日本内科学会雑誌第104巻第9号

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ゆずさてっちがわら
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教育講演 TMA:HUS と atypical HUS 南学正臣吉田瑤子加藤秀樹 Key words 非典型溶血性尿毒症症候群, 血栓性微小血管症, 補体, 急性腎障害 1.

TMAにはADAMTS13(a disinteglin-like and metalloproteinase with thrombospondin type I motifs 13) 低下による血栓性血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura:ttp), 病原性大腸菌による血管内皮障害に起因する溶血性尿毒症症候群 (hemolytic

最近では, その中で特に補体系の異常な活性化 ( 補体調節蛋白の遺伝子変異, 自己抗体など ) による血管内皮障害に起因するものをatypi- cal HUS( 狭義 ), これ以外の薬剤, 移植, 膠原病などに伴うものを二次性 TMAとする分類が提唱され, 個々の疾患に応じた適切な治療の施行のためにも, より適切な分類であると思われる. 2.

1 教育講演 TMA:HUS と atypical HUS 南学正臣吉田瑤子加藤秀樹 Key words 非典型溶血性尿毒症症候群, 血栓性微小血管症, 補体, 急性腎障害 1. 血栓性微小血管症 (thrombotic microangiopathy:tma) とは血栓性微小血管症 (thrombotic microangiopathy:tma) は微小血管症性溶血性貧血, 消費性血小板減少, 微小血管内血小板血栓を三主徴とする症候群である.TMAにはADAMTS13(a disinteglin-like and metalloproteinase with thrombospondin type I motifs 13) 低下による血栓性血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura:ttp), 病原性大腸菌による血管内皮障害に起因する溶血性尿毒症症候群 (hemolytic uremic syndrome:hus), その他の TMAがあり, その他のものを広義に非典型溶血性尿毒症症候群 (atypical HUS,aHUS) と称する. 最近では, その中で特に補体系の異常な活性化 ( 補体調節蛋白の遺伝子変異, 自己抗体など ) による血管内皮障害に起因するものをatypi- cal HUS( 狭義 ), これ以外の薬剤, 移植, 膠原病などに伴うものを二次性 TMAとする分類が提唱され, 個々の疾患に応じた適切な治療の施行のためにも, より適切な分類であると思われる. 2. 血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) TTPは溶血性貧血, 血小板減少, 急性腎障害, 発熱, 動揺性精神神経障害を五徴とする重篤な全身性疾患である. 止血因子であるvon Willebrand 因子 (von Willebrand factor:vwf) の特異的切断酵素であるADAMTS13 活性低下は微小血管における血栓形成を助長するが,TTPでは ADAMTS13 活性が著明に低下 (<10%) しており, 後天性の場合,ADAMTS13に対する自己抗体が検出される.ADAMTS13 の遺伝子異常による先天性のものはUpshaw-Schulman 症候群と呼ばれる. 後天性 TTPの治療としては, 血漿交換により循環血漿中の抗 ADAMTS13 抗体と超大型 VWF 東京大学大学院医学系研究科腎臓内科学 / 内分泌病態学 112 th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine:Educational Lecture:7. Thrombotic microangiopathy:hus and atypical HUS. Masaomi Nangaku, Yoko Yoshida and Hideki Kato:Division of Nephrology and Endocrinology, the University of Tokyo Graduate School of Medicine, Japan. 本講演は, 平成 27 年 4 月 11 日 ( 土 ) 京都市みやこめっせ ( 京都市勧業館 ) にて行われた. 1959

2 教育講演多量体の除去およびADAMTS13の補充をすることが有効である. 緊急性があり, 血漿交換のためのバスキュラーアクセスが確保できない場合などには, 応急的に血漿輸注をする場合もある. 血小板輸血は原則回避するが, 重度な活動性出血のような状況では救命のために施行されることがある. 3. 溶血性尿毒症症候群 (HUS) HUSは微小血管症性溶血性貧血, 血小板減少, 急性腎障害を三主徴とする疾患である. 志賀毒素産生性大腸菌感染による腸炎に続発する典型 HUSが大半を占め, これは小児に多い. 病原性大腸菌感染による血性下痢が先行するが, 後述のatypical HUSも感染などのtriggerで発症し, さらに虚血性腸炎を伴うこともあり, 血性下痢の有無による両者の鑑別は難しい. 治療は, 溶血性貧血, 急性腎障害等に伴って起こる諸症状への支持療法が基本である. 厳格な水電解質血圧の管理が重要で, 腎不全が進行して尿毒症症状, 体液過剰, 電解質異常などが出現した場合には透析療法を行う. 溶血性貧血が進行した場合は輸血を考慮する. 血小板輸血は原則回避するが, 重度な活動性出血のような状況では救命のために施行されることがある. 4. 非典型溶血性尿毒症症候群 (atypical HUS) atypical HUSは, 広義にはTTPとHUS 以外の全てのTMAを指す.2012 年には日本腎臓学会と日本小児科学会から合同でatypical HUSの診断基準が発表された 1,2). 最近では, その中の特に補体系の異常な活性化に起因するものをatypical HUS( 狭義 ) として, その他の薬剤, 移植, 膠原病などに伴うTMAを二次性 TMAとする分類が提唱されている. 厚生労働省の難病診断基準には日本腎臓学会 / 日本小児科学会合同委員会によるatypical HUSの診断基準は, 血栓性微小血管症 (TMA) から志賀毒素によるHUSおよび ADAMTS13 活性著減によるTTPを除いたものとしているが, 一部の欧米の論文ではこの補体制御異常によるatypical HUSのみに対してatypi- cal HUSという用語を使用している場合があり, 注意を要すると記載されている. 今後の国際的な分類や名称の統一が待たれるところであり, これらの点を踏まえ, 現在, 日本腎臓学会 / 日本小児科学会合同診断基準改訂委員会が診断基準の改訂作業を行っている. 1) 補体の異常によるatypical HUS 補体系の遺伝子異常あるいは自己抗体により, 補体第二経路の過剰な活性化が起こり, 血管内皮細胞障害を起こして発症する, 溶血性貧血, 血小板減少症, 急性腎障害を三徴とする希少疾患である. 第二経路の活性化は,C3がC3aとC3bに分解されることで生じる.C3bはC3 転換酵素 (C3bBb) を形成し, これがC5 転換酵素 (C3bBbC3b) となり,C5をC5aとC5bに分解し, 生じた C5bがC6~C9と順次反応することで膜侵襲複合体 (membrane attack complex:mac) となり, 病原体の溶菌細胞膜融解を引き起こす. C3bは極めて反応性の高いチオエステル結合を有するため, 病原体だけでなく自己の細胞膜上にも結合し, 自己細胞を障害し得る. このため, 生体は factor H,membrane cofactor protein (MCP,CD46) などの制御因子により, 補体による細胞傷害から自己細胞を保護している. 補体関連制御因子の異常によるatypical HUS は, 抑制因子のloss-of-functionあるいは活性化因子のgain-of-functionによって起こる. 上気道炎や胃腸炎が発症のtriggerとなり, 症状として虚血性腸炎を起こすこともあることから, 血性下痢の有無で病原性大腸菌感染によるHUSと鑑別することはできない.2 割が家族性であるが, 遺伝形式は優性の場合も劣性の場合もあり, 遺 1960

3 表 1. 溶血性貧血の確認と他疾患の除外溶血性貧血の確認: 血液像による破砕赤血球の確認, ハプトグロビン,Coombs 試験など 2. 病原性大腸菌によるHUSの診断 : 便培養検査, 志賀毒素直接検出法, 抗 LPS-IgM 抗体など 3.TTPの診断 :ADAMTS13 活性測定,ADAMTS13 インヒビター測定 4. 二次性 TMAの除外に必要な検査コバラミン代謝異常症( 生後 6 カ月未満で考慮 ): 血漿ホモシスチン, 血漿メチルマロン酸, 尿中メチルマロン酸自己免疫疾患膠原病: 抗核抗体, 抗リン脂質抗体, 抗 DNA 抗体, 抗セントロメア抗体, 抗 Scl-70 抗体など悪性高血圧症の除外 DICの除外:PT,APTT,FDP,Dダイマーなど悪性腫瘍の除外感染症によるTMAの除外: 肺炎球菌,HIV, インフルエンザ, 百日咳, 水痘など妊娠関連 TMAの除外薬剤性 TMAの除外 : 抗がん薬, 抗血小板薬, 免疫抑制薬臓器移植骨髄移植後 LPS-IgM:lipopolysaccharide-immunoglobulin M,DIC:disseminated intravascular coagulation,pt:prothrombin time,aptt: activated partial thromboplastin time,fdp:fibrin degradation product,hiv:human immunodeficiency virus 伝子変異によるatypical HUSであっても成人になって発症するものも多く, 浸透率は50% と低いことから診断が難しい. ヨーロッパでは100 万人あたり2 人程度の発症と考えられており, それから概算すると日本では年間約 160 人前後の発症があると想定される. しかし, 本邦での最初の報告が2008 年であり, 近年になり診断体制が整いつつある状況であることから, 本邦での正確な発症数は不明である. 近年, 急速に遺伝子異常の解明が進み, 補体関連制御因子の異常としては,CFH,CFI, CD46,CFB,C3 の遺伝子異常, 後天性としては抗 factor H 抗体の出現が原因として知られており, 欧米ではfactor Hの遺伝子異常が, 本邦では C3の遺伝子異常が多いことがわかっている. ただし, これがまだ本邦での症例集積が少ないためにバイアスがかかっていることによるのか, 真に欧米との人種的な差異によるものなのか, 今後さらなる症例集積が待たれる. atypical HUS 患者の約 10% は,factor Hに対する自己抗体の産生により発症することが知られており, この自己抗体はfactor Hが持つ血管内皮細胞の保護作用を阻害する.factor H 抗体は, factor H 関連蛋白質 (complement factor H related:cfhr)1~5の遺伝子が欠損している者に多くみられ,deap-hus(deficiency of CFHR plasma proteins and autoantibody positive form of hemolytic uremic syndrome) とも呼ばれる. 特にCFHR1 領域の欠損が抗体出現と関連する. factor Hは病原体を認識したときに蛋白の立体構造が変化し, 新しい抗原を提示する. この抗原部位は,CFHR1と類似しており, 通常では免疫学的寛容が成立している. 一方,CFHR1 欠損患者ではこの免疫学的寛容がないため, 新しく提示されたfactor Hの抗原部位に対し自己抗体が産生されると考えられている 3). また, 近年, 上記の補体調節系の異常以外に thrombomodulin,dgke(diacylglycerol kinase epsilon),plasminogenなどの凝固因子関連によるatypical HUSが報告されているが, その発症機序に関してはまだはっきりとわかっていない. これらが, 純粋に凝固系異常によりatypical HUS を引き起こしているのか, あるいは補体系の介在があるのかなどは今後の検討課題である. 臨床的に補体関連 atypical HUSを診断するためには, まずはHUS,TTP, 基礎疾患のある二次性 TMAの除外診断を行うことが重要であり, 表のような検査を施行する. 補体系の一般的な 1961

4 教育講演検査 (C3,C4,CH50など) では必ずしも異常値を示さないため, それによる鑑別はできない. 補体制御異常の証拠を明確にするためには, 遺伝子解析検査と溶血試験などの蛋白解析が必要であるが, 補体制御には種々の分子が関与しているため, その結果を得ることは容易ではない. 診断のための検査は各医療機関を通じて非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus) の全国調査研究班の事務局で受け付けているが,man powerの問題と, 検査を研究費によって行っており, 病歴, 検査所見などから疑いの高い症例の検査を実施している. Atypical HUSの治療としては長らく血漿交換療法が行われてきた. 血漿交換の治療有効性の機序としては, 異常補体関連蛋白や抗 factor H 抗体を除去し, 正常補体関連蛋白を補充することがあると考えられる. しかしながら, 今日では補体調節異常によるatypical HUSに対しては, ヒト化抗 C5モノクローナル抗体であるeculi- zumabを利用した補体系をターゲットとした治療介入が可能となった.eculizumabはc5 に結合することにより,C5からC5aとC5bへの分解を抑え,C5aとmembrane attack complex C5b-9 の産生を抑制する. もともとは発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療薬として使用されていた薬であるが,2011 年には米国で,2013 年には本邦でも,atypical HUSに対してeculizumabが承認されている.2013 年には血小板が低く腎障害があり,TMA 症状を呈している患者群 (Trial 1:17 名 ) と, 血小板は正常であるが, 腎障害があり長期間にわたり血漿療法を受けている患者群 (Trial 2:20 名 ) の臨床試験の結果がNEJM 誌に報告された 4).Trial 1の患者では, 血小板数は上昇し, 血小板数低値であった13 人全員が正常化した.TMA 症状に関しては17 人中 15 人で26 週にわたってTMA 症状が認められず, 全期間にわたって血漿交換を必要としなかった. 腎障害に関しては,26 週でeGFR(estimated glomerular filtration rate) が平均で 32 ml/ 分 /1.73 m 2 の増加が認められ,5 人中 4 人の透析患者が透析を離脱した. また, 発症から治療開始までの期間が短いほど,eGFR 改善傾向が認められた.Trial 2 ではeGFRの6 ml/ 分 /1.73 m 2 の増加が認められ, また蛋白尿の減少も認められた. 全員が臨床試験の前に髄膜炎菌ワクチンを投与されていたが, 副作用としては一部の患者に高血圧, 腹膜炎, インフルエンザ, 静脈疾患などが認められた. 今年になって, この臨床試験後の2 年間の長期観察の結果が報告され, 投与期間中 eculizumabの有効性は持続したとされている 5). Atypical HUSは重篤な疾患であるため, 血漿治療を行いながら,TTP,HUS, 二次性 TMAの除外ができた時点で, 確定診断の前の急性期に抗 C5モノクロナール抗体を使用する場合もあると思われる. 抗 C5モノクロナール抗体の効果は, 特に血液学的パラメーター ( 血小板数の回復,LDH(lactate dehydrogenase) 減少, ハプトグロビン増加など ) において速やかに認められることが期待されるため, この効果が明確であれば臨床的にatypical HUSが疑われる. しかしながら, 効果が明確でない状況で抗 C5モノクロナール抗体を用いた治療を長期的に継続する場合は, ヒツジ赤血球を用いた溶血試験などの蛋白解析, 抗 factor H 抗体の有無の確認, 補体制御に関する遺伝子解析検査などの結果を踏まえたうえで慎重に判断するべきである. Eculizumabの中止時期については, 現時点では明確な指針がない. 尿検査用紙を渡して患者に尿潜血反応をチェックさせることにより, atypical HUSの発作を初期でとらえようとする試みを行って 10 名のeculizumab 投与中のatypi- cal HUS 患者に投薬を中止したところ, 観察期間中 7 名では再発が認められず, 残りの3 名でも速やかにeculizumabを再開することで大きな問題はなかったとする報告があり, 今後の重要な検討課題となっている 6). 1962

5 2) 二次性 TMA 全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus:sle), 抗リン脂質抗体症候群, 強皮症などの自己免疫性疾患や, 固形臓器移植後の免疫抑制薬投与下に発症するTMAがよく知られている. 造血幹細胞移植後や骨髄増殖性疾患に対する抗がん薬の使用後にTMAが発症することがあるが, これは主に薬物の毒性に起因するものであるため, 対応としては原因薬物の中止となる. また, 悪性腫瘍に続発するTMAも知られているが, 抗がん薬との関連については明確ではない. 妊娠に関連したTMAは妊娠最終 3カ月と周産期に集中し, 少数ではあるが,ADAMTS13 活性の著明な低下と阻害性自己抗体および超大型 VWF 多量体が存在する症例がある. おわりに HUS,TTP,atypical HUSといったTMAは, 総合内科, 腎臓内科, 血液内科, 小児科, 救急部, 輸血部, 血液浄化療法部, 遺伝的解析部門など様々な分野が関わり, 部門横断的な対応が必要な疾患である. また, 新しい薬剤が使用可能になり, 次々に新規の遺伝子変異などの解明が進み, 進歩の著しい分野である. 本邦での遺伝子解析や疫学的調査が待たれる. 謝辞本原稿の一部は, 厚生労働科学研究費補助金 ( 難治性疾患等政策研究事業 ) 非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus) の全国調査研究の成果に基づく. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 南学正臣 ; 講演料 (Alexion), 寄附金 (Alexion) 文献 1 ) Sawai T, et al : Diagnostic criteria for atypical hemolytic uremic syndrome proposed by the Joint Committee of the Japanese Society of Nephrology and the Japan Pediatric Society. Pediatr Int 56 : 1 5, doi : / ped ) Sawai T, et al : Diagnostic criteria for atypical hemolytic uremic syndrome proposed by the Joint Committee of the Japanese Society of Nephrology and the Japan Pediatric Society. Clin Exp Nephrol 18 : 4 9, doi : /s ) Bhattacharjee A, et al : The major autoantibody epitope on factor H in atypical hemolytic uremic syndrome is structurally different from its homologous site in factor H-related protein 1, supporting a novel model for induction of autoimmunity in this disease. J Biol Chem 290 : , ) Legendre CM, et al : Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 368 : , doi : /NEJMoa ) Licht C, et al : Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int 87 : , doi : /ki ) Ardissino G, et al : Discontinuation of eculizumab maintenance treatment for atypical hemolytic uremic syndrome : a report of 10 cases. Am J Kidney Dis 64 : ,

109 非定型溶血性尿毒症症候群

109 非定型溶血性尿毒症症候群 109 非典型溶血性尿毒症症候群概要 1. 概要溶血性尿毒症症候群 (hemolytic-uremic syndrome; HUS) は微小血管症性溶血性貧血血小板減少急性腎障害を3 徴候とする 5 歳未満の小児に多く見られる疾患である HUS の約 90% は下痢を伴い O157 等の病原性大腸菌に感染することで発症する一方で病原性大腸菌感染によらない HUS が約 10% 存在しそれらは血栓性微小血管症