和することは夜話 (35) で触れた骨格筋の血流は β2 受容体刺激で増加し副交感神経刺激で減少する白色脂肪細胞における脂肪分解は α1/β3 受容体を介して促進され α2 受容体および副交感神経刺激により抑制される褐色脂肪細胞における熱産生は β3 受容体刺激と依存している膵島からのインスリン分泌はおよび肝細胞でのグリコーゲン合成と解糖は α2 受容体刺激で抑制され β2 受容体刺激で促進される膵島からのグルカゴン分泌および肝細胞でのグリコーゲン分解と糖新生は α1 受容体刺激で促進される副腎髄質細胞からの NA とアドレナリンの分泌は交感神経節前線維から放出される ACh の NN 受容体刺激で促進され血圧と血糖値を上昇させる食欲は交感神経活動により低下し副交感神経活動で亢進する消化管における消化吸収機能は交感神経刺激で低下し副交感神経刺激で亢進する交感神経活動の高まりは食欲中枢抑制と体重減少を招き副交感神経活動の高まりは食欲中枢刺激と体重増加を招く NK 活性は交感神経刺激で低下し副交感刺激で上昇する血中の NA やコルチゾールの濃度上昇は骨髄から血中へ好中球を一過性に動員するが長期的にはリンパ球減少と免疫能低下をもたらす創傷治癒は交感神経活動で抑制され副交感神経活動で促進される本稿では哺乳動物であるヒトが営む生命活動のかなりの部分が自律神経系によって支えられている点にスポットを当てて解説してきた進化の過程で獲得してきた精巧な自律神経系の仕掛けを前に私は驚嘆し脱帽するのである改めて自律神経系に感謝しよう! という言葉が自然に湧いてくる 12

解剖学　1

解剖学　1 解剖生理学内臓機能の調節 ( 自律神経系 ) 内臓機能の調節生体内の諸臓器組織は常に一定の活動をしているわけでなく生体内外の環境は常に変化するためその活動状態も環境に応じてダイナミックに調節されている生体内外の環境の変化に応じて臓器の機能状態を変化させているのが自律神経と内分泌腺から分泌されるホルモンであり両者はホメオスタシスの主役といえる (1) 神経による調節はその効果の発現 (