444 Jpn. J. Clin. Immunol., 30 (6) 444~454 (2007) 2007 The Japan Society for Clinical Immunology 総 説 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体とその臨床免疫学的意義 平形道人 Autoantibodies

Transcription

1 444 Jpn. J. Clin. Immunol., 30 (6) 444~454 (2007) 2007 The Japan Society for Clinical Immunology 総 説 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体とその臨床免疫学的意義 平形道人 Autoantibodies and their clinical signiˆcance in idiopathic in ammatory myopathies; polymyositis/dermatomyositis and related conditions Michito HIRAKATA Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine (Received November 6, 2007) summary The in ammatory muscle diseases, polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM) aresystemicconnectivetissue disorders characterized by chronic in ammation in skeletal muscle and involvement of various systemic organs. The pathogenesis of these heterogeneous diseases is unknown, but appear to mediate an autoimmune disorder that culminates in the tissue damage. Autoantibodies directed against various cellular constituents have been detected in patients with PM/DM, and of patients have autoantibodies (myositis-speciˆc antibodies : MSAs) that are found speciˆcally in myositis patients. These autoantibodies are closely associated with characteristic clinical features and therefore provide us useful information for diagnosis, patient classiˆcation as well as predict of signs, symptoms of myositis, response to treatment, and prognosis. Autoantibodies to the cytoplasmic antigens, that are involved in protein synthesis or translation related proteins, are seen in patients with PM. Autoantibodies to eight of the aminoacyl trna synthetases are each associated with a similar syndrome marked by myositis, interstitial lung disease, arthritis, and other features constituting an ``anti-synthetase syndrome.'' However, certain dišerences of the clinical features associated with each anti-synthetase have been noted, although their similarity is impressive. Anti-signal recognition particle antibodies are associated with severe, refractory myositis that dišers signiˆcantly from anti-synthetase syndrome. Autoantibodies to the nuclear antigen, Mi-2 that is a transcription-regulating protein, are speciˆcally seen in patients with DM responsive to corticosteroid therapy. In recent years, novel MSAs have been identiˆed in clinically amyopathic dermatomyositis (anti-cadm 140 antibodies) and malignancy-associated myositis (anti-p155 and p155/p140 antibodies), in which autoantibodies have been thought to be negative. For understanding the pathogenic mechanisms of PM/DM, it is important to elucidate the relationship between these novel MSAs and their related clinical entities. Recently the nature of the target MSA autoantigens has been characterized using molecular biology and proteomic techniques. However, the mechanism of development of MSAs remains unknown. Further analysis of the molecular structure and biological function of target autoantigens recognized by these MSAs might provide the clues to the understanding of the etiology and pathogenesis of these disorders. Key words polymyositis/dermatomyositis; autoantibodies; myositis-speciˆc autoantibodies; aminoacyl trna synthetase; interstitial lung disease. 抄 録 多発性筋炎 / 皮膚筋炎 (polymyositis/dermatomyositis : PM/DM) は, 筋力低下を主徴とする慢性炎症性疾患で, その臨床像は多彩である. 本疾患においても他の膠原病と同様, 種々の細胞成分に対する自己抗体が高率に検出される. 特に,PM/DM に特異的に見出される自己抗体 (myositis-speciˆc autoantibodies ; MSAs) は, 診断, 病型の分類, 予後の推定, 治療法の決定など臨床的に有用である. さらに, かかる自己抗体が標的とする自己抗原が細胞内の重要な生物学的機能を持つ酵素や調節因子であることが同定され, 自己抗体産生機序を考える上で重要な情報をもたらしている. とくに,PM に特異的な抗アミノアシル trna 合成酵素抗体や抗 SRP 抗体などが蛋白合成 翻訳と関連する細胞質蛋白を標的するのに対し,DM に特異的な抗 Mi 2 抗体や抗体 p155 抗体などが核内転写調節因子を標的とすることは, 自己抗体と病態形成との関連を考える上で注目される. さらに, 従来, 自己抗体が稀とされてきた,amyopathic DM の抗 CADM 140 抗体や悪性腫瘍関連筋炎の抗 p155 抗体は早期診断 治療など臨床的に有用なばかりでなく, これらの疾患の病因追究に大きな手掛かりを与えるものと期待される. 本稿では PM/DM における自己抗体とその対応抗原や臨床的意義について, 最近の知見を含め概説する. 慶応義塾大学医学部 内科

2 平形 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体 445 はじめに多発性筋炎 / 皮膚筋炎 (polymyositis/dermatomyositis : PM/DM) は, 骨格筋の炎症 変性を主徴とする全身性炎症性疾患で, その臨床像は多彩である. 本疾患においても, 全身性エリテマトーデスや強皮症などの他の膠原病と同様, 種々の細胞成分に対する自己抗体が高率に検出される 1,2). 特に,PM /DM に特異的な自己抗体は, 診断, 病型の分類, 予後の推定, 治療法の決定など臨床的に有用である ( 表 1) 2,3). さらに, その対応抗原の多くが蛋白の翻訳 合成, 遺伝子の修復, 転写因子など重要な生命現象に関わる酵素や調節因子であることが解明され, 自己抗体産生機序や PM/DM の病因を考える上で重要な情報をもたらしている 3,4). ここでは PM/DM に見い出された自己抗体とその対応抗原や臨床免疫学的意義について, 最近の知見を含め概説する. 1. 筋炎に見出される自己抗体種々の細胞成分に対する自己抗体が PM/DM 患者の 50~80 に検出される 1,2). これらの自己抗体は,(1) 抗 Jo 1 抗体, 抗 SRP 抗体のように PM/ DM に特異的に見出される筋炎特異自己抗体 (myositis-speciˆc autoantibodies ; MSAs ),( 2 ) 抗 U1 RNP 抗体, 抗 Ku 抗体のように PM/DM とともに他の膠原病でも見出される筋炎関連自己抗体 (myositis-associated autoantibodies ; MAAs),(3) 筋組織成分, 熱ショック蛋白, 内皮細胞などに対する自己抗体に分類される.PM/DM 患者血清に見出される主な自己抗体とその対応抗原, 臨床特徴を示す ( 表 2). 2. 筋炎特異自己抗体 1) 抗細胞質抗体 (1) 抗アミノアシル trna 合成酵素 (aminoacyl transfer RNA synthetase ; ARS) 抗体 (a) 抗 Jo 1 抗体とその他の抗 ARS 抗体アミノアシル trna 合成酵素 (ARS) はアミノ酸を ATP の存在下で, 対応する trna の 3 末端に結合し, アミノアシル trna を合成する反応を触媒する酵素で, 全ての種類のアミノ酸に対応する 20 種類の ARS が細胞質内に存在する. ARS に対する自己抗体の同定は, 西海らが PM 患者血清に抗 Jo 1 抗体を見出したのが始まりである 5). そして, 抗 Jo 1 抗体がヒスチジンのアンチ 表 1 特発性炎症性筋疾患の病型分類 (Wortmann ら ) と臨床 病理学的特徴, 自己抗体 病型臨床的 病理学的特徴自己抗体と臨床特徴 I 多発性筋炎 成人発症の定型的筋炎. 慢性間質性肺炎の合併. 抗 Jo 1 抗体 ( 間質性肺炎, 関節炎の合併 ) Polymyositis 筋線維の壊死. 筋線維内に CD8+T 細胞 / マクロ 抗 SRP 抗体 ( 治療抵抗性筋炎 ) ファージ浸潤. II 皮膚筋炎 成人発症で, 定型的皮膚症状を伴う. 筋線維束周 抗 Mi 2 抗体 ( 治療反応性良好 ) Dermatomyositis 囲の萎縮. 血管周囲に CD4+T 細胞 /B 細胞の浸 抗 p155(tif1 g) 抗体 潤. 抗 SAE 抗体 III 小児の皮膚筋炎 小児発症の DM. 血管炎や石灰沈着の合併. 筋線 抗 Mi 2 抗体 ( 治療反応性良好 ) Juvenile Dermatomyositis 維束周囲の萎縮 (II の成人型より高頻度 ). 抗 p155(tif1 g) 抗体 IV 悪性腫瘍を合併する筋炎 Myositis associated with DM が多く, ステロイド反応性不良. 生命予後不良. 悪性腫瘍の治療で, 筋症状が軽快することも 抗 p155(tif1 g) 抗体 malignancy ある. V 他の膠原病を合併する筋炎 Myositis associated with SLE, 強皮症,MCTD などに合併する筋炎. 他の膠原病の多彩な臨床症状. 治療反応性が比較的 抗 U1/U2 RNP 抗体 ( 治療反応性良好 ) 抗 Ku 抗体 ( 軽症強皮症の合併, 日本人 ) collagen vascular disease 良好. 抗 PM Scl 抗体 ( 強皮症の合併, 白人 ) VI 封入体筋炎 高齢者. 男性が多い. 潜行性発症と緩徐な進行. 陰性 Inclusion body myositis 遠位筋も障害. 血清 CK 値上昇が軽微. ステロイ ド治療抵抗性. 筋線維内の空胞. 核内 細胞質内 の線維状封入体の存在. 上記病型の他に,DM の一病型として, 筋症状のない皮膚筋炎 (Amyopathic Dermatomyositis ADM) 臨床的に筋症状が明らかでないが, 定型的な DM 皮疹とその生検所見を認める が提唱されている. 予後不良な急速進行性間質性肺炎を合併することがあり, 抗核抗体は陰性のことが多いとされた. 近年, 抗 CADM 140 抗体が clinically ADM 患者血清中に見出された.

3 446 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 30 No. 6) 表 2 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体とその対応抗原, 臨床的意義 自己抗体対応自己抗原筋炎における出現頻度臨床的意義, その他の特徴 筋炎特異自己抗体 (Myositis Speciˆc Autoantibodies) 抗アミノアシル trna 合成酵素 (ARS) 抗体 抗 ARS 抗体症候群 ( 筋炎, 間質性肺炎, 関節炎, レイノー現象, 発熱, 機械工の手 ) 抗 Jo 1 抗体 Histidyl trna synthetase(50 kda) PM>DM, 成人筋炎 > 小児筋炎 抗 PL 7 抗体 Threonyl trna synthetase(80 kda) <5 手指硬化症を持つ SSc との重複, 軽症筋炎 抗 PL 12 抗体 Alanyl trna synthetase(110 kda) <5 間質性肺炎 > 筋炎 抗 OJ 抗体 Isoleucyl trna synthetase(multienzyme <5 leurs,lysrs と反応することがある complex) 抗 EJ 抗体 Glycyl trna synthetase(75 kda) 5 10 DM>PM, 間質性肺炎を合併する DM 抗 KS 抗体 Asparaginyl trna synthetase <5 間質性肺炎 > 筋炎 (65 kda) 抗 Zo 抗体 Phenylalanyl trna synthetase (60 k/70 kda) <1 抗 SRP 抗体 Tyrosyl trna synthetase (61~63 kda) Signal recognition particle(srp) (54 kda,72 kda など ) <1 5 重症 治療抵抗性 再燃性 PM, 壊死性筋炎 ( 米国 DR5, 日本 DR8) 抗 Fer 抗体 Elongation factor 1a(48 kda) <1 結節性筋炎, ループス腎炎, アトピー性皮膚炎 抗 Mas 抗体 trna Ser と関連蛋白 (45 kda) <1 アルコール性横紋筋融解症 抗 KJ 抗体 translation factor(120 kda) <1 成人発症 PM, 間質性肺炎, レイノー現象 抗 CADM 140 抗体 未同定 140 kda 蛋白 50 (CADM) CADM に特異的, 急速進行性間質性肺炎を合併することがある 抗 Mi 2 抗体 抗 p155(/p140) 抗体 抗 PMS1 抗体 240/218 kda helicase family protein, NuRD helicase Transcriptional intermediary factor 1g (155 kda) DNA mismatch repair enzyme PMS1 (120 kda) (DM) 7.5 ( ) 成人あるいは小児 DM, ショール徴候など高頻度 ( 白人 HLA DR7 と関連 ) DM, とくに悪性腫瘍合併 DM PMS2, MLH1 に対する自己抗体の併存 抗 MJ 抗体 NXP2(140 kda) <5 小児 DM, DM( 関節拘縮を伴う石灰沈着の併発 ) 抗 SAE 抗体 SUMO 1 activatingenzyme A(40 kda)/b(90 kda) <1 DM( 嚥下障害,NSIP の併発 ) 筋炎関連自己抗体 (Myositis associated autoantibodies) 筋炎 Overlap( 重複 ) 症候群関連自己抗体 抗 U1 RNP 抗体 抗 U2 RNP 抗体 抗 Ku 抗体 U1 small nuclear RNP (pre mrna splicing factor) U2 small nuclear RNP (pre mrna splicing factor) 70 k/80 k Da DNA PK regulatory subunit 10 <5 MCTD,SSc あるいは SLE との重複症候群 PM SSc 重複症候群 ( 通常抗 U1 RNP 抗体を伴う ) PM SSc 重複症候群 ( 日本人 ) SLE あるいは SSc( 米国人 ) 抗 DNA PKcs 抗体 460 kda DNA PK catalytic subunit <5 PM SSc 重複症候群,PM 抗 PM Scl 抗体 核小体蛋白複合体 proteins ( kda) 8 10 PM SSc 重複症候群 ( 白人 HLA DR3 と関連 ) 筋炎非特異自己抗体抗 SS A/Ro 抗体 Y1 Y5 RNP(60 k/52 kda,y1 Y5 RNA) 重複症候群 (Sj äogren's syndrome, SLE) 抗 SS B/La 抗体 RNA polymerase III termination factor(48 5 重複症候群 (Sj äogren's syndrome) kda) 抗 56kDa 抗体 未同定 56 kda nuclear RNP 86 ( ) 不明 ( 成人 PM ) Anti ARS=anti aminoacyl trna synthetases; PM=polymyositis; DM=dermatomyositis; CADM=clinically amyopathic dermatomyositis; SUMO=small ubiquitin like modiˆerr; MCTD=mixedconnectivetissuedisease;SLE=systemic lupus erythematosus; SSc=systemic sclerosis; RNP=ribonucleoprotein; PK= protein kinase.

4 平形 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体 447 コドンを持つ trna を特異的に免疫沈降すること, 抗原性は trna his に結合する 50 kda 二量体蛋白にあること,tRNA のヒスチジル化を特異的に抑制することより, その対応抗原がヒスチジル trna 合成酵素 (histidyl trna synthetase : HisRS) であることが同定された 6,7). その後, 抗 Jo 1 抗体に比べ低頻度 (5 以下 ) ながら, 他の 7 種類の ARS に対する自己抗体 (PL 7 : threonyl RS 8), PL 12 : alanyl RS 9), EJ : glycyl RS 10), OJ : isoleucyl RS 10), KS : asparaginyl RS 11), Zo : phenylalanyl RS 12), tyrosyl RS 13) ) が PM/DM 患者血清を中心に同定された ( 表 2). (b) 抗アミノアシル trna 合成酵素抗体の臨床的意義 ( 抗 ARS 抗体症候群 ) 抗 ARS 抗体陽性例は免疫学的特異性や対応抗原の分子構造はそれぞれ異なるものの, 筋炎ばかりでなく, 間質性肺炎 (50~80 ), 多発関節炎 (50~ 90 ), レイノー現象 (60 ), 発熱 (80 ), 手指の角質化と色素沈着 ( mechanic's hand( 機械工の手 ) ) などを高頻度に認め, anti-synthetase syndrome( 抗 ARS 抗体症候群 ) と呼ばれる一病型を形成する 2,14~16). その他に, 乾燥症状や手指硬化症との関連も報告されている 3,16). 抗 ARS 抗体陽性例の筋炎は, 筋力低下が比較的軽度で, ステロイド療法に反応性良好なものが多い. しかし, 米国では, 抗 ARS 抗体陽性例の再燃率が同抗体陰性例に比べ高頻度である (60 vs 20 ) こと 2) やステロイド療法で部分的な改善は認めるものの, 完全な回復が得られないこと 17) も報告されている. 間質性肺炎は一般的に慢性型が多く, 胸部 X 線所見では横隔膜が挙上し, 肺容量 ( 下葉 ) が減少する, いわゆる shrinking lung( 縮小肺 ) が特徴的である 18). しかし, 急性増悪例もあり, 慎重な経過観察を要する. 自験例の筋炎と間質性肺病変出現時期を検討すると, 筋炎先行例 (33 ), 間質性肺炎先行例 (29 ), 同時診断例 (38 ) であった. したがって, 典型的 PM/DM ばかりでなく, 間質性肺炎が先行する筋炎, 特発性間質性肺炎症例でも, これらの自己抗体の測定は, 診断, 症状出現の推測など臨床的に有用である. 組織学的所見では NSIP が多いとされるが,OP や UIP も見られる 18,19). 多発性関節炎は, 抗 ARS 抗体陽性例の 90 以上に認める筋外症状で, 手, 手指関節に好発し, 非破壊性が特徴的である. しかし, 手指変形 ( とくに DIP 関節の亜脱臼 ) をきたす抗 Jo 1 抗体と関連す る関節障害も報告されている 20). 図 1 皮膚症状では, mechanic's hand として知られ る手指先端指腹の裂溝を伴う角質化が見られること がある 21). レイノー現象も高頻度であるが, 軽症で 潰瘍などを形成することは少ない 2,3). これまで, 抗 ARS 抗体の中で最も高頻度に検出 される抗 Jo 1 抗体陽性例の 間質性肺炎併発 PM という均質な臨床像が抗 ARS 抗体陽性例の特徴と されてきた. しかし, 近年, 筋症状が明らかでない 間質性肺炎例で抗 PL 12 抗体 22,23), 抗 KS 抗体 24) が 検出されることが報告されている. また, 抗 Jo 1 抗体は DM より PM 例に高頻度に検出されるとさ れてきたが, 抗 EJ 抗体と DM 皮疹との密接な関 連 25), 抗 PL 7 抗体と手指硬化症を持つ PM 強皮 症重複症候群 26), あるいは軽症筋炎 27) との関連が報 告され, 各抗 ARS 抗体が特徴的臨床像を持つこと が示唆されている ( 図 1). (c) 機序 抗アミノアシル trna 合成酵素抗体の産生 膠原病患者血清に見出される自己抗体の対応抗原 の多くが細胞障害性 T 細胞から脱顆粒で放出され る granzyme B (grb) の基質であることが報告され ている.Casciola-Rosen らはいくつかの ARS のが grb の基質であり,Jo 1 (HisRS) が grb により N 末端領域 ( アミノ酸残基 48 番目 ) で特異的に分解 されることを報告している 28). この grb により分 抗アミノアシル trna 合成酵素抗体の臨床スペクトラム. 抗 ARS 抗体の臨床特徴は抗 Jo 1 抗体に代表される 間質性肺炎併発 PM という均質な病像でとらえられてきた. しかし, 近年, 筋炎より間質性肺炎と密接に関連する抗 PL 12, 抗 KS 抗体,PM より DM と関連する抗 EJ 抗体, 手指硬化症, 軽症筋炎と関連する抗 PL 7 抗体など, 各抗 ARS 抗体の特異性による関連臨床像の相違も示唆されている.

5 448 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 30 No. 6) 図 2 抗 Jo 1(HisRS) 抗体産生と組織障害のメカニズム. (1) 外来ウイルス感染,toxin(?) への曝露などにより筋 肺組織が障害される. 放出された HisRS が granzyme B(grB) などによるアポトーシスで coiled-coil 構造などを持つ HisRS 分解産物を生じる. (2) CCR5 レセプターなどとの相互作用により, 未分化樹状細胞, 単球 / マクロファージの遊走が誘導される.HisRS および grb 分解産物は未分化樹状細胞に貪食され, 新たな ARS 自己抗原エピトープが浸潤する HisRS 特異的 T 細胞に提示され, 活性化する. さらに,ARS エピトープ特異的 B 細胞が活性化し, 抗 Jo 1(HisR1) 抗体を産生する. このように antigen driven な状態が惹起されると, 抗原特異的細胞障害性 T 細胞も活性化され, 筋 肺の障害が進行する. 解され新たに生じた HisRS N 末端領域断片が自己免疫異常を引き起こすとともに,chemoattraction により筋や肺などに炎症性細胞浸潤を誘導する機序が提唱されている ( 図 2. 抗 Jo 1 (HisRS) 抗体産生と組織障害のメカニズム 仮説 ) 29,30). 近年,Jo 1, Mi 2, Ku などの MSA の対応抗原が筋炎の再生細胞に高発現し, 自己反応性 T 細胞の標的となる可能性が示された 31). 一方, Levine らは,grB 易分解性構造を認識する抗 Jo 1 抗体を作製し,grB 易分解性構造を持つ HisRS が筋組織になく, 肺組織に豊富に存在することを報告した 32). これらの成績は, 抗 Jo 1 抗体の筋炎, 間質肺炎発症との関連機序を考える上で注目される. 今後, 抗 ARS 抗体産生やこれらの病態形成の引き金となるウイルスや toxin の検証, 動物実験モデルにおける抗 ARS 抗体産生や組織障害メカニズムの追究が課題である. (2) 抗 SRP 抗体シグナル認識粒子 (Signal recognition Particle : SRP) は 7SL RNA と 6 種類のポリペプチド (72, 68, 54, 19, 14, 9 kda) から構成される細胞質リボ核蛋白で,54 kda サブユニットとの結合により膜蛋白や分泌蛋白 N 末端のシグナル配列を認識し, リボソームで合成された蛋白が粗面小胞体膜を通過し 細胞外へ移動するのを調節する 33). この SRP に対する自己抗体は筋炎患者の約 5 に検出される 15,34). 抗 SRP 抗体の主要エピトープが存在するとされる 54 kda サブユニット蛋白ばかりでなく, 各蛋白サブユニットに対する免疫学的多様性, 7SL RNA に対する自己抗体の存在も明らかとなった 35). 抗 SRP 抗体はゴットロン徴候など DM 皮疹のない PM に検出され, 悪性腫瘍や他の膠原病の併発は少なく, 典型的 PM(Bohan 分類 Type I) と関連する 15,34). 一方, 抗 ARS 抗体陽性例とは異なり, 間質性肺炎, 多発関節炎, レイノー現象などの筋外症状の合併頻度は低い. また, 筋炎はステロイド抵抗性, 再燃性が特徴的で, しばしば免疫抑制薬の併用を余儀なくされ 36), 近年, リツキシマブ ( 抗 CD20 モノクローナル抗体 ) の有効例も報告されている 37). 筋生検では, 壊死 再生像はあるものの炎症性細胞浸潤を認めないのが特徴的である 36,38). したがって, 本抗体は抗 ARS 抗体とは異なる PM 病型と関連し, 筋炎の経過観察, 予後推測の上で重要な自己抗体である. 一方, 抗 SRP 抗体が強皮症や関節リウマチなど PM 以外のリウマチ性疾患でも少数ながら検出されることも報告され, その抗原エピトープの相違などが検討されている 39,40).

6 平形 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体 449 (3) その他の抗細胞質抗体抗 Fer 抗体は限局性結節性筋炎例に見出され, GTP 存在下でアミノアシル化 trna と結合する elongation factor 1a と考えられる 48 kda 蛋白と反応する 41). 筆者が見出した抗 Fer 抗体陽性 4 例の診断は, 米国人 2 例 ( 筋炎 1 例, 筋症状のない重複症候群 1 例 ), 日本人 2 例 ( 再発性紅斑を伴うループス腎炎 2 例 ) で, 必ずしも筋炎に特異的でなかった 42). アトピー性皮膚炎例でも抗 elongation factor 1a 抗体が検出されることも報告されており, 今後の検討が必要である 43). 抗 Mas 抗体は PM 発症にアルコール関連横紋筋融解症が先行した 2 例に見出され,HLA は DR4, DRw53 であった 44). 両抗体陽性例ともに抗 ARS 抗体症候群の臨床像は認めなかった. 抗 KJ 抗体は抗 ARS 抗体症候群の臨床特徴 (PM, 間質性肺炎, レイノー現象 ) を持つ 2 例に検出された抗細胞質抗体であるが,tRNA 成分を免疫沈降せず, アミノアシル化反応を抑制しなかった 45). 抗 KJ 抗体の対応抗原は同定されていないものの, グロビン mrna の in vitro translation を抑制し, 翻訳 蛋白合成に関与するものと考えられる. 2) 抗核抗体 (1) 抗 Mi 2 抗体抗 Mi 2 抗体の対応抗原は 200~34 kda の少なくとも 8 蛋白から構成される複合体で, その中で, Mi 2a (240 kda) と Mi 2b (218 kda) が標的分子とされる 46).Mi 2b は nucleosome remodeling deacetylase (NuRD) complex と呼ばれ, ヒストンのアセチル化による遺伝子の転写に関与する helicase family の一つで, ヌクレオソームのリモデリングに関わると考えられている 47). 抗 Mi 2 抗体は米国の PM 患者の 8,DM 患者の 15~20 に検出され,DM の疾患標識自己抗体と考えられている 2,3,48). 本抗体陽性例にはゴットロン徴候やヘリオトロープ疹とともに, ショール徴候,V 徴候を高頻度に認める. その筋炎は抗 ARS 抗体陽性例に比べ, 軽症のステロイド反応例が多く, 小児 DM でも検出される. 白人例では HLA DR7 との密接な関連が報告されている 2,49). 本抗体は本邦では稀とされていたが, 教室の PM/DM 症例を免疫沈降法で検討したところ,DM の約 10 に特異的に検出され, 抗 ARS 抗体陽性例と異なり, 間質性肺炎, 関節炎が低頻度で, ステロイド反応性良好な病型と関連していた. 最近, 紫外線曝露 と DM および抗 Mi 2 抗体産生との関連が示唆され, 自己免疫における気候因子の影響を考える上で興味深い 50). (2) 抗 Ku(p70/p80) 抗体抗 Ku(p70/p80) 抗体の対応抗原は 70 kda と 80 kda 蛋白のヘテロ二量体で,dsDNA 存在下で複製 転写因子を燐酸化する DNA 依存性プロテインキナーゼ (DNA PKcs) の調節因子と同定された 51). 本抗体は, 本邦では筋力低下, 皮膚硬化が軽微で, 生命予後良好な PM 強皮症 (systemic sclerosis ; SSc) 重複症候群に見出される自己抗体である. しかし, 欧米では重複症候群での検出率は低く, むしろ SLE に出現頻度が高い. 我々は, 日本人抗 Ku (p70/p80) 抗体陽性例の HLA クラス II 遺伝子を検討し, 全例が DPB を持ち,DRB DQA DQB ハプロタイプが筋炎発症と密接に関連することを報告した 52).DNA PKcs (460 kda 蛋白 ) に対する自己抗体も PM あるいは PM SSc 重複症候群例を中心に見出されることが明らかになっている 53). (3) 抗 U1 RNP 抗体 U1RNP は U1snRNA と 9 つのポリペプチド 70 K (70 kda), A(34 kda), B'/B(29/28 kda), C(22 kda), D(16 kda), E(13 kda), F(12 kda), G(11 kda) からなり,premRNA のスプライシングに関与する. とくに,70 K ポリペプチドに対する自己抗体は筋炎と関連すると報告されている 54). 同ポリペプチドはマウスレトロウイルス gag 蛋白, インフルエンザ B ウイルス蛋白分子相同性が報告され, 同抗体産生との関連も推定されている. 抗 U1 RNP 抗体は種々の結合織疾患に検出されるが, とくに PM/DM, SLE, SSc の重複症状を持った症例に見出される. レイノー現象, ソーセージ様手指, 手背腫脹, 手指硬化症, 非破壊性関節炎が特徴的で, 経過とともに SLE, SSc( 確実 ) 診断例となる症例もある. 筋炎はステロイド反応性良好で, 抗 ARS 抗体と類似した臨床特徴を持つが, 間質性肺炎は低頻度である. (4) 抗 U2 RNP 抗体 U2 RNP に特異的な A (32 kda) と B (28.5 kda) 蛋白を認識する抗 U2 RNP 抗体が PM SSc 重複症候群例血清に見出されている.B ポリペプチドが U1 RNP A ポリペプチドと共通アミノ酸配列を共有することから,B エピトープに対する自己抗体は U1 RNP 分子とも反応する. 抗 U2 RNP (A 抗

7 450 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 30 No. 6) 体 ), 抗 U1/U2RNP(B ) 抗体の双方とも PM SSc 重複症候群と関連し, その筋力低下, 皮膚硬化は軽症である 55). (5) 抗 PM Scl 抗体抗 PM Scl 抗体の対応抗原は核小体, 核に存在し, 110~20 kda の 11~16 種のポリペプチドより構成され, リボソーム粒子 assembly への関与が推定されている. 本抗体は,PM SSc 重複症候群に特異的に見い出された自己抗体で,PM は軽症で SSc は限局型が特徴的である 56). 抗 PM Scl 抗体陽性白人例の 75~100 が DR3 を持ち, 同抗体と HLA DR3 との密接な関連が報告されている 56).HLA DR3 が 1 以下の日本人での出現頻度は極めて稀である. 3. 新たな筋炎特異自己抗体 1) 抗 clinically amyopathic dermatomyositis (CADM) 140 抗体筋炎症状 ( 筋力低下や血清筋原性酵素の上昇 ) の乏しい CADM は, 抗 ARS 抗体などの筋炎特異自己抗体が検出されず, 治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎を併発するのが特徴とされてきた. 教室では, 白血病由来 K562 細胞を用いた免疫沈降反応により,CADM 患者 15 例中 8 例 (53 ) が特異的に 140 kda 蛋白を認識することを見出し, 抗 CADM 140 抗体と命名した 57).CADM 患者 15 例中 13 例は間質性肺炎を合併し,5 例が急速進行性間質性肺炎であったが, 内 4 例で同抗体が検出された. 本抗体は CADM, 特に, 急速進行性間質性肺炎合併と関連し, かかる難治性病態の早期診断に有用なマーカーとして期待される. 本抗体は II 型肺胞上皮細胞由来の A549 細胞を基質として用いると強い反応性を示し, 肺胞上皮障害との関連も示唆され, 病態形成機序の上でも注目される. 2) 抗 PMS1 抗体 Casciola-Rosen らは,DNA mismatch repair enzyme の一つ,PMS1 に対する自己抗体が自己免疫性筋炎 53 例中 4 例 (7.5 ) に特異的に検出されることを報告した 58). 本抗体は,DNA の修復, あるいはリモデリングに関与する分子を標的とし, 同様にアポトーシスの際に働くグランザイム B の基質である DNA dependent protein kinase, Poly(ADP ribose) polymerase, Mi 2, および他の DNA mismatch repair enzyme である PMS2, MLH1 に対する自己抗体を併存することが多い. 筆者も hpms1 (120 kda) を免疫沈降する日本人 11 例 (PM 重複 症候群 6 例,DM 2 例, 特発性間質性肺炎 2 例, 強皮症 1 例 ) を報告したが, 臨床意義の検討は今後の課題である 59). 3) 抗 MJ 抗体 Oddis らは,K562 細胞を用いた免疫沈降法で, 炎症性筋疾患 80 例中 14 例血清に 140 kda 蛋白を認識する自己抗体を見出し, 抗 MJ 抗体として報告した.MJ 例は関節炎, 関節拘縮, 石灰沈着, 消化管血管炎を合併した難治性再発 DM で, 本抗体陽性 14 例中 13 例が DM であった.4 例に血管炎, 6 例に関節炎,8 例に関節拘縮を伴う石灰沈着を認めた 60). 本抗体は小児 DM でも検出されることが報告されている.TargoŠ らは, 抗 MJ 抗体の対応抗原が small ubiquitin-like modiˆer (SUMO) 関連核蛋白で, 転写調節に関与する NXP2 であることを報告した 61). 4) 抗 p155 抗体 TargoŠ らは, 小児 DM や悪性腫瘍関連 DM も含む炎症性筋疾患を対象に,HeLa 細胞 /K562 細胞の免疫沈降反応 免疫ブロットにより,155 kda 蛋白に対する新たな自己抗体を見出した 62). 同抗体は 244 例中 51 例 (21 ){ 小児 DM 30 例 (29 ), 小児 他の膠原病重複 (CTD) 筋炎 5 例 (33 ), 成人 DM 8 例 (21 ), 悪性腫瘍関連 DM 6 例 (75 ), 成人 CTD 筋炎 2 例 (15 )} に検出され, とくに DM 特異自己抗体と考えられた. また, 本抗体陽性成人例は V sign を高頻度に持ち, 間質性肺炎の併発は認めなかった. 免疫遺伝学的検討では, 同抗体陽性例は Caucasian 筋炎例に特徴とされる DQA と関連していた. 抗 p155 抗体は予後不良な悪性腫瘍関連 DM と関連し, その早期診断 治療など臨床的に有用なばかりでなく, かかる難治性病態の解明にも役立つことが期待される. その対応抗原が, マススペクトロメトリーなどにより転写関連核蛋白 transcriptional intermediary factor 1 g と同定された 63) 一方, 日本人患者では,Kaji らが 155 kda と 140 kda 蛋白を認識する自己抗体を筋炎患者 52 例中 7 例 (13 ) に見出した 64). 抗 p155/p140 抗体陽性例は DM 皮疹が多く, 間質性肺炎は認めなかった. 特に, 悪性腫瘍が同抗体陰性例に比べ, 優位に高頻度である (71 vs.11 ) と報告した.TargoŠ らの p155 と抗 p155/p140 抗体は同一の可能性が考えられるが, その異同の確認が必要である.

8 平形 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体 451 5) 抗 SAE (SUMO 1 activatingenzyme) 抗体 Betteridge らは, 免疫沈降法と MALDI TOF マススペクトロメトリーを用い,DM2 例血清中に small ubiquitin-like modiˆer 1 (SUMO 1) activating enzyme A subunit (SAE1 ; 40 kda) と SUMO 1 activating enzyme B subunit (SAE2 ; 90 kda) に対する抗核抗体を同定した 65).SUMO は蛋白合成酵素や転写因子などの特定蛋白の翻訳後修飾において重要な役割を果すことが知られている. 抗 SAE 抗体陽性 2 例は, 広範な皮膚病変 ( 爪床血管拡張 ), 嚥下障害,NSIP を併発していた. 対応抗原の生物学的機能から自己抗体産生への関与が示唆されるが, 本抗体陽性症例は限られており, 関連病態の検討などは今後の課題である. おわりに PM/DM は, 筋炎を中心に, 皮膚症状, 関節炎, 間質性肺炎などを併発し, 多彩な病像を呈する. かつては, 自己免疫現象が乏しいとされた本疾患でも, これまで述べたように重要な生命現象に関わる細胞内成分に対する多彩な自己抗体が見出されている. したがって,PM/DM は, 病因的にも, 臨床的にも均質な疾患ではなく, 多様な臨床病態群とも考えられる. 従って, 均質な臨床病型と密接に関連する筋炎特異自己抗体は, 診断, 病型分類, 治療法の選択, 臨床経過 予後の推定など臨床的有用なだけでなく, 病因や病態を追究する上で重要な手掛かりを提供することが期待される. 近年, 自己抗体産生機序は, アポトーシス, 免疫遺伝学的背景, 自己反応性 T 細胞の関与などから盛んに検討されてきたが, 未だ不明な点が多い. その中で, 抗 ARS 抗体, 抗 SRP 抗体など PM 関連抗体の標的が細胞質内蛋白合成調節因子であるのに対し, 抗 Mi 2 抗体, 抗 p155 抗体など DM 関連抗体の標的が核内調節因子であることは, 筋炎特異自己抗体の病態形成への関与を考える上で重要な知見である. 今後, 筋炎特異自己抗体と臨床像との関連機序の追究, 対応自己抗原の分子構造と生物学的機能の解明, さらに筋炎特異自己抗体産生と関連する遺伝子の追究などが, 筋炎だけでなく, 広く自己免疫疾患の病因解明や治療法の開発に役立つものと期待される. 文献 1) Reichlin, M. & Arnett, F. C. : Multiplicity of antibodies in myositis sera. Arthritis Rheum. 27 : , ) Love, L. A., et al. : A new approach to the classiˆcation of idiopathic in ammatory myopathy : Myositis-speciˆc autoantibodies deˆne useful homogeneous patient groups. Medicine (Baltimore) 70 : , ) TargoŠ, I. N. : Laboratory testing in the diagnosis and management of idiopathic in ammatory myopathies. Rheum. Dis. Clin. N. Am. 28 : , ) Mimori, T. : Autoantibodies in idiopathic in- ammatory myopathy : an update on clinical and pathophysiological signiˆcance. Curr. Opin. Rheumatol. 19 : , ) Nishikai, M. & Reichlin, M. : Heterogeneity of precipitating antibodies in polymyositis and dermatomyositis : Characterization of the Jo 1 antibody system. Arthritis Rheum. 23 : , ) Rosa, M. D. et al. : A mammalian trna his - containing antigen is recognized by the polymyositis-speciˆc anti-jo 1. Nucleic Acid Res. 11 : , ) Mathews, M. B. & Bernstein, R. M. : Myositis autoantibody inhibits histidyl-trna synthetase : A model for autoimmunity. Nature 304 : , ) Mathews, M. B. et al. : Anti-threonyl-tRNA synthetase, a second myositis-related autoantibody. J. Exp. Med. 160 : , ) Bunn, C. C. et al. : Autoantibodies against alanyl-trna synthetase and trna ala coexist and are associated with myositis. J. Exp. Med. 163 : , ) TargoŠ, I. N. : Autoantibodies to aminoacyltransfer RNA synthetase for isoleucine and glycine : Two additional synthetases are antigenic in myositis. J. Immunol. 144 : , ) Hirakata, M. et al. : Anti-KS : Identiˆcation of autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase associated with interstitial lung disease. J. Immunol. 162 : , ) Betteridge, Z., et al. : Anti-synthetase syndrome : a new autoantibody to phenylalanyl transfer RNA synthetase (anti-zo) associated with polymyositis and interstitial pneumonia. Rheumatology 46 : , ) Hashish, L., et al. : Identiˆcation of autoantibodies to tyrosyl-trna synthetase in dermatomyositis with features consistent with anti-

9 452 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 30 No. 6) synthetase syndrome [abstract]. Arthritis Rheum. 52 : S312, ) Yoshida, S. et al. : The precipitating antibody to an acidic nuclear protein antigen, the Jo 1, in connective tissue diseases. A marker for a subset of polymyositis with interstitial pulmonary ˆbrosis. Arthritis Rheum. 26 : , ) Hirakata, M. et al. : Autoantibodies to small nuclear and cytoplasmic ribonucleoproteins in Japanese patients with in ammatory muscle disease. Arthritis Rheum. 35 : , ) Marguerie, C. et al. : Polymyositis, pulmonary ˆbrosis and autoantibodies to aminoacyl-trna synthetase enzymes. Q. J. Med. 77 : , ) JoŠe, M. M. et al. : Drug therapy of the idiopathic in ammatory myopathies : predictors of response to prednisone, azathioprine, and methotrexate and a comparison of their e cacy. Am.J.Med.94 : , ) Hirakata, M. & Nagai, S. : Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Curr. Opin. Rheumatol. 12 : , ) 原 弘道, 井上 寧, 佐藤哲夫 抗アミノア シル trna 合成酵素抗体陽性肺病変の臨床病 理学的検討. 日呼吸会誌 43 : , ) Oddis,C.V.,Medsger,T.A.Jr,Cooperstein, A. : A subluxing arthropathy associated with the anti-jo 1 antibody in polymyositis/dermatomyositis. Arthritis Rheum. 33 : , ) Mitra, D., et al. : Clinical and histological features of `mechanic's hands' in a patient with antibodies to Jo 1 a case report. Clin. Exp. Dermatol. 19 : , ) Friedman, A. W. et al. : Interstitial lung disease with autoantibodies against aminoacyl-trna synthetase in the absence of clinically apparent myositis. Semin. Arthritis Rheum. 26 : , ) Hirakata, M. et al. : Anti-alanyl trna synthetase (PL 12) antibodies are associated with interstitial lung disease in Japanese patients [abstract]. Arthritis Rheum. 38 : S321, ) Hirakata, M., et al. : Clinical and immunogenetic features of patients with autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase. Arthritis Rheum. 56 : , ) Katsuki, Y., et al. : Anti-glycyl trna synthetase antibodies are associated with interstitial lung disease and dermatomyositis in Japanese patients [abstract]. Arthritis Rheum. 54 : S663, ) Sato, S., et al. : Clinical characteristics of Japanese patients with anti-pl 7 (antithreonyl-trna synthetase) autoantibodies. Clin. Exp. Rheumatol. 23 : , ) Yamasaki, Y., et al. : Unusually high frequency of autoantibodies to PL 7 associated with milder muscle disease in Japanese patients with polymyositis/dermatomyositis. Arthritis Rheum. 54 : , ) Casciola-Rosen, L., et al. : Cleavage by granzyme B is strongly predictive of autoantigen status : implications for initiation of autoimmunity. J. Exp. Med. 190 : , ) Howard, O. M., et al. : Histidyl-tRNA synthetase and asparaginyl-trna synthetase, autoantigens in myositis, activate chemokine receptors on T lymphocytes and immature dendritic cells. J. Exp. Med. 196 : , ) Plotz, P. H. : The autoantibody repertoire : searching for order. Nat. Rev. Immunol. 3(1) : 73 78, ) Casciola-Rosen, L., et al. : Enhanced autoantigen expression in regenerating muscle cells in idiopathic in ammatory myopathy. J. Exp. Med. 201 : , ) Levine, S. M., et al. : Novel conformation of histidyl-transfer RNA synthetase in the lung. The target in Jo 1 autoantibodies-associated myositis. Arthritis Rheum. 56 : , ) Walter, P., Lingappa, V. R. : Mechanism of protein translocation across the endoplasmic reticulum membrane. Annu. Rev. Cell Biol. 2 : , ) TargoŠ, I. N., Johnson, A. E., Miller, F. W. : Antibody to signal recognition particle in polymyositis. Arthritis Rheum. 33 : , ) Satoh, T., et al. : Novel autoantibodies against 7SL RNA in patients with polymyositis/dermatomyositis. J. Rheumatol. 32 : , ) Hirakata, M., et al. Immunological and histopathological features of patients with anti- SRP autoantibodies [abstract]. Arthritis Rheum. 40 : S146, ) Arlet, J. B., et al. : Marked e cacy of a therapeutic strategy associating prednisone and

10 平形 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体 453 plasma exchange followed by rituximab in two patients with refractory myopathy associated with antibodies to the signal recognition particle (SRP). Neuromuscul. Disord. 16 : , ) Hengstman, G. J., et al. : Anti-signal recognition particle autoantibodies : marker of a necrotising myopathy. Ann. Rheum. Dis. 65 : , ) Kao, A. H., et al. : Anti-signal recognition particle autoantibody in patients with and patients without idiopathic in ammatory myopathy. Arthritis Rheum. 50 : , ) Hirakata, M., et al. : Heterogeneity of autoimmune responses to the signal recognition particle (SRP) : Clinical associations in Japanese patients [abstract]. Arthritis Rheum. 54 : S664, ) TargoŠ, I. N., Hanas, J. : The polymyositis-associated Fer antigen is elongation factor 1a [abstract]. Arthritis Rheum. 32 : S81, ) Hirakata, M., et al. : Clinical and immunological features in patients with anti-fer (Elongation factor 1 alpha) autoantibodies [abstract]. Arthritis Rheum. 48 : S103, ) Ohkouchi, K., et al. : Anti-elongation factor 1 alpha autoantibody in adult atopic dermatitis patients. Int. Immunol. 11 : , ) Bernstein, R. M., et al. : Cellular protein and RNA antigens in autoimmune disease. Mol. Biol. Med. 2 : , ) TargoŠ, I. N L., et al. : Anti-KJ : a new antibody associated with myositis/lung syndrome that reacts with a translation-related protein. J. Clin. Invest. 84 : , ) Seeling, HP., et al. : Two forms of the major antigenic protein of the dermatomyositisspeciˆc Mi 2 autoantigen. Arthritis Rheum. 39 : , ) Zhang, Y., et al. : The dermatomyositis-speciˆc autoantigen Mi 2 is a component of a complex containing histone deacetylase and nucleosome remodeling activities. Cell 95 : , ) TargoŠ, I. N., Reichlin, M. : The association between Mi 2 antibodies and dermatomyositis. Arthritis Rheum. 28 : , ) Mierau, R., et al. : Strong association of dermatomyositis-speciˆc Mi 2 autoantibodies with a tryptophan at position 9 of the HLA DR beta chain. Arthritis Rheum. 39 : , ) Okada, S., et al. : Global surface ultraviolet radiation intensity may modulate the clinical and immunologic expression of autoimmune muscle disease. Arthritis Rheum. 48 : , ) Gottlieb, T. M., Jackson, S. P. : The DNA dependent protein kinase. Requirement for DNA ends and association with Ku antigen. Cell 72 : , ) Hirakata, M., et al. : Association between autoantibodies to the Ku protein and DPB1. Arthritis Rheum. 52 : , ) Suwa, A., et al. : Autoantibodies to DNAdependent protein kinase. Probes for the catalytic subunit. J. Clin. Invest. 97 : , ) Takeda, Y., et al. : Enzyme-linked immunosorbent assay using isolated (U) small nuclear ribonucleoprotein polypeptides as antigens to investigate the clinical signiˆcance of autoantibodies to these polypeptides. Clin. Immunol. Immunopathol. 50 : , ) Craft, J., et al. : The U2 small nuclear ribonucleoprotein particle as an autoantigen. Analysis with sera from patients with overlap syndromes. J. Clin. Invest. 81 : , ) Oddis, C. V., et al. : Serum autoantibody to the nucleolar antigen PM Scl : Clinical and immunogenetic associations. Arthritis Rheum. 35 : , ) Sato, S., et al. : Autoantibodies to a 140 kd polypeptide, CADM 140, in Japanese patients with clinically amyopathic dermatomyositis. Arthritis Rheum. 52 : , ) Casciola-Rosen, L. A., et al. : The DNA mismatch repair enzyme PMS1 is a myositisspeciˆc autoantigen. Arthritis Rheum. 44 : , ) Hirakata, M., et al. : Clinical and immunological features in Japanese patients with anti- PMS1 autoantibodies [abstract]. Arthritis Rheum. 50 : S100, ) Oddis, C. V., et al. : Clinical and serological characterization of the anti-mj antibody in childhood myositis. Arthritis Rheum. 40 : S139, ) TargoŠ, I. N., et al. : Sera with autoantibodies to the MJ antigen react with NXP2. Arthritis Rheum. 56 : S787, ) TargoŠ, I. N., et al. : A novel autoantibody to a 155-kd protein is associated with dermatomyo-

11 454 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 30 No. 6) sitis. Arthritis Rheum. 54 : , ) TargoŠ, I. N., et al. : Autoantibodies to transcriptional intermediary factor 1 gamma (TIF 1g) in dermatomyositis [abstract]. Arthritis Rheum. 54 : S518, ) Kaji, K., et al. : Identiˆcation of a novel autoantibody reactive with 155 and 140 kda nuclear proteins in patients with dermatomyositis : an association with malignancy. Rheumatology 46 :25 28, ) Betteridge, Z., et al. : Identiˆcation of a novel autoantibody directed against small ubiquitinlike modiˆer activating enzyme in dermatomyositis. Arthritis Rheum. 56 : , 2007.