日本内科学会雑誌第104巻第3号

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ようたうばら
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TTP( 血栓性血小板減少性紫斑病 ) の病態と治療八木秀男 1) 松本雅則 2) 要旨 TTPは臨床症状として微小血管性溶血性貧血, 血小板減少, 精神神経症状, 腎機能障害, 発熱の5 徴候をその特徴とし, その病態はvon Willebrand 因子 (VWF) を特異的に切断し, その分子量サイズを減ずる作用を持つ ADAMTS13 酵素活性著減により蓄積された超高分子量 VWF

1 TTP( 血栓性血小板減少性紫斑病 ) の病態と治療八木秀男 1) 松本雅則 2) 要旨 TTPは臨床症状として微小血管性溶血性貧血, 血小板減少, 精神神経症状, 腎機能障害, 発熱の5 徴候をその特徴とし, その病態はvon Willebrand 因子 (VWF) を特異的に切断し, その分子量サイズを減ずる作用を持つ ADAMTS13 酵素活性著減により蓄積された超高分子量 VWF 重合体によるVWF 依存性血小板凝集の異常亢進による全身性血栓形成である. その発症様式から先天性 ( 家族性 ) であるUpshaw-Schulman 症候群 (USS) と後天性 ( 非家族性 ) に分類され, 前者ではADAMTS13 遺伝子異常によるADAMTS13の先天的欠損が, 後者ではこの酵素に対するIgG 型自己抗体の産生がその病因である. 治療として,USSにはADAMTS13 酵素の補充を目的とした新鮮凍結血漿の輸注療法が有効であり, 後天性 TTPでは血漿交換療法に抗体産生の抑制を目的にステロイド療法が併用され, 再発および難治例ではリツキシマブの併用が有望視されている. 日内会誌 104:607~614,2015 Key words TTP,ADAMTS13,VWF,USS,TMA はじめに血栓性微小血管症 (thrombotic microangiopathy:tma) は, 微小血管障害性溶血性貧血, 破壊性血小板減少, 血小板血栓形成による微小血管閉塞で発症する臓器障害を3 主徴とする症候群であり, その代表的な疾患としては血栓性血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic pupura:ttp) と溶血性尿毒症症候群 (hemolytic uremic anemia:hus) の 2 つが挙げられる. 両者は臨床症状が類似しており, その鑑別が困難な症例も散見されることから, 以前は TTP/HUSとして1つの疾患単位として取り扱われることもあった. しかし,1998 年に止血因子であるvon Willebrand 因子 (VWF) を特異的に切断し, その分子量サイズを減ずる作用を持つ VWF 切断酵素 (VWF-cleaving protease: VWF-CP), 学術名 ADAMTS13(a disintegrin-like domain, and metalloprotease, with thrombospondin type 1 motifs 13) によって両者が鑑別できることが報告された. すなわち,TTPでは同酵素活性が著減しているが,HUSではほぼ正常であることが示された. これ以降,TTPにおいてはADAMTS13とその基質であるVWFを主軸とした病態解析が行われ, その病態はADAMTS13 酵素活性著減により超高分子量 VWF 重合体の蓄積が引き起こされ, その結果として生ずる VWF 依存性血小板凝集の亢進による全身性血 1) 近畿大学奈良病院血液内科, 2) 奈良県立医科大学輸血部 The Cutting-edge of Medicine;Pathophysiology and Management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Hideo Yagi 1) and Masanori Matsumoto 2) : 1) Department of Hematology, Nara Hospital, Kinki University School of Medicine, Japan and 2) Department of Blood Transfusion Medicine, Nara Medical University, Japan. 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 607

2 15,000 kda 500 図 1 VWFマルチマー解析 TTP 患者では健常人 (NP) には存在しない超高分子量 VWF 重合体 (unusually large-vwf multimers:ul-vwfm) が検出される. 栓形成であることが判明した. 一方,TTP との鑑別が必要となる HUS はそのほぼ90% が乳幼児や小児に好発する腸管出血性大腸菌による下痢症に続発する下痢関連 HUS で, 健康な小児が罹患する急性腎不全の最も多い原因疾患となっている. その病態は同菌が産生するShiga-toxin(Stx)( 別名ベロ毒素 ) による腎臓を標的臓器とした組織障害と血小板血栓形成で, 感染患児の約 10% がHUSに進展する. また, 下痢を伴わない非典型的 HUSは全体の5 ~10% 程度認められ,atypical HUS(aHUS) と呼ばれている.aHUSの病因として肺炎球菌感染, マイトマイシンCを代表とする抗がん薬による薬物性, 臓器移植などが知られている. しかし, 最近ではaHUSの70% の症例は, 補体制御因子や血管内皮細胞膜蛋白の遺伝子異常によるものであることが判明している. 1.TTP NP TTP Unusually large von Willebrand factor multimers(ul-vwfm) TTPは 1924 年にMoschcowitz 1) により初めて報告された. その症例は16 歳の女性で, 上肢の脱力感を初発症状として発症し, 貧血と発熱, さらに上下肢不全麻痺と顔面麻痺が出現し, 最終的には1 週間の経過で肺水腫と昏睡にて急死している. 本症例の病理解剖で肺を除く脳, 心, 肝, 腎など全身諸臓器の細小血管に血栓が形成されており, この結果から当時はヒアリン膜血栓症と命名されていた. しかし, その後も同様の症例報告が相次いだことから,1966 年に AmorosiとUltmann 2) が, 自検例 16 例と既報告の類似する255 例を解析し, 特徴的な臨床症状として微小血管性溶血性貧血, 血小板減少, 精神神経症状, 腎機能障害, 発熱の5 徴候を呈する疾患をTTPと命名した. しかし, その病因並びに病態は長らく不明であったが,1982 年, Moakeら 3) は慢性再発性 TTP 患者 4 症例の検討により, 患者血漿中には正常ヒト血漿中に存在する高分子量 VWF 重合体 (large VWF multimer: L-VWFM) よりはるかに大きな超高分子量 VWF 重合体 (unusually large VWF multimer: UL-VWFM)( 図 1) が寛解期に出現し, 急性期もしくは再発時には消失することを発見した. そして, 新鮮凍結血漿もしくはクリオ上清を用いて血漿交換療法を行うとUL-VWFMは消失することから,TTPの病態にはUL-VWFMが重要な役割を果たしており, 患者ではこれらを分解する酵素活性の低下が関係していることを推察した. この未知の酵素こそが, 後に同定された ADAMTS13 である. 現在,TTPの診断には ADAMTS13 活性の著明低下 (10% 以下 ) が重要視されている. その発症様式から先天性 ( 家族性 ) であるUpshaw-Schulman 症候群 (USS) と後天性 ( 非家族性 ) に大別され, さらに後者は原発性と基礎病態として妊娠, 薬剤, 膠原病, 悪性腫瘍, 造血幹細胞臓器移植,HIV(human immunodeficiency virus) などの感染症などに関連して発症する二次性とに分類されている. 先天性 TTPではADAMTS13の先天的欠損が, 後天性 TTPではこの酵素に対するIgG 型自己抗体の産生がその病因であることが判明している. し 608 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

3 図 2 ADAMTS13 のドメイン構造とその機能 ADAMTS13 のドメイン構造並びにその機能を図に示す.S: シグナルペプチド,P: プロペプチド,MP: メタロプロテアーゼ,D: ジスインテグリン様ドメイン,C:Cys-rich ドメイン,Sp: スペーサードメイン,CUB:CUB ドメイン,Thrombospondin-1 の繰り返し構造は 1~8 の番号を付けている. かし, 二次性のTTPではADAMTS13 活性が著減しない場合が多く, 同活性非著減例はTTPではなく,TMAと診断されるようになっている. 2.ADAMTS13 ADAMTS13は, 亜鉛型のメタロプロテアーゼで主な産生細胞は肝星細胞であり, その他にも血小板, 血管内皮細胞, 腎臓の糸球体上皮細胞 (podocyte) などで産生されている. 本酵素は 1,427アミノ酸残基からなる分子量約 19 万ダルトンの巨大糖蛋白で, マルチドメイン構造を呈し, その活性中心は亜鉛キレート領域を含身するメタロプロテアーゼドメインであり, 基質であるVWFサブユニットのほぼ中心に位置する A2ドメイン内の1,605 番目のチロシンと1,606 番目のメチオニン間のペプチド結合を切断する. しかし, この切断部位はVWFが非活性型の球状構造ではA2ドメイン内に埋没しており, 高ずり応力下で活性型である伸展構造になって初めて外部に露出し, 切断可能となる. また, ADAMTS13の立体構造解析の結果から,VWFの切断にはメタロプロテアーゼからスペーサードメイン (MDTCS) が必須であることが判明している. これは, ディスインテグリンドメインとスペーサードメインがVWFのA2ドメインと結合することで基質であるVWFを捕捉し, メタロプロテアーゼドメインによる切断効率を高めているものと考えられている. さらに, トロンボスポンジンやCUBドメインは血管内皮細胞への結合に重要と考えられている ( 図 2). 最近では ADAMTS13がC 末端部分を通じてVWFと結合し, 血液中にVWF/ADAMTS13 複合体として存在していることが示された. ADAMTS13 遺伝子は染色体 9q34に存在し, 29 個のエクソンから構成されている 4). 現在までの先天性 TTP(USS) 患者の遺伝子解析の報告から多くのADAMTS13 遺伝子異常部位が同定され, これらの変異はエクソン3からエクソン29 にわたって存在し, 変異するドメインとしてはメタロプロテアーゼドメインとシスリッチドメインに多く存在することが報告された. しかし, これらの変異はほぼ全てのドメインにわたって認められていることから, 他のドメインも本酵素の産生ならびに分泌, そして酵素活性の発現に必要であることが予想されている. USSの遺伝形式の多くは, 一方のアレルに1つの ADAMTS13 遺伝子異常が存在し, 他方には全く異なる遺伝子異常が存在する複合ヘテロ接合体であり, 少数例ながら, 血族結婚により同じ遺伝子異常により発症するホモ接合体も認められている. また,de novo 遺伝子異常を示す患者も日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 609

4 報告されている. 一方,ADAMTS13 の基質であるVWFは血管内皮細胞や骨髄巨核球で産生される止血因子であり,2,050アミノ酸残基からなる単一サブユニットがジスルフィド結合によりN 末端同士,C 末端同士の様式で多数結合した多重体 ( マルチマー ) 構造を持ち, ずり応力によって球状から線状の伸展構造となることで活性型となり, 血小板と結合する. その血小板との結合能は, VWFの分子量が大きいほど強いのが特徴である. 基本となるVWFサブユニット上には, 凝固第 VIII 因子結合ドメイン, コラゲン結合ドメイン, そして2 種類の血小板結合ドメインが存在する.VWFは血液中で凝固第 VIII 因子のキャリアー蛋白質として働くとともに, 障害血管壁ではその修復機転である血小板粘着反応における分子糊としての機能を担っている. さらに, いったん血管が傷害されて出血が生じた場合には, 生体からの血液流出を防ぐために血管破損部位における止血を目的とした血小板血栓形成が行われる. このまま血小板血栓が血管内腔に向かって無限に成長増大すると, かえって血管を閉塞することによって血流が遮断され, 臓器障害が引き起こされるが,ADAMTS13 はVWFの分子量を制御することで生体にとって有害となる過剰な病的血栓形成を阻止している. しかし, 先天性ならびに後天性原発性 TTP 患者ではADAMTS13 酵素活性が著減しているために, 分解されないUL-VWFMはそのまま循環血中に存在し, 微小血管内に生ずるずり応力によって活性化され, 血小板表面に存在するVWF のレセプターであるGPIbを介して血小板と結合する. 引き続いて生ずる細胞内シグナル伝達により血小板が活性化され, 堅固な血小板凝集塊が形成される. そして, 形成された血小板凝集塊は微小血栓として血管を狭小化するため, 消費性血小板減少の傍ら臓器障害が引き起こされ, さらにそこを通過する際に赤血球が破砕され, 溶血性貧血が引き起こされる. 浅田ら 5) は,TTP 患者 23 例と播種性血管内凝固 (disseminated intravascular coagulation:dic) 患者 10 例について, 各臓器の血栓を抗フィブリノゲン抗体と抗 VWF 抗体で免疫組織染色し, TTP 患者での血管内血栓と血管内皮細胞下ヒアリン物質は抗フィブリノゲン抗体では軽度にしか染色されないが, 抗 VWF 抗体では濃染されることを示した. さらに, 電子顕微鏡を用いてTTP 患者で認められた血栓の大部分は脱顆粒し, 変型した血小板から形成されていることを確認した. 一方,DIC 患者の血栓はTTPのそれとは全く逆で, 抗フィブリノゲン抗体では強度に, また抗 VWF 抗体では薄く染色される像が観察された 5). これらの結果からも,TTP ではVWFと血小板が反応して血小板血栓が形成されていることが証明された. さらに, 造血幹細胞移植や悪性腫瘍に合併する二次性 TTP(TMA) においては, その多くがインヒビター陰性で酵素活性もほぼ正常であるため, その病因としては血管内皮細胞障害が推定されている. 生体内では, 血管内皮細胞はUL-VWFMを産生放出する一方で, これが高ずり応力下で効果的に分解されるには UL-VWFMが内皮細胞表面に部分的に固相化されることが必要と考えられている. この結合には内皮細胞のWeibel-Palade 体からVWFとともに細胞表面に発現されるPセレクチンや血管内皮細胞表面に発現しているintegrin αvβ3 が重要であると考えられている. しかし, 何らかの原因により広範な内皮細胞障害が加わると, 同細胞内のWeibel-Palade 体に貯蔵されている UL-VWFMが一挙に循環血中へと大量放出されるも, 血管内皮細胞上には結合し得ないために ADAMTS13による効果的な分解が起こらないため,TTP(TMA) が発症すると推定されている. 3. 血小板血栓形成のメカニズム USSは先天性疾患であるが, 成人後に診断される症例が多数存在し, その代表的な誘因とし 610 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

VWF 100% VWF 250% VWF 500% -A10 ADAMTS13:AC 100% + A10 ADAMTS13:AC < 0.5% 図 3 フローチャンバー実験系を用いた壁血栓形成の 3Dイメージ上段はADAMTS13 活性正常で下段は欠乏状態.ADAMTS13 欠乏状態では血栓形成がADAMTS13 活性正常に比して増加しており,VWF 濃度依存性に血栓形成が著しく亢進している.

5 VWF 100% VWF 250% VWF 500% -A10 ADAMTS13:AC 100% + A10 ADAMTS13:AC < 0.5% 図 3 フローチャンバー実験系を用いた壁血栓形成の 3Dイメージ上段はADAMTS13 活性正常で下段は欠乏状態.ADAMTS13 欠乏状態では血栓形成がADAMTS13 活性正常に比して増加しており,VWF 濃度依存性に血栓形成が著しく亢進している. そして, 前者ではガラス板表面を覆うように血栓が成長するのに対して, 後者では垂直方向へ巨大化する傾向が認められた. て妊娠がある.USSでは, 常にADAMTS13 活性が著減しているが, 妊娠中期 ~ 後期にTTP 発作が出現する. これは, 非妊娠期と比較してVWF 濃度が増加することにより血小板血栓が形成されるためであり,ADAMTS13のみならず, その基質であるVWFによってTTPの発症が規定されていることが推察された. さらに, 我々の検討では, 全血流動状況下での壁血栓形成について,ADAMTS13 中和活性を持つ抗 ADAMTS13モノクローナル抗体 (A10) を用いて検討を行ったところ,ADAMTS13 欠乏下ではVWF 濃度依存性に血小板凝集並びに血栓形成が亢進することが判明した. また, ADAMTS13 存在下では水平方向に血栓が増大するのに対して, 欠乏下では垂直方向への成長が顕著で巨大化する傾向が認められた ( 図 3). これらの結果から,ADAMTS13 は血流の垂直方向への血栓成長を抑制することにより, 血栓の過剰形成を防ぐ働きを持つことが示唆された. さらに, 志田らは,ADAMTS13 によるVWF 切断で露出するVWF A2ドメインのTyr1605を特異的に認識するモノクローナル抗体 (N10) を用いて, 全血流動状況下での壁血栓形成における ADAMTS13のVWF 切断作用の発現部位解析を行った 6). この結果,ADAMTS13 はVWF 依存性血小板血栓が形成される高ずり速度 (1,500 s -1 ) をさらに上回る 12,000 s -1 という極めて高いずり速度において, 血流に直接暴露され, かつ血栓成長の前線である血栓表面部位で優先的に VWF 切断を行っていることが判明し, この作用はずり速度依存性に亢進していることが明らかとなった. すなわち, 細小動脈が傷害されると直ちに生命維持を目的とした生体からの血液喪失を防ぐために, 高ずり速度下でのVWF 依存性の血小板粘着並びに初期相の血小板血栓形成が行われる. しかし, このまま血栓が血管内腔に向かって大きく成長増大すると, 血管を閉塞することによって血流が遮断され, 臓器障害が引き起こされる. そのため,ADAMTS13は血栓の成長によって狭小化した血管内腔に生ずる極めて高いずり速度下では,VWFを切断することによって血栓のさらなる成長増大を抑制し, 血管閉塞機転を回避していると考えられた. このように,ADAMTS13 は血栓の成長によって変化するずり応力によってVWFの分子量を制御し, その機能を調節することで過剰な血栓形成日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 611

6 を回避していることが明らかとなった. 4.TTPの治療先天性 TTP(USS) の治療方針が比較検討された臨床研究はないものの, その病態から ADAMTS13 酵素の補充を目的とした新鮮凍結血漿 (frozen fresh plasma:ffp) の輸注療法が一般に行われている. 具体的には, 血小板数を指標にして,FFP 5~10 ml/kgを 2~3 週間ごとに定期投与することによって,TTPの発症を予防していることが多い. しかし, 症例によっては ADAMTS13 活性が低下しているが, 通常は無症状の患者も存在し, 症状出現時にのみFFPの投与が行われている症例もある. この場合にも, 腎障害が進行する症例もあることから慎重な経過観察が必要である 7). 一方, 後天性 TTPの急性期の治療としては血漿交換療法が通常行われている. カナダのグループの前向き研究の結果, 血漿交換群は生存率において有意に血漿輸注群を上回っており, 前者は後者に比して死亡リスクを約 1/3に減じることが認められた. また, 治療有効率は血漿交換群が血漿輸注群の1.85 倍と明らかな血漿交換療法の優越性が示された. 一方, 血漿交換における使用血漿製剤の種類, 投与量, さらに施行回数の検討では, 生存率ならびに有効率において統計学的な有意差は認められなかった. この結果から, 後天性 TTP 患者の標準治療は血漿交換療法であることが明らかとなった. その有効性の理由として,1ADAMTS13 酵素の補充, 2ADAMTS13に対する自己抗体の除去,3 正常なサイズのVWFの補充,4UL-VWFM の除去,5 過剰なサイトカインの除去などが想定されている. 英国のガイドラインによれば, 血漿交換療法は可及的速やかに導入し, 当初は連日施行することが推奨されている. その後, 血小板数, LDH(lactate dehydrogenase), ヘモグロビンなどの値を指標とし, 精神神経症状の改善がみられ, これらの数値が正常範囲内に回復した後, さらに血漿交換を2 日間継続し, 病状の再燃がなければ治療間隔を広げていくとされている 8). 本邦でも一般には治療開始後 3~5 日間は FFP 50~80 ml/kg/ 日の血漿交換を連日行い, 病勢が落ち着いた時点で隔日施行に延長している. しかし, 保険診療では血漿交換の施行回数は月 12 回程度までの上限があり, 十分な回数が行えないことが多い. なお, 自己抗体の力価が低いなどの理由により血漿輸注のみで軽快する症例も散見されるが, 施設の都合や重篤な合併症などで緊急避難的に血漿交換への橋渡しとして行うこと以外は推奨されていない. さらに, 急性期に血小板数の低下を是正するための血小板輸血はかえって血栓症を惹起して病状の悪化を招く可能性が高いため, 出血症状によりどうしても必要な場合以外には推奨されない. 抗血小板薬の有用性については, 後天性 TTP 患者 72 症例を対象に血漿交換療法 +ステロイド療法を行い, 抗血小板療法としてアスピリンとジピリダモールを併用した群 ( 併用群 ) と併用しない群 ( 非併用群 ) の生存率と有効率が後方視的に比較検討されている 9). その結果, 後天性 TTP 患者の急性期における治療効果の有効率は併用群で91.4%, 非併用群で75.6% と併用群にて良好であった.15 病日における生存率は併用群が97.2%, 非併用群で86.5% と併用群が有意に予後良好であった. さらに,TTPの再発予防を目的にチクロピジンを投与された群での 1 年再発率は6.25% で, 非投与群の21.4% に比して有意に低かった. この結果から, 後天性 TTP 患者に対する血漿交換療法とステロイド治療において抗血小板薬であるアスピリン ( バイアスピリン錠 ) やジピリダモール ( ペルサンチン錠 ) の併用が有効であること, さらに, 再発予防としてのチクロピジン ( パナルジン錠 ) が有効であることが明らかとなった. しかし, チクロピジンは薬剤性 TTPの原因薬物の1つであること, さらに, 少数例ではあるが併用によって 612 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

7 重篤な出血症状の合併が報告されているため, 実際には低容量のアスピリンを血小板数が5 万 /μl 以上に回復してから投与することが推奨されている. ADAMTS13に対する自己抗体の産生を抑制する目的としては血漿交換療法に免疫抑制療法が併用され, 初発例においてはステロイド療法 ( メチルプレドニゾロン :1~2 mg/kg/ 日もしくはパルス療法 1 g/ 日 3 日間 ) が行われるのが一般的である. しかし, 再発もしくは難治例に対しては, 初発時のステロイド治療に替わって, シクロスポリン ( ネオーラルカプセル :4~ 6 mg/kg, 保険適用外 ), シクロホスファミド ( エンドキサンP 錠 :100 mg/ 日, 保険適用外 ), 硫酸ビンクリスチン ( オンコビン注 : 初回 1~ 2 mg/ 週静注, 保険適用外 ) などの投与が経験的に行われてきた. 最近では, 再発並びに治療抵抗性の後天性 TTPに対して悪性リンパ腫などの治療薬であるリツキシマブ ( リツキサン注 :375 mg/m 2, 保険適用外 ) の有用性が報告されている. 本剤は抗 CD20キメラ型モノクローナル抗体であり, 細胞表面にCD20を発現しているBリンパ球に結合し, 細胞傷害を与える薬剤である. 当初,CD20 陽性のリンパ増殖性悪性疾患がその治療対象であったが, 最近では自己抗体産生によって引き起こされる特発性血小板減少性紫斑病や自己免疫性溶血性貧血, さらに後天性血友病の治療にも有効であることが報告されている. 海外では標準治療である血漿交換療法 +ステロイド療法に抵抗性の再発および難治性の後天性 TTP25 症例を対象としてリツキシマブを血漿交換療法との併用で週 1 回投与を計 4 回行い, その有用性と安全性を後方視的に検討したところ, 全 25 症例で寛解が得られ, 寛解到達日は中間値で初回のリツキシマブ投与から 11 病日目であった 10). 治療に必要であった血漿交換の施行回数はリツキシマブ投与前の13 回に対して, 投与後は9 回に減少した. 最終的に 25 症例中 21 症例 (84%) でADAMTS13 活性は正常化し,20 症例で自己抗体が著明に減少した. 投与後の観察期間は中央値 10カ月 ( 最長 33カ月 ) と比較的短期間ではあるが, 再発は1 例も認められなかった. リツキシマブ投与時の副作用は通常予防に用いられている前処置にて対処可能であり, 感染症の合併も認められなかった 10). このように, リツキサン治療が有効である理由としては,ADAMTS13に対するIgG 型自己抗体を産生している特異的 Bリンパ球を傷害し, 排除することにより, 早期から ADAMTS13 活性の回復が得られ, その状態が長期間維持されるためと推察されている. おわりに最新の知見によりTTPの病因並びにその病態が解明されているが, いまだ不明な点は多く, 今後もさらなる研究によりその全貌が明らかになっていくことが期待されている. 治療についてはリコンビナントADAMTS13 製剤が開発され, 海外にて臨床試験が開始されている. リツキシマブについては, 本邦でも再発および難治性の後天性 TTP 治療として医師主導臨床試験が現在進行中であり, 早期の承認が得られることが期待されている. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 松本雅則 ; 講演料 ( 旭化成ファーマ ) 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 613

8 文献 1 ) Moschcowitz E : Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries : a hitherto undescribed disease. Proc NY Pathol Soc 24 : 21 24, ) Amorosi EL, Ultmann JE : Thrombotic thrombocytopenic purpura : report of 16 cases and review of the literature. Medicine 45 : , ) Moake JL, et al : Unusually large plasma factor VIII : von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 307 : , ) Levy GG, et al : Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 413 : , ) Asada Y, et al : Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura, with special reference to factor VIII related antigen. Thromb Res 38 : , ) Shida Y, et al : Functional imaging of shear-dependent activity of ADAMTS13 in regulating mural thrombus growth under whole blood flow conditions. Blood 111 : , ) Fujimura Y, et al : von Willebrand factor-cleaving protease and Upshaw-Schulman syndrome. Int J Hematol 75 : 25 34, ) Allford SL, et al. Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br J Hematol 120 : , ) Bobbio-Pallavicini E, et al : Antiplatelet agents in thrombotic thrombocytopenic purpura(ttp). Results of a randomized multicenter trial by the Italian cooperative group for TTP. Haematologica 82 : , )Yomtovian R, et al : Rituximab for chronic recurring thrombotic thrombocytopenic purpura : a case and review of the literature. Br J Haematol 124 : , 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

ADAMTS13 活性が著減する定型的 TTP として ADAMTS13 遺伝子異常に基づく先天性 TTP( 別名 Upshaw-Schulman 症候群, USS) と ADAMTS13 対する IgG IgA あるいは IgM 型の中和ないし非中和自己抗体による後天性 TTP が知られているこ

ADAMTS13 活性が著減する定型的 TTP として ADAMTS13 遺伝子異常に基づく先天性 TTP( 別名 Upshaw-Schulman 症候群, USS) と ADAMTS13 対する IgG IgA あるいは IgM 型の中和ないし非中和自己抗体による後天性 TTP が知られているこ血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP)(140121) 溶血血小板減少腎障害神経症状発熱などで疑うべき疾患だ何かと鑑別に挙がるので簡単に復習しておこうと思う血栓性微小血管障害症 (thrombotic microangiopathy, TMA) という病理学的診断名があるこれは 1) 細血管障害性溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia: MAHA)