九州大学学術情報リポジトリ Kyushu University Institutional Repository 消化管悪性リンパ腫の分子遺伝学中村, 昌太郎九州大学大学院医学研究院病態機能内科学飯田, 三雄九州大学大学院医学研究院病態機能内科学

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ともひろむらかわ
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1 九州大学学術情報リポジトリ Kyushu University Institutional Repository 消化管悪性リンパ腫の分子遺伝学中村, 昌太郎九州大学大学院医学研究院病態機能内科学飯田, 三雄九州大学大学院医学研究院病態機能内科学出版情報 : 福岡醫學雜誌. 99 (6), pp , 福岡医学会バージョン : 権利関係 :

2 福岡医誌 99(6): , 消化管悪性リンパ腫の分子遺伝学九州大学大学院医学研究院病態機能内科学中村昌太郎, 飯田三雄はじめに消化管原発悪性リンパ腫は, 消化管悪性腫瘍の中では1 10% 程度の比較的まれな疾患であるが, 全節外性リンパ腫の中では 30 50% を占め, 最も頻度が高い 1) 3). その多くは B 細胞性であり, 中でも mucosa-associated lymphoid tissue(malt) リンパ腫とびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (diffuse large B-cell lymphoma ; DLBCL) の頻度が高く, 両者で消化管リンパ腫全体の 80 90% を占める.MALT リンパ腫は 1983 年に提唱された疾患概念であり, 病因として, 慢性炎症を引き起こす Helicobacter pylori(h. pylori) などの感染微生物や自己免疫性疾患が関与するユニークな低悪性度腫瘍である 4) 6). 一方, DLBCL はすべての非ホジキンリンパ腫の中で最も頻度の高い組織型であるが, その形態, 遺伝子および臨床像は均一ではなく, 多種多様の亜型が含まれている. 近年, 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション法 (fluorescence in situ hybridization ; FISH) やマイクロアレイを用いた比較ゲノムハイブリダイゼーション (comparative genomic hybridization ; CGH) などの手法により, 様々なリンパ腫において特徴的な遺伝子学的異常が報告され, 病態解明が進みつつある 4) 7). 我々の教室では, 長年にわたり, 多数例の消化管悪性リンパ腫の診療と研究を継続しており 2), 近年は, RT-PCR や FISH 法を用いた遺伝子異常の解析にも取り組んでいる 8) 11). 本稿では, 消化管リンパ腫のうち,MALT リンパ腫と DLBCL における遺伝子異常ならびに分子病態に関する最近の知見について, 自験例の成績を含めて概説する. 1.MALT リンパ腫 a)h. pylori などの細菌感染胃 MALT リンパ腫の約 90% は H. pylori 感染による慢性胃炎を基盤として発生し, 抗菌薬を用いた除菌治療により約 70% の例でリンパ腫の完全寛解が得られる 1)4)12) 15). 正常胃粘膜にはリンパ組織は存在しないが,H. pylori 感染が成立すると, 種々の免疫反応により, 慢性活動性胃炎が惹起され, リンパ組織 (MALT) が形成される.H. pylori は, 好中球を活性化することにより reactiveoxygen species(ros) の産生を促進し,ROS は広範に DNA を傷害し, 種々の遺伝子異常をもたらし, 腫瘍発生を導くと考えられている 4) 6)15). 腫瘍でありながら, 胃 MALT リンパ腫の多くがなぜ除菌により退縮するのか, その機序は十分に解明されてはいないが,H. pylori 感染により HSP60(heat-shock protein 60kDz) を介して Th2 による液性免疫が誘導され,IL-4 の発現が増加すること, 濾胞樹状細胞からの刺激と CD4 陽性 T 細胞の刺激により CD40L の発現が増加することが報告されており, これらがアポトーシスを抑制して B 細胞の増殖をもたらすと推測されている 16)17).H. pylori 以外では,H. heilmannii 感染も胃 MALT リンパ腫の発生に関与することが示されている 5)18). 胃以外では, 十二指腸と直腸の MALT リンパ腫において抗菌薬治療で寛解となる例が報告されている 19). 十二指腸 MALT リンパ腫には H. pylori が関連していると考えられるが, 直腸 MALT リンパ腫は, H. pylori 陰性で抗菌薬に反応する例が多いことから,H. pylori 以外の病原微生物の関与が示唆されている. また,MALT リンパ腫の特殊型で小腸にびまん性病変をきたす immunoproliferative small intestinal Shotaro NAKAMURA and Mitsuo IIDA Department of Medicine and Clinical Science, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University Molecular Genetics in Primary Gastrointestinal Lymphomas

3 124 中村昌太郎ほか 1 名 disease(ipsid; 別名 α 鎖病地中海型リンパ腫 ) も, 抗菌薬治療に反応することが知られているが, Campylobacter jejuni の関連を示唆する報告がある 6). 消化管外の MALT リンパ腫では,Borrelia burgdorferi( 皮膚 ) や Chlamydia psittaci( 眼窩付属器 ) などの関与が報告されている 6). b)bcl10 と MALT1 の機能 MALT リンパ腫の分子病態に重要な役割を果たすのは, がん遺伝子 BCL10 と MALT1 である. BCL10 および MALT1 蛋白の構造と生理機能の概要を図 1,2 に示す. 正常リンパ球において, これらの蛋白は抗原 - 受容体を介し nuclear factor kappa B(NF-κB) 経路を活性化する. 受容体が抗原刺激を受けると caspase recruitment domain(card) と guanylate kinase(guk) ドメインを有する CARD membrane associated GUK 1(CARMA1; 別名 CARD11) が活性化され,BCL10 の CARD ドメインと CARD-CARD 相互作用により結合し, 次いで活性化された BCL10 が MALT1 の immunoglobulin(ig) 様ドメインと結合し CARMA1-BCL10-MALT1 複合体を形成し,MALT1 をオリゴマー活性化する. 活性化された MALT1 は tumor necrosis factor(tnf)receptor associated factor 6(TRAF6) と結合して NF-κB essential modulator(nemo; 別名 inhibitor of NF-κB [IκB] kinase-γ[ikkγ]) をユビキチン化し, IκB をリン酸化して NF-κB を放出する.NF-κB は核内へ移動し, アポトーシスの抑制, 細胞の生存や増殖に関与する遺伝子群の転写を促進し, リンパ球の機能を活性化させると考えられている ( 図 2) 3) 6). 染色体転座のない MALT リンパ腫の発生初期には,H. pylori 感染により惹起される慢性の抗原刺激が T 細胞から CD40 を介して辺縁帯 B 細胞へ伝達され,NF-κB の活性化を増強させ, 腫瘍化に至ると考えられている 3) 6). c) 染色体転座近年,FISH 法が改良され, パラフィン包埋された組織切片上で染色体異常を検出できるようになった 3) 7).B 細胞性リンパ腫には, 各組織型に特徴的な染色体転座が知られており,MALT リンパ腫では以下の4つの転座が報告されている. 1)t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT 年にLevine らが胃と涙腺の低悪性度リンパ腫において, 初めて本転座を報告した. その後, t(11;18)(q21;q21) は MALT リンパ腫において最も頻度の高い転座であることが明らかとなり,1999 年に転座切断点と責任遺伝子が同定された 5). 本転座では, 染色体 11q21 上のアポトーシス抑制遺伝子 API2 (apoptosis inhibitor 2) と 18q21 上の MALT1 が融合し, キメラ遺伝子を形成する.API2 と MALT1 の各々 4 箇所に切断点が報告されているが ( 図 1), いずれの場合も API2 の3つの baculovirus inhibitor of apoptosis repeat(bir) ドメインを含む N 末端側をコードする前半部分と,MALT1 の caspase 様ドメインを含む後半部分が融合する. この融合遺伝子がコードする API2-MALT1 蛋白は, 野生型の API2 や MALT1 蛋白とは異なり, 単独で強力な NF-κB の活性化作用を示すため, 通常の抗原刺激 CAR- MA1-BCL10-MALT1 複合体までのシグナル伝達を必要とせず, 恒常的に NF-κB を活性化させる ( 図 2) 3) 6). 本転座は MALT リンパ腫に特異性が高く, 他の遺伝子異常を伴わないことが大きな特徴である. 発生臓器によって頻度が異なり, 肺で高頻度であるが (40 50%), 唾液腺や甲状腺ではほとんどみられない. 胃 MALT リンパ腫では,15 24% に認められ,H. pylori 陰性例に多く (40 100%), ほとんどの例は除菌治療に反応しないことから, 除菌無効の予測因子として重視されている 8)10)20)21). ただし, 少数ながら本転座陽性の除菌奏効例もあり 20)21), 稀に DLBCL 併存 MALT リンパ腫で検出されることがある 11). 腸管 MALT リンパ腫における本転座の頻度は, 腸管限局例では 10 数 % であるが, 胃や肺などの他臓器にも病変を認める例では頻度が高い (57%) と報告されている 22). 2)t(1;14)(p22;q32)/BCL10-IGH

4 消化管リンパ腫の分子遺伝学 125 図 1 MALT リンパ腫に関連する遺伝子産物の構造 : 矢印は t(11;18)(q21;q21) における API2 と MALT1 遺伝子の転座切断点とその頻度を示す.CARMA1, caspase recruitment domain-membraneassociated guanylate kinase 1 ; CARD, caspase recruitment domain ; GUK, guanylate kinase ; DD, death domain; Ig, immunoglobulin ; API2, apoptosis inhibitor 2 ; BIR, baculovirus inhibitor of apoptosis repeat ; RING, RING finger domain. 図 2 正常 B リンパ球および MALT リンパ腫における NF-κB 活性化の分子経路 : 正常非転座例では抗原刺激は受容体 (B 細胞受容体または CD40) から CARMA1-BCL10-MALT1 複合体へ伝えられ,TRAF6 を介して NEMO をリン酸化し NF-κB を活性化する.t(11;18) では API2-MALT1 蛋白が,t(1;14) と t(14;18) では過剰発現した BCL10 または MALT1 が, 各々直接 NEMO に作用して NF-κB の活性化を恒常的に促進する.NF-κ B, nuclear factor kappa B ; TRAF6, tumor necrosis factor receptor associated factor 6; NEMO, NF-κB essential modulator ; I κb, inhibitor of NF-κB ; IKK, IκB kinase. t(1;14)(p22;q32) は 1990 年に Wotherspoon らが初めて報告した稀な転座であり,1999 年に切断点がクローニングされた 5). 消化管 MALT リンパ腫では0 4% に認められる 5)6). 本転座では, 染色体 1p22 上の BCL10 の全領域が14q32 上の IgH(Ig heavy chain) または IgL(Ig light chain) 遺伝子の近傍に転座し,IgH のエンハンサー領域 ( 一部の例は IgLκ 領域 ) の制御を受けることにより BCL10 蛋白の過剰発現をきたす. このため通常の抗原刺激 CARMA1-BCL10 結合までのシグナル伝達を必要とせず, 過剰発現した BCL10 が MALT1 と結合し,NF-κB を恒常的に活性化すると考えられている ( 図 2) 3) 6). 免疫組織化学的には, 本転座をもつ腫瘍細胞は BCL10 の強い核内発現を呈する 23).

5 126 中村昌太郎ほか 1 名 3)t(14;18)(q32;q21)/IGH-MALT1 従来,t(14;18)(q32;q21) は濾胞性リンパ腫に特徴的な染色体転座であり,18q21 上の BCL2 が14q32 上の IgH 近傍に転座することが知られていた.1997 年に t(14;18)(q32;q21) を有する MALT リンパ腫が報告され,2003 年に Streubel らが,MALT リンパ腫でみられる本転座では,BCL2 ではなく 18q21 上の MALT1 が転座し,IgH のエンハンサー領域の制御下で MALT1 蛋白の過剰発現をきたすことを明らかにした 5)6).t(1;14)(p22;q32) と同様, 通常の抗原刺激 CARMA1-BCL10 結合までのシグナル伝達を必要とせず, 過剰発現した MALT1 が BCL10 と結合し, 以下同様の経路で NF-κB の活性化を恒常的に促進させると考えられる ( 図 2) 5)6). 本転座は肝臓や眼窩付属器の MALT リンパ腫で頻度が高いが, 消化管では稀である 7)10)23).t(11;18)(q21;q21) とは対照的に,3 番や18 番染色体のトリソミーをしばしば合併する.t(1;14)(p22;q32) とは対照的に, 本転座を有する腫瘍細胞では MALT1 と BCL10 蛋白の強い細胞質内発現を認める 23). 4)t(3;14)(p14;q32)/FOXP1-IGH 2005 年に Streubel らが報告した転座であり,3p14 上の FOXP1(Forkhead box protein P1) 遺伝子が 14q32 上の IgH の場所に転座して FOXP1 蛋白の過剰発現をきたす 24).FOXP1 はforkhead box/wingedhelix 転写因子ファミリーに属し, 核内で転写を制御すると考えられている. 本転座は甲状腺や眼窩付属器の MALT リンパ腫で高頻度にみられ, 消化管 MALT リンパ腫における頻度は2 6% である 10)25). 前述の3 転座とは異なり, 節外性の DLBCLでもみられることから,MALT リンパ腫の高悪性度転化との関連が示唆される 11)25). 我々は本転座を有する胃の MALT リンパ腫併存 DLBCLで,H. pylori 除菌後に完全寛解となった例を経験している 25). d)dna メチル化と遺伝子コピー数の異常 (aneuploidy) 転座陰性の MALT リンパ腫では,DNA のメチル化が高頻度にみられ, ゲノム不安定性が種々の遺伝子異常をきたし, 腫瘍の発生を導くと考えられている 26). 転座以上に高頻度にみられる染色体異常として3 番または 18 番染色体の過剰コピー ( トリソミー ) がある. 頻度はトリソミー 3で20 60%, トリソミー 18は10 40% と報告されており, これら染色体の数的増加は MALT リンパ腫の DLBCL 転化に関連すると考えられている 27). トリソミー 18はMALT リンパ腫の再燃との関連が示唆されており, 我々は, 多変量解析により, 胃 MALT リンパ腫において MALT1 過剰コピー (18q21 のトリソミー ) が独立した event-free survival の不良因子であることを報告した ( 図 3) 10). 図 3 (A) 胃 MALT リンパ腫における MALT1 過剰コピー (18q21 トリソミー ).MALT1 dual-color break-apart プローブを用いた interphase FISH(fluorescence in situ hybridization) にて腫瘍細胞の核内に MALT1 遺伝子の 3 コピーを認める. (B)MALT1 過剰コピーの有無で分けた胃 MALT リンパ腫の無増悪生存率 (event-free survival) 曲線 (P=0.003).

6 消化管リンパ腫の分子遺伝学 DLBCL a)malt リンパ腫の高悪性度転化消化管の DLBCL は, しばしば MALT リンパ腫成分を伴う. 胃原発 DLBCL の多くは,MALT リンパ腫と同じように, 背景に H. pylori 胃炎を伴う 11)12). 胃の MALT リンパ腫併存 DLBCL は,H. pylori 除菌治療で寛解に至ることがあるが, このような例では, 両成分の IGH 領域のクローンが一致しており, MALT リンパ腫の高悪性度転化により DLBCL が生じたと推定される 28). 遺伝子学的には, 前項で述べた FOXP1 転座や3 番ないし18 番染色体トリソミーのほか,p53 異常や DNA のメチル化などが高悪性度転化に関連していると考えられている. 一方, 除菌後に MALT リンパ腫のみが退縮し,DLBCLが増大する例もあり, このような例では, 両成分の IGH 領域のクローンが一致しないことから, 高悪性度転化ではなく, 両者は独立して発生したと考えられる 28). b) 染色体転座 DLBCL では,IGH を含む種々の転座がしばしば認められ, その中では t(3;14)(q27;q32)/bcl6-igh, t(14;18)(q32;q21)/igh-bcl2,t(8;14)(q27;q32)/c-myc-igh の頻度が高い 29). 消化管の DLBCL でも, 消化管外の例と同様に, 約 30% に IGH 転座を認める. 転座のパートナー遺伝子としては,BLC6 が最も多く,c-MYC,FOXP1 や BCL2 など多岐にわたるが, パートナー不明の例も少なくない 11). このような染色体転座の臨床的意義は不明であったが, 最近, われわれは IGH 転座を有する胃 DLBCL は, パートナー遺伝子にかかわらず予後良好であることを報告した ( 図 4) 11). c) 遺伝子発現による亜分類とゲノム異常解析近年, 遺伝子発現プロファイリングにより,DLBCL は胚中心 B 細胞様 (germinal center B-cell-like ; GCB) 群と活性化 B 細胞様 (activated B-cell-like ; ABC) 群に分けられ, 後者は前者より予後不良であることが明らかにされた 30)31).Hans らは,CD10,BCL6 および MUM1 の免疫組織化学染色結果を組み合わせたアルゴリズムにより,DLBCLをGCB 群と非 GCB 群に分類することが可能であり, この分類は, 遺伝子発現プロファイリングによる亜分類と同等に予後予測に有用であることを示した 32). しかし, われわれの胃 DLBCL における検討では, この免疫表現型による分類 (GCB 群 vs. 非 GCB 群 ) は予後と関連がなかった 11). これには, 解析対象例の病期や治療法の違いに加え, 免疫染色による亜分類は 70 80% しか遺伝子発現プロファイリングの結果と一致しないことも影響している可能性がある 32). 最近, アレイ CGH を用いたゲノム解析により,ABC 群ではトリソミー 3と18q の増幅,9p21 の欠損が特徴的であり, 特に 9p21 の欠損を有する ABC 型 DLBCL は極めて予後不良であると報告された 33). 今後, アレイ CGH の普図 4 IGH 転座の有無で分けた胃 DLBCL の生存曲線.(A) 全生存率 (overall survival) 曲線 (P=0.007). (B) 無増悪生存率 (event-free survival) 曲線 (P=0.025).

7 128 中村昌太郎ほか 1 名及に伴い, ゲノムプロファイルを併用することで精度の高い診断が可能となり, ゲノム異常の標的遺伝子が分子標的治療へ応用されることも期待されている. おわりに以上のように, 従来のPCR 法に加え, 近年普及してきた FISH 法やアレイ CGH により, 消化管悪性リンパ腫の一部では分子細胞遺伝学的解析が進展してきている.MALT リンパ腫と DLBCL 以外では, enteropathy 型 T 細胞性リンパ腫において, アレイ CGH を用いたゲノム解析により興味深い報告がなされている 34). また, 最近のカプセル内視鏡やダブルバルーン内視鏡の開発に伴い, 小腸リンパ腫の報告例が増加しており, 消化管リンパ腫の臨床と研究は, 今後ますます重要になることが予想される. 濾胞性リンパ腫やマントル細胞リンパ腫も含めて, 多彩な消化管悪性リンパ腫の分子病態の解明のために, さらなる研究の発展が望まれる. 参考文献 1) 中村昌太郎, 飯田三雄 : 消化管悪性リンパ腫の臨床. 日本消化器病学会雑誌 98: , ) Nakamura S, Matsumoto T, Iida M, Yao T and Tsuneyoshi M : Primary gastrointestinal lymphoma in Japan : A clinicopathologic analysis of 455 patients with special reference to its time trends. Cancer 97 : , ) Isaacson PG and Du MQ : Gastrointestinal lymphoma : Where morphology meets molecular biology. J Pathol 205 : , Du MQ and Isaacson PG : Gastric MALT lymphoma : From aetiology to treatment. Lancet Oncol 3 : , Isaacson PG and Du MQ : MALT lymphoma : From morphology to molecules. Nature RevCancer 4 : , ) Du MQ : MALT lymphoma : Recent advances in aetiology and molecular genetics. JClin Exp Hematopathol 47 : 31-42, ) Streubel B, Simonitsch-Klupp I, Müllauer L, Lamprecht A, Huber D, Siebert R, Stolte M, Trautinger F, Lukas J,Püspök A, Formanek M, Assanasen T, Müller-Hermelink HK, Cerroni L, Raderer M and Chott A : Variable frequencies of MALT lymphoma-associated genetic aberrations in MALT lymphoma of different sites. Leukemia 18 : , ) Nakamura S, Matsumoto T, Nakamura S, Jo Y, Fujisawa K, Suekane H, Yao T, Tsuneyoshi M and Iida M : Chromosomal translocation t (11 ; 18) (q21 ; q21) in gastrointestinal mucosa associated lymphoid tissue lymphoma. JClin Pathol 56 : 36-42, ) Nakamura S, Nakamura S, Matsumoto T, Yada S, Hirahashi M, Suekane H, Yao T, Goda K and Iida M : Overexpression of caspase recruitment domain (CARD) membrane-associated guanylate kinase 1 (CARMA1) and CARD9 in primary gastric B-cell lymphoma. Cancer 104 : , Nakamura S, Ye H,Bacon CM, Goatly A, Liu H, Banham AH, Ventura R, Matsumoto T, Iida M, Ohji Y, Yao T, Tsuneyoshi M and Du MQ : Clinical impact of genetic aberrations in gastric MALT lymphoma : A comprehensive analysis using interphase fluorescence in situ hybridisation. Gut 56 : , Nakamura S, Ye H,Bacon CM, Goatly A, Liu H, Kerr L, Banham AH, Streubel B, Yao T, Tsuneyoshi M, Savio A, Takeshita M, Dartigues P, Ruskoné-Fourmestraux A, Matsumoto T, Iida M and Du MQ : Translocations involving IGH gene locus predict better survival in gastric diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res 14 : , Nakamura S, Yao T, Aoyagi K, Iida M, Fujishima M and Tsuneyoshi M : Helicobacter pylori and primary gastric lymphoma : A histopathologic and immunohisotochemical analysis of 237 patients. Cancer 79 : 3-11, ) Wotherspoon AC,Doglioni C, Diss TC, Pan L, Moschini A, de Boni M and Isaacson PG : Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 342 : , Nakamura S, Matsumoto T, Suekane H, Takeshita M, Hizawa K, Kawasaki M, Yao T, Tsuneyoshi M, Iida M and Fujishima M : Predictive value of endoscopic ultrasonography for regression of gastric low grade and high

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9 130 中村昌太郎ほか 1 名 J, Holte H, Krajci P, Stokke T and Staudt LM : Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med 346 : , Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G, Müller-Hermelink HK, Campo E, Braziel RM, Jaffe ES, Pan Z, Farinha P, Smith LM, Falini B, Banham AH, Rosenwald A, Staudt LM, Connors JM, Armitage JO and Chan WC : Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 103 : , ) Tagawa H, Suguro M, Tsuzuki S, Matsuo K, Karnan S, Ohshima K, Okamoto M, Morishima Y, Nakamura S and Seto M : Comparison of genome profiles for identification of distinct subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 106 : , ) Deleeuw RJ, Zettl A, Klinker E, Haralambieva E, Trottier M, Chari R, Ge Y, Gascoyne RD, Chott A, Müller-Hermelink HK and Lam WL :Whole-genome analysis and HLA genotyping of enteropathy-type T-cell lymphoma reveals 2 distinct lymphoma subtypes. Gastroenterology 132 : , ( 参考文献のうち, 数字がゴシック体で表示されているものについては, 著者により重要なものと指定された分です.) プロフィール中村昌太郎 ( なかむらしょうたろう ) 九州大学助教併任講師 ( 大学病院消化管内科助教 ; 医学部病態機能内科学講師 ). 医博. 略歴 :1961 年佐賀県に生まれる.1987 年産業医科大学医学部卒業.1992 年九州大学医学部第二病理助手.1998 年九州大学医学部第二内科助手.2003 年九州大学医学部附属病院第二内科助手年英国ケンブリッジ大学分子病理学研究員.2007 年より現職. 研究テーマと抱負 : 消化管腫瘍 ( 特に悪性リンパ腫 ) 炎症性腸疾患の臨床および分子病理学的研究. とりわけ, 炎症性疾患の腫瘍化に至るメカニズムに関心があり,H. pylori 感染と MALT リンパ腫や胃癌の関連, 潰瘍性大腸炎の癌化について, 分子病理学的研究を進めていきたい. 趣味 : 読書, 音楽 ( 合唱, カラオケを含む ).

図 B 細胞受容体を介した NF-κB 活性化モデル

図 B 細胞受容体を介した NF-κB 活性化モデル 60 秒でわかるプレスリリース 2007 年 12 月 17 日独立行政法人理化学研究所免疫の要 NF-κB の活性化シグナルを増幅する機構を発見 - リン酸化酵素 IKK が正のフィーッドバックを担当 - 身体に病原菌などの異物 ( 抗原 ) が侵入すると誰にでも備わっている免疫システムが働いて異物を認識し排除するためにさまざまな反応を起こしますその一つに免疫細胞である B 細胞が

九州大学学術情報リポジトリ Kyushu University Institutional Repository 消化管悪性リンパ腫の分子遺伝学 中村, 昌太郎九州大学大学院医学研究院病態機能内科学 飯田, 三雄九州大学大学院医学研究院病態機能内科学

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