interview form v3

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1 2016 年 6 月 改 訂 ( 第 3 版 ) 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 2013 に 準 拠 して 作 成 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 剤 形 フィルムコーティング 錠 製 品 の 規 制 区 分 処 方 箋 医 薬 品 ( 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること) 規 格 含 量 1 錠 中 ソホスブビル400 mgを 含 有 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 和 名 :ソホスブビル(JAN) 洋 名 :Sofosbuvir(JAN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 発 売 年 月 日 :2015 年 3 月 26 日 :2015 年 5 月 20 日 :2015 年 5 月 25 日 製 造 販 売 元 :ギリアド サイエンシズ 株 式 会 社 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 ギリアド サイエンシズ 株 式 会 社 メディカルサポートセンター TEL: FAX: 受 付 時 間 :9:00~17:30( 土 日 祝 日 及 び 会 社 休 日 を 除 く) 医 療 関 係 者 向 けホームページ: 本 IF は 2016 年 5 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は PMDA ホームページ 医 薬 品 に 関 する 情 報 にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 日 本 病 院 薬 剤 師 会 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとしてインタビ ューフォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォーム ( 以 下 IFと 略 す)の 位 置 付 け 並 びにIF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 においてIF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に10 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとっ て 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 においてIF 記 載 要 領 2008が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008では IFを 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 す ること(e-IF)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 のe-IF が 提 供 されることとなった 最 新 版 のe-IF は ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページ ( 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-ifを 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページが 公 的 サイトであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせてe-IF の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々のIFが 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとっても 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこで 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 いIF 記 載 要 領 2013として 公 表 する 運 びとなった 2.IFとは IFは 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられ る ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 ら が 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 はIFの 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 され たIFは 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つこ とを 前 提 としている

3 [IFの 様 式 ] 1 規 格 はA4 版 横 書 きとし 原 則 として9ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものと し 2 頁 にまとめる [IFの 作 成 ] 1IFは 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IFに 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 したIF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとのIFの 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2013 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2013 と 略 す)により 作 成 された IFは 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IFの 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2013 は 平 成 25 年 10 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2013 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 にはIFが 改 訂 される 3.IFの 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2013 においては PDFファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 のIFについては 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IFの 原 点 を 踏 ま え 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 やIF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 のMR 等 へのイン タビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IFの 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 され る 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IFが 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに IFの 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IFを 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 で きる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IFは 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するものであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IFがあくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (2013 年 4 月 改 訂 )

4 目 次 I. 概 要 に 関 する 項 目 開 発 の 経 緯 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性... 1 II. 名 称 に 関 する 項 目 販 売 名 一 般 名 構 造 式 又 は 示 性 式 分 子 式 及 び 分 子 量 化 学 名 ( 命 名 法 ) 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 CAS 登 録 番 号... 3 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 物 理 化 学 的 性 質 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 有 効 成 分 の 定 量 法... 5 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 剤 形 製 剤 の 組 成 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 溶 出 性 生 物 学 的 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 その 他... 8 V. 治 療 に 関 する 項 目 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 トランスポーターに 関 する 情 報... 46

5 8. 透 析 等 による 除 去 率 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 薬 理 試 験 毒 性 試 験 X. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 XI. 文 献 引 用 文 献 その 他 の 参 考 文 献 XII. 参 考 資 料 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 XIII. 備 考 その 他 の 関 連 資 料... 70

6 I. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 ソバルディ 錠 400 mg の 有 効 成 分 であるソホスブビルは 米 国 Pharmasset, Inc. 社 により 見 い 出 され 米 国 Gilead Sciences, Inc. 社 が 開 発 した 核 酸 型 C 型 肝 炎 ウイルス(HCV) 非 構 造 タンパク 質 5B(NS5B) RNA 依 存 性 RNA ポリメラーゼ 阻 害 剤 である ソホスブビルは 肝 細 胞 内 で 活 性 代 謝 物 であるウリジ ン 三 リン 酸 型 に 変 換 されるヌクレオチドプロドラッグであり 活 性 代 謝 物 は HCV 複 製 に 必 須 である HCV NS5B RNA 依 存 性 RNA ポリメラーゼを 阻 害 することが in vitro 試 験 において 確 認 された ソバルディ 錠 400 mg(ソホスブビル 400 mg 含 有 製 剤 )は 2014 年 12 月 現 在 C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 の 治 療 薬 として 米 国 及 び 欧 州 を 始 めとする 世 界 38 ヵ 国 で 承 認 されている 日 本 では C 型 慢 性 肝 炎 患 者 の 多 くは 高 齢 で 前 治 療 で 治 癒 に 至 らなかった 既 治 療 の 患 者 が 多 いほか 肝 炎 により 病 態 が 進 行 した 患 者 が 多 い 傾 向 にある 既 存 治 療 であるインターフェロン(IFN)を 含 む 治 療 レジメンには 安 全 性 及 び 忍 容 性 の 問 題 が 伴 うことから これらの 進 行 した 肝 疾 患 を 有 する 高 齢 患 者 への 適 用 は 困 難 であり 治 療 開 始 後 に 中 止 に 至 る 場 合 がある また これまで IFN を 含 む 治 療 に 無 効 であったジェノタイプ 2 の 患 者 に 対 して 治 療 選 択 肢 がない 状 況 にあった これらの 患 者 では 肝 硬 変 や 肝 細 胞 癌 末 期 肝 疾 患 を 始 めとする 合 併 症 の 発 症 リスクに 曝 されている 以 上 の 疾 患 の 重 篤 性 及 び 医 療 上 の 必 要 性 を 踏 まえ 日 本 ではリバビリンとの 併 用 によりジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 に 対 する 治 療 薬 として 開 発 が 進 められた 米 国 Gilead Sciences, Inc. 社 で 先 行 して 実 施 された 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 成 績 及 び 日 本 人 と 外 国 人 の 健 康 成 人 被 験 者 を 対 象 とした 薬 物 動 態 試 験 成 績 に 基 づき 国 内 では 2013 年 3 月 より 第 3 相 臨 床 試 験 を 実 施 し 日 本 人 のジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 における 本 剤 とリバ ビリンの 2 剤 併 用 療 法 の 有 効 性 及 び 安 全 性 が 米 国 及 び 欧 州 で 実 施 された 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 プログ ラムと 一 貫 した 成 績 を 示 すことを 確 認 した これら 国 内 外 の 第 3 相 臨 床 試 験 の 結 果 に 基 づき 2014 年 6 月 に ギリアド サイエンシズ 株 式 会 社 がソバルディ 錠 400 mg の 製 造 販 売 承 認 申 請 を 行 った ソ バルディ 錠 400 mg は 同 年 7 月 に 優 先 審 査 品 目 に 指 定 された 後 2015 年 3 月 に セログループ 2 (ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 におけるウイルス 血 症 の 改 善 を 効 能 効 果 として 承 認 された 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 ソホスブビルは HCV RNA 合 成 を 直 接 阻 害 する 世 界 初 の 核 酸 型 NS5B ポリメラーゼ 阻 害 剤 である ソホスブビルはジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 に 対 して 経 口 剤 のみに よる 12 週 間 治 療 を 可 能 にする 初 めての 薬 剤 である ソホスブビルはリバビリンとの 併 用 により 高 い 著 効 率 (SVR12 率 )を 示 した (15~27 頁 参 照 ) ソホスブビルはリバビリンとの 併 用 により 治 療 歴 や 代 償 性 肝 硬 変 の 有 無 年 齢 にかかわらず 高 い 著 効 率 (SVR12 率 )を 示 した (15~27 頁 参 照 ) ソホスブビルとリバビリン 併 用 投 与 の 安 全 性 ジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 に 本 剤 とリバビリンを 併 用 した 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 において 140 例 中 61 例 ( 43.6%)に 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む) が 認 められた 主 な 副 作 用 は 貧 血 又 はヘモグロビン 減 少 21 例 (15.0%) 頭 痛 7 例 (5.0%) 倦 怠 感 6 例 (4.3%) 悪 心 6 例 (4.3%) そう 痒 症 6 例 (4.3%) 等 であった ( 承 認 時 ) なお 重 大 な 副 作 用 として 貧 血 (11.4%)が 報 告 されている (49~51 頁 参 照 ) Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1

7 II. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 ソバルディ 錠 400 mg (2) 洋 名 SOVALDI Tablets 400 mg (3) 名 称 の 由 来 特 になし 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) ソホスブビル(JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Sofosbuvir(JAN) sofosbuvir(inn) (3)ステム 抗 ウイルス 剤 ( 未 定 義 のグループ):-vir 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C22H29FN3O9P 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) 1-Methylethyl N-[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)- 4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl]methoxy}phenoxyphosphoryl]-Lalaninate Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 2

8 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 慣 用 名 :SOF 治 験 成 分 記 号 :GS-7977( 旧 PSI-7977) 7.CAS 登 録 番 号 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 3

9 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 白 色 から 微 黄 白 色 の 粉 末 (2) 溶 解 性 各 種 有 機 溶 媒 に 対 する 溶 解 性 ( 室 温 ) 有 機 溶 媒 溶 解 度 (mg/ml) 溶 解 性 メタノール 675 溶 けやすい アセトン 313 溶 けやすい アセトニトリル 235 溶 けやすい エタノール(99.5) 204 溶 けやすい 2-プロパノール 45 やや 溶 けやすい 酢 酸 エチル 23 やや 溶 けにくい トルエン 0.1 未 満 ほとんど 溶 けない ジクロロメタン 0.1 未 満 ほとんど 溶 けない ヘプタン 0.0 ほとんど 溶 けない 様 々な ph の 水 溶 液 に 対 する 溶 解 性 (37 ) ph( 溶 液 ) 溶 解 度 (mg/ml) 溶 解 性 2( 塩 酸 ) 2.0 溶 けにくい 4.5( 酢 酸 塩 緩 衝 液 ) 2.1 溶 けにくい 6.8(リン 酸 塩 緩 衝 液 ) 1.9 溶 けにくい 7.7( 水 ) 2.2 溶 けにくい (3) 吸 湿 性 吸 湿 性 はない (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 : 約 125 (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka=9.3 (6) 分 配 係 数 log P=1.62(1-オクタノール/0.15 mol/l 塩 化 カリウム 溶 液 ) (7)その 他 の 主 な 示 性 値 該 当 資 料 なし Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 4

10 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 苛 酷 試 験 試 験 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 25 /60%RH 24ヵ 月 変 化 なし 長 期 保 存 試 験 30 /75%RH 6ヵ 月 二 重 ポリエチレン 袋 変 化 なし 加 速 試 験 40 /75%RH 6ヵ 月 及 び 変 化 なし 又 は50 / ポリエチレン 容 器 温 度 4 週 間 なりゆき 湿 度 光 総 照 度 120 万 lx hr 以 上 及 び 総 近 紫 外 放 射 エネルギー 200 W hr/m 2 以 上 照 射 石 英 製 の 蓋 をした ガラスシャーレ 試 験 項 目 : 性 状 融 点 ( 長 期 保 存 試 験 の 30 /75%RH 条 件 下 を 除 く) 類 縁 物 質 含 量 水 分 : 継 続 中 いずれの 条 件 下 においても 変 化 なし 変 化 なし 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 液 体 クロマトグラフィー 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 5

11 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 販 売 名 色 剤 形 外 形 大 きさ 長 径 短 径 厚 さ 重 さ ソバルディ 錠 400 mg 黄 色 のカプセル 形 のフィルムコ ーティング 錠 20 mm 9 mm 7 mm 1236 mg (2) 製 剤 の 物 性 該 当 資 料 なし (3) 識 別 コード GSI 7977 (4)pH 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 無 菌 の 旨 及 び 安 定 な ph 域 等 該 当 しない 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 1 錠 中 ソホスブビル 400 mg 含 有 (2) 添 加 物 軽 質 無 水 ケイ 酸 クロスカルメロースナトリウム ステアリン 酸 マグネシウム D-マンニトール 結 晶 セルロース マクロゴール 4000 ポリビニルアルコール( 部 分 けん 化 物 ) タルク 酸 化 チ タン 及 び 黄 色 三 二 酸 化 鉄 (3)その 他 該 当 しない 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 6

12 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 苛 酷 試 験 試 験 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 25 /60%RH 24ヵ 月 変 化 なし 長 期 保 存 試 験 30 /75%RH 24ヵ 月 変 化 なし 100 ml の 加 速 試 験 40 /75%RH 6ヵ 月 変 化 なし 白 色 高 密 度 ポリエチレン 製 容 器 50 /なりゆき 湿 度 温 度 45 日 (シリカゲル1 g 入 り)/ 未 開 封 変 化 なし 又 は5 湿 度 25 /80%RH 45 日 変 化 なし 光 総 照 度 120 万 lx hr 以 上 及 び 総 近 紫 外 放 射 エネルギー 200 W hr/m 2 以 上 照 射 ガラスシャーレ ( 無 包 装 /アルミニウム 包 装 ) 試 験 項 目 : 性 状 類 縁 物 質 水 分 微 生 物 限 度 ( 長 期 保 存 試 験 のみ) 溶 出 性 含 量 : 継 続 中 無 包 装 状 態 での 安 定 性 ( 苛 酷 試 験 ) 試 験 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 25 /60%RH 本 剤 を 包 装 から 取 り 出 し 45 日 30 /75%RH ガラスシャーレで 保 存 苛 酷 試 験 ( 無 包 装 状 態 ) 試 験 項 目 : 性 状 類 縁 物 質 水 分 溶 出 性 含 量 変 化 なし 水 分 の 増 加 が 認 められたが 規 格 の 範 囲 内 であった その 他 の 試 験 項 目 は 変 化 なし 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 資 料 なし 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 該 当 資 料 なし 7. 溶 出 性 ( 方 法 ) 日 局 溶 出 試 験 法 (パドル 法 ) 条 件 : 回 転 数 75 rpm 試 験 液 :リン 酸 塩 緩 衝 液 (ph6.8)900 ml ( 結 果 )Q 値 :80%(20 分 間 )に 適 合 する 8. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 液 体 クロマトグラフィー Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 7

13 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 11. 力 価 該 当 しない 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 類 縁 物 質 の 混 在 の 可 能 性 が 考 えられる 安 定 性 試 験 において 混 入 する 可 能 性 のある 類 縁 物 質 が 認 められたが いずれも 規 格 限 度 値 以 下 であった 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 容 器 のスクリューキャップには チャイルドレジスタンス 機 能 が 付 いている 14.その 他 該 当 しない Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 8

14 V. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 セログループ 2(ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 におけるウイルス 血 症 の 改 善 < 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 本 剤 の 使 用 に 際 しては HCV RNA が 陽 性 であることを 確 認 すること また 肝 予 備 能 臨 床 症 状 等 により 非 代 償 性 肝 硬 変 でないことを 確 認 すること ( 解 説 ) < 効 能 効 果 > セログループ 2(ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした 本 剤 とリバビリン(RBV)の 併 用 による 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 (GS-US 試 験 ) 1) 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 (P 試 験 :FISSION 2),3) GS-US 試 験 :POSITRON 4),5) GS-US 試 験 :FUSION 4),6) )の 有 効 性 安 全 性 及 び 忍 容 性 の 検 討 結 果 から 設 定 した 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 ではソホスブビル 400 mg 及 び RBV( 体 重 に 基 づき 投 与 量 を 決 定 )の 経 口 投 与 を 12 週 間 行 い 投 与 終 了 から 12 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 の 割 合 (SVR12 率 ) を 本 剤 の 有 効 性 の 主 要 評 価 項 目 として 評 価 した なお インターフェロン(IFN) RBV その 他 既 承 認 又 は 治 験 中 の HCV 特 異 的 直 接 作 用 型 抗 ウイルス 剤 (DAA:Direct Acting Antivirals) による HCV に 対 する 抗 ウイルス 治 療 を 受 けたことが 無 い 被 験 者 を 未 治 療 患 者 と 定 義 し IFN 不 耐 容 無 効 又 は 再 燃 /ブレイクスルー を 前 治 療 のある 患 者 と 定 義 した SVR12 率 は 全 体 で 96.4%(135/140 例 )であり 未 治 療 の 患 者 の SVR12 率 は 97.6%(81/83 例 ) 前 治 療 のある 患 者 の SVR12 率 は 94.7%(54/57 例 )であった ( V-3-(2) 臨 床 効 果 参 照 ) :12 週 間 以 上 の IFN 治 療 (RBV 併 用 の 有 無 を 問 わない)により 治 療 中 又 は 治 療 終 了 後 4 週 間 以 内 に HCV RNA が 検 出 不 能 となったが SVR を 達 成 しなかった 患 者 < 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 本 剤 を 使 用 する 前 に C 型 慢 性 肝 炎 であること 又 は 非 代 償 性 肝 硬 変 ではなく 代 償 性 肝 硬 変 で あることを 確 認 すること 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 では 組 み 入 れ 時 の HCV RNA が 4 log10 IU/mL 以 上 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした 肝 硬 変 の 有 無 については 肝 生 検 フィブロスキャン 検 査 により 確 認 し 非 代 償 性 肝 硬 変 を 有 する 患 者 は 下 記 の 除 外 基 準 により 除 外 した 国 内 では 非 代 償 性 肝 硬 変 患 者 に 対 する 臨 床 試 験 は 実 施 しておらず 本 剤 の 日 本 人 非 代 償 性 肝 硬 変 患 者 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない : 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 における 非 代 償 性 肝 硬 変 の 除 外 基 準 現 在 又 は 過 去 に 臨 床 的 な 肝 代 償 不 全 ( 腹 水 脳 症 静 脈 瘤 出 血 ) 又 は Child-Pugh B あるいは C を 認 めた 患 者 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 9

15 2. 用 法 及 び 用 量 リバビリンとの 併 用 において 通 常 成 人 にはソホスブビルとして 400 mg を 1 日 1 回 12 週 間 経 口 投 与 する < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 本 剤 と 併 用 するリバビリンの 投 与 量 は リバビリンの 添 付 文 書 に 定 められた 用 法 用 量 に 従 うこ と 併 用 にあたっては 投 与 開 始 前 にヘモグロビン 量 が 12 g/dl 以 上 であることを 確 認 するこ と また 投 与 中 にリバビリンの 用 量 調 節 や 投 与 中 止 を 必 要 とする 副 作 用 が 発 現 した 場 合 には リバビリンの 添 付 文 書 を 参 照 すること なお リバビリンの 投 与 を 中 止 する 場 合 は 本 剤 の 投 与 も 中 止 すること ( 解 説 ) < 用 法 用 量 > 本 剤 の 用 法 用 量 は 海 外 第 2 相 臨 床 試 験 の 有 効 性 及 び 安 全 性 データ 並 びに 日 本 人 及 び 外 国 人 健 康 成 人 被 験 者 における 薬 物 動 態 の 比 較 結 果 に 基 づき 設 定 した 400 mg の 選 択 について 未 治 療 のジェノタイプ 1 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 において ソホスブビル 200 mg 又 は 400 mg をペ グインターフェロンアルファ(Peg-IFNα)+RBV と 12 週 間 併 用 した 後 Peg-IFNα+RBV を 12 週 間 投 与 し 安 全 性 及 び 有 効 性 を 評 価 した 海 外 第 2 相 臨 床 試 験 (P 試 験 :PROTON) 7) では ソホスブビル 200 mg 投 与 群 と 比 較 し 400 mg 投 与 群 の 方 が 高 い SVR 率 を 示 し ソホスブ ビルの 併 用 期 間 終 了 後 の Peg-IFNα+RBV 投 与 中 のブレイクスルー の 発 現 率 はソホスブビル 400 mg 投 与 群 でより 低 いという 結 果 が 得 られた 本 試 験 では ソホスブビル 200 mg と 400 mg の 安 全 性 及 び 忍 容 性 は 同 程 度 だった また 日 本 人 C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 における 用 量 として ソホスブビル 400 mg の 妥 当 性 を 検 討 するため 日 本 人 と 外 国 人 の 健 康 成 人 被 験 者 を 対 象 とし 両 者 の PK パ ラメータを 比 較 した 薬 物 動 態 試 験 (GS-US 試 験 ) 8) を 実 施 した 本 試 験 ではソホスブビル 200 mg 400 mg 及 び 800 mg の 3 用 量 を 検 討 した ソホスブビル 及 び ソホスブビルの 主 要 代 謝 物 GS のいずれについても 日 本 人 と 外 国 人 との 主 要 薬 物 動 態 パラメータの 幾 何 平 均 比 は 約 1 であったことから 人 種 間 で 薬 物 動 態 に 明 らかな 差 は 認 められず 日 本 人 におけるソホスブビル 400 mg 投 与 の 妥 当 性 が 支 持 された :HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 になった 後 に 投 与 期 間 中 に 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 RBV 併 用 の 根 拠 ソホスブビルを 含 む 治 療 レジメンへの Peg-IFNα 及 び RBV の 必 要 性 を 検 討 するために 実 施 した 海 外 第 2 相 臨 床 試 験 (P 試 験 :ELECTRON) 9) では 未 治 療 のジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 を 対 象 として ソホスブビル 400 mg の 経 口 投 与 +RBV 投 与 (Peg-IFNα 投 与 下 又 は 非 投 与 下 )を 12 週 間 行 い その 安 全 性 及 び 有 効 性 を 評 価 した ソホスブビル+RBV の 12 週 間 投 与 を 受 けた 未 治 療 のジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 における SVR 率 は 100%であ り この 集 団 では Peg-IFNα の 併 用 が 不 要 である 可 能 性 が 示 唆 された また 本 試 験 において ソホスブビル 400 mg 単 独 による 12 週 間 投 与 の 有 効 性 は RBV 併 用 群 と 比 較 して 低 く RBV の 併 用 が 必 要 であることが 示 された < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 本 剤 の 国 内 及 び 海 外 の 臨 床 試 験 は リバビリンとの 併 用 により 実 施 されている 本 剤 との 関 連 性 は 明 らかでないものの 本 剤 及 びリバビリンの 併 用 によりヘモグロビン 量 の 減 少 又 は 貧 血 が 報 告 されていることから 本 剤 の 投 与 開 始 前 にヘモグロビン 量 が12 g/dl 以 上 であることを 確 認 するこ と なお リバビリンの 開 始 用 量 副 作 用 が 発 現 したときの 減 量 中 止 基 準 並 びに 減 量 時 の 用 量 については 最 新 のリバビリンの 添 付 文 書 を 参 照 すること また 臨 床 検 査 値 異 常 又 は 患 者 の 臨 床 症 状 によってリバビリン 投 与 を 中 止 し その 後 再 投 与 する 場 合 には 低 用 量 からリバビリン 投 与 を 再 開 し 患 者 の 状 態 に 応 じ 段 階 的 に 一 日 用 量 を 増 量 する ことができるが 臨 床 検 査 値 異 常 又 は 臨 床 症 状 の 回 復 を 認 めないままに 投 与 開 始 時 の 用 量 ( 一 日 用 量 として)まで 増 量 することは 推 奨 されていない また 本 剤 投 与 時 にはリバビリンの 併 用 が 必 要 なことから リバビリンの 投 与 を 中 止 し 再 投 与 しない 場 合 本 剤 の 投 与 も 中 止 すること Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 10

16 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 評 価 資 料 試 験 名 第 1 相 第 3 相 第 1 相 第 2 相 GS-US ( 海 外 ) P ( 海 外 ) GS-US ( 日 本 ) P (FISSION) ( 海 外 ) GS-US (POSITRON) ( 海 外 ) GS-US (FUSION) ( 海 外 ) その 他 主 要 な 参 考 資 料 試 験 名 P ( 海 外 ) P ( 海 外 ) P ( 海 外 ) P ( 海 外 ) GS-US ( 海 外 ) GS-US ( 海 外 ) GS-US ( 海 外 ) P ( 海 外 ) P ( 海 外 ) P (PROTON) ( 海 外 ) P (ELECTRON) ( 海 外 ) 対 象 日 本 人 健 康 成 人 :32 例 外 国 人 健 康 成 人 :32 例 外 国 人 健 康 成 人 :59 例 日 本 人 で 未 治 療 又 は 前 治 療 のあるジェノタイ プ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 :140 例 未 治 療 のジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 ( 外 国 人 ): 499 例 IFN 治 療 不 耐 容 IFN 治 療 不 適 格 又 は IFN 治 療 を 望 まないジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 ( 外 国 人 ): 278 例 IFN 治 療 無 効 のジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 ( 外 国 人 ):201 例 対 象 外 国 人 健 康 成 人 :40 例 外 国 人 健 康 成 人 :7 例 メサドンの 安 定 維 持 療 法 を 行 っている 外 国 人 健 康 成 人 :15 例 外 国 人 健 康 成 人 :40 例 外 国 人 健 康 成 人 :88 例 外 国 人 健 康 女 性 成 人 :15 例 外 国 人 健 康 成 人 :18 例 HCV 感 染 を 伴 わない 重 症 度 の 異 なる 腎 機 能 障 害 を 有 する 被 験 者 及 び 腎 機 能 正 常 成 人 ( 外 国 人 ):30 例 重 症 度 の 異 なる 肝 機 能 障 害 を 有 するジェノタ イプ 1-3 の HCV 感 染 患 者 ( 外 国 人 ):25 例 a: 未 治 療 のジェノタイプ 1 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 ( 外 国 人 ):121 例 b: 未 治 療 のジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 ( 外 国 人 ):25 例 未 治 療 のジェノタイプ 1-3 前 治 療 無 効 のジェ ノタイプ 1 又 は 前 治 療 のあるジェノタイプ 2 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 ( 外 国 人 ):120 例 : 治 験 薬 を 投 与 された 安 全 性 解 析 集 団 を 症 例 数 として 記 載 概 要 日 本 人 及 び 外 国 人 の 薬 物 動 態 の 比 較 安 全 性 忍 容 性 QT/QTc 間 隔 への 影 響 安 全 性 忍 容 性 ソホスブビル 400 mg+rbv 12 週 間 有 効 性 安 全 性 薬 物 動 態 ソホスブビル 400 mg+rbv 12 週 間 vs Peg-IFNα+RBV 24 週 間 有 効 性 安 全 性 ソホスブビル 400 mg+rbv 12 週 間 vs プラセボ 12 週 間 有 効 性 安 全 性 ソホスブビル 400 mg+rbv 12 週 間 vs 16 週 間 有 効 性 安 全 性 概 要 薬 物 動 態 ( 相 対 的 バイオアベイラビリテ ィ 食 事 の 影 響 ) 安 全 性 忍 容 性 マスバランス 安 全 性 忍 容 性 薬 物 動 態 メサドンとの 薬 物 相 互 作 用 安 全 性 忍 容 性 薬 物 動 態 シクロスポリン 又 はタクロリムスとの 薬 物 相 互 作 用 安 全 性 忍 容 性 薬 物 動 態 抗 レトロウイルス 薬 との 薬 物 相 互 作 用 安 全 性 忍 容 性 薬 物 動 態 経 口 避 妊 薬 との 薬 物 相 互 作 用 安 全 性 忍 容 性 薬 物 動 態 リファンピシンとの 薬 物 相 互 作 用 安 全 性 忍 容 性 薬 物 動 態 薬 物 動 態 安 全 性 忍 容 性 薬 物 動 態 安 全 性 忍 容 性 a:ソホスブビル 200 mg 又 は 400 mg+peg-ifnα+rbv 12 週 間 用 量 範 囲 探 索 b:ソホスブビル 400 mg +Peg-IFNα+RBV 12 週 間 安 全 性 忍 容 性 有 効 性 薬 物 動 態 ソホスブビル 単 剤 治 療 を 含 め 様 々なレジ メン 8 又 は 12 週 間 の 治 療 による 安 全 性 忍 容 性 有 効 性 薬 物 動 態 注 1: 本 剤 の 効 能 効 果 :セログループ 2(ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 に おけるウイルス 血 症 の 改 善 注 2: 本 剤 の 用 法 用 量 :リバビリンとの 併 用 において 通 常 成 人 にはソホスブビルとして 400 mg を 1 日 1 回 12 週 間 経 口 投 与 する Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 11

17 (2) 臨 床 効 果 1) 日 本 人 における 試 験 成 績 ( 第 3 相 試 験 ) 1) 未 治 療 又 は 前 治 療 のあるジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 140 例 を 対 象 として 本 剤 と RBV の 併 用 (12 週 間 投 与 )による 第 3 相 臨 床 試 験 ( 非 盲 検 非 対 照 試 験 ) を 実 施 した(GS-US ) 主 要 評 価 項 目 は 投 与 終 了 から 12 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 の 割 合 (SVR12 率 )で SVR12 率 は 96.4%(135/140 例 )であり 未 治 療 の 患 者 の SVR12 率 は 97.6%(81/83 例 ) 前 治 療 のある 患 者 の SVR12 率 は 94.7%(54/57 例 )であ った 部 分 集 団 における SVR12 率 を 下 表 に 示 す ( V-3-(5)-2) 比 較 試 験 参 照 ) 部 分 集 団 における 投 与 終 了 後 12 週 の SVR(SVR12 率 ) 投 与 対 象 部 分 集 団 別 SVR12 率 全 体 97.6% (81/83 例 ) 注 ) 代 償 性 肝 硬 変 なし 97.3% (73/75 例 ) あり 100% (8/8 例 ) 未 治 療 患 者 年 齢 65 歳 未 満 98.6% (68/69 例 ) 65 歳 以 上 92.9% (13/14 例 ) 適 格 97.2% (69/71 例 ) IFN 適 格 性 不 適 格 100% (5/5 例 ) IFN 望 まず 100% (7/7 例 ) 全 体 94.7% (54/57 例 ) 注 ) 代 償 性 肝 硬 変 なし 96.0% (48/50 例 ) あり 85.7% (6/7 例 ) 前 治 療 のある 患 者 年 齢 65 歳 未 満 94.9% (37/39 例 ) 65 歳 以 上 94.4% (17/18 例 ) 無 効 100% (13/13 例 ) 前 治 療 に 対 する 再 燃 /ブレイクスルー 92.7% (38/41 例 ) 反 応 性 IFN 不 耐 容 100% (3/3 例 ) 注 ) 肝 硬 変 の 判 定 基 準 には 肝 生 検 又 は Fibroscan の 結 果 (>12.5 kpa)を 用 いた 1)[ 社 内 資 料 : 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 (GS-US )] IFN 不 適 格 IFN 望 まず IFN 無 効 再 燃 /ブレイクスルー IFN 不 耐 容 IFN 治 療 により 併 存 疾 患 ( 自 己 免 疫 疾 患 精 神 疾 患 発 作 性 疾 患 甲 状 腺 障 害 網 膜 疾 患 糖 尿 病 等 )や 患 者 の 状 態 が 増 悪 するリスクがあることから 医 師 の 判 断 に 基 づきIFN 治 療 不 適 格 と 判 断 された 患 者 診 療 録 の 記 録 から 本 治 験 への 同 意 日 より3ヵ 月 以 上 前 にIFN 治 療 を 断 ったこ とが 確 認 可 能 であった 患 者 12 週 間 以 上 のIFN 治 療 (RBV 併 用 の 有 無 を 問 わない)によりHCV RNAが 検 出 不 能 とならなかった 患 者 12 週 間 以 上 のIFN 治 療 (RBV 併 用 の 有 無 を 問 わない)により 治 療 中 又 は 治 療 終 了 後 4 週 間 以 内 にHCV RNAが 検 出 不 能 となったが SVRを 達 成 しなかっ た 患 者 IFNによる 臨 床 的 有 害 事 象 又 は 臨 床 検 査 値 異 常 の 少 なくとも 一 つが 発 現 又 は IFNにより 併 存 疾 患 の 状 態 が 著 しく 増 悪 したことにより IFN 治 療 を 中 止 し (スクリーニングの3ヵ 月 以 上 前 ) その 治 療 期 間 が12 週 間 以 下 であった 患 者 なお スクリーニング 以 前 に IFNによる 臨 床 的 有 害 事 象 及 び/ 又 は 臨 床 検 査 値 異 常 から 十 分 回 復 していることとした Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 12

18 2) 外 国 人 における 試 験 成 績 ( 第 3 相 試 験 ) ジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 として 本 剤 と RBV の 併 用 (12 週 間 投 与 )による 3 つの 第 3 相 臨 床 試 験 を 実 施 した 主 要 評 価 項 目 である SVR12 率 を 下 表 に 示 す ( V-3-(5)-2) 比 較 試 験 参 照 ) ジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 における 投 与 終 了 後 12 週 の SVR(SVR12 率 ) 投 与 対 象 肝 硬 変 の 有 無 SVR12 率 全 体 97.1%(68/70 例 ) 未 治 療 患 者 2),3) なし 98.3%(58/59 例 ) (FISSION) 代 償 性 肝 硬 変 あり 90.9%(10/11 例 ) IFN 治 療 に 不 耐 容 若 しくは 不 全 体 92.7%(101/109 例 ) 適 格 又 は IFN 治 療 を 望 まな なし 92.4%(85/92 例 ) 代 償 性 肝 硬 変 い 患 者 4),5) (POSITRON) あり 94.1%(16/17 例 ) IFN 治 療 に 無 効 の 患 者 4),6) (FUSION) 全 体 86.1%(31/36 例 ) 代 償 性 肝 硬 変 なし 96.2%(25/26 例 ) あり 60.0%(6/10 例 ) 2)[Lawitz E, et al. N Engl J Med 368(20): , 2013] 3)[ 社 内 資 料 : 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 (P )] 4)[Jacobson IM, et al. N Engl J Med 368(20): , 2013] 5)[ 社 内 資 料 : 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 (GS-US )] 6)[ 社 内 資 料 : 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 (GS-US )] (3) 臨 床 薬 理 試 験 1) 忍 容 性 試 験 日 本 人 及 び 外 国 人 健 康 成 人 を 対 象 とした 海 外 第 1 相 臨 床 試 験 : 単 回 投 与 (GS-US 試 験 ) 8) 日 本 人 及 び 外 国 人 健 康 成 人 各 32 例 を 対 象 とし ソホスブビル 200 mg 400 mg 800 mg 又 はレ ジパスビル/ソホスブビル 配 合 錠 を 各 16 例 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 した 際 のソホスブビルの 忍 容 性 は 良 好 であり 死 亡 重 篤 な 有 害 事 象 Grade 3 又 は 4 の 有 害 事 象 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 は 報 告 されなかった 日 本 人 及 び 外 国 人 健 康 成 人 被 験 者 での 安 全 性 評 価 には 特 記 すべき 違 い は 見 られなかった また ソホスブビル 本 剤 の 主 要 代 謝 物 GS の 薬 物 動 態 には 日 本 人 及 び 外 国 人 健 康 成 人 被 験 者 間 に 臨 床 的 に 意 味 のある 違 いは 見 られなかった レジパスビル/ソホスブビル 配 合 錠 は 国 内 未 承 認 (2015 年 5 月 時 点 ) 8)[ 社 内 資 料 : 健 康 成 人 における 薬 物 動 態 試 験 (GS-US )] 2)QT/QTc に 及 ぼす 影 響 外 国 人 健 康 成 人 を 対 象 とした 海 外 第 1 相 臨 床 試 験 (P 試 験 ) 10) 外 国 人 健 康 成 人 59 例 を 対 象 とし ソホスブビル 400 mg 1200 mg モキシフロキサシン( 陽 性 対 照 ) 又 はプラセボを 盲 検 下 4 期 クロスオーバーで 単 回 経 口 投 与 したとき 臨 床 的 に 意 味 のあ る ECG の 変 化 又 は 波 形 の 変 化 は 認 められなかった また QTc 間 隔 の 変 化 とソホスブビル 及 び 主 要 代 謝 物 である GS の 血 漿 中 濃 度 の 間 に 関 連 性 は 認 められなかった ソホスブビルの 忍 容 性 は 良 好 であり 死 亡 重 篤 な 有 害 事 象 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 の 報 告 はなかった 催 不 整 脈 作 用 の 可 能 性 を 示 すシグナルと 考 えられる 有 害 事 象 の 発 現 も 見 られなかっ た 10)[ 社 内 資 料 :QT/QTc 間 隔 への 影 響 に 関 する 試 験 (P )] 注 1: 本 剤 の 効 能 効 果 :セログループ 2(ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 に おけるウイルス 血 症 の 改 善 注 2: 本 剤 の 用 法 用 量 :リバビリンとの 併 用 において 通 常 成 人 にはソホスブビルとして 400 mg を 1 日 1 回 12 週 間 経 口 投 与 する Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 13

19 (4) 探 索 的 試 験 < 参 考 > 国 内 では 用 量 探 索 のための 試 験 は 実 施 していないが 国 内 の 第 3 相 臨 床 試 験 の 用 法 用 量 の 根 拠 と なった 海 外 第 2 相 臨 床 試 験 を 以 下 に 示 す 1)P 試 験 (PROTON) 7) 未 治 療 のジェノタイプ 1 の HCV 感 染 患 者 121 例 を 対 象 として ソホスブビル 200 mg 及 び 400 mg を Peg-IFNα+RBV と 12 週 間 併 用 投 与 した 後 Peg-IFNα+RBV を 12 週 間 投 与 しソホスブビルの 用 量 の 評 価 を 行 った 投 与 期 間 中 の 治 療 不 成 功 例 は ソホスブビル 200 mg+peg-ifnα+rbv 投 与 群 では 3 例 であったのに 対 し ソホスブビル 400 mg+peg-ifnα+rbv 投 与 群 では 治 療 不 成 功 例 はなかった なお ソホスブビル 200 mg+peg-ifnα+rbv 投 与 群 で 治 療 不 成 功 であった 3 例 ではいずれもソホスブビルの 投 与 終 了 後 Peg-IFNα+RBV 投 与 継 続 中 にブレイクスルーを 認 めて おり ソホスブビル 投 与 中 のブレイクスルーは 認 められなかった ソホスブビル 400 mg 投 与 の 方 が ウイルス 抑 制 効 果 が 顕 著 であることが これらのデータから 示 唆 された 7)[Lawitz E, et al. Lancet Infect Dis 13 :401-8,2013] 2)P 試 験 (ELECTRON) 9) ソホスブビルを 含 む 治 療 レジメンへの Peg-IFNα 及 び RBV の 必 要 性 を 評 価 した ソホスブビル 400 mg と Peg-IFNα 及 び RBV 又 はソホスブビル 400 mg と RBV の 12 週 間 投 与 を 受 けた 未 治 療 のジェノタイプ 2 の HCV 感 染 患 者 における SVR 率 はいずれも 100%であり この 集 団 で Peg-IFNα の 併 用 が 不 要 である 可 能 性 が 示 唆 された 本 試 験 において ソホスブビル 400 mg 単 独 による 12 週 間 投 与 の 有 効 性 は RBV 併 用 群 と 比 較 して 低 く RBV の 併 用 が 必 要 であることが 示 された また 前 治 療 のあるジェノタイプ 2 の HCV 感 染 患 者 におけるソホスブビル 400 mg 及 び RBV 12 週 間 投 与 の SVR 率 は 100%であった 9)[Gane E.J, et al. N Engl J Med 368 (1):34-44,2013] 注 1: 本 剤 の 効 能 効 果 :セログループ 2(ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 に おけるウイルス 血 症 の 改 善 注 2: 本 剤 の 用 法 用 量 :リバビリンとの 併 用 において 通 常 成 人 にはソホスブビルとして 400 mg を 1 日 1 回 12 週 間 経 口 投 与 する (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 該 当 資 料 なし Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 14

20 2) 比 較 試 験 日 本 人 ジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 (GS-US ) 目 的 未 治 療 又 は 前 治 療 のある 日 本 人 のジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 に 対 するソホスブビル RBV の 2 剤 併 用 下 における 有 効 性 及 び 安 全 性 の 検 討 試 験 デザイン 多 施 設 共 同 非 盲 検 第 3b 相 臨 床 試 験 未 治 療 患 者 前 治 療 のある 患 者 にソホスブビル 400 mg 及 び RBV( 体 重 に 基 づく 用 量 )を 12 週 間 投 与 することとした スクリーニング 時 に 代 償 性 肝 硬 変 を 有 する 患 者 を 各 群 ( 未 治 療 又 は 前 治 療 のある 患 者 ) 最 大 40%まで 組 入 れ 可 能 とした 対 象 未 治 療 a 又 は 前 治 療 のある b 日 本 人 のジェノタイプ 2 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 安 全 性 解 析 対 象 集 団 有 効 性 解 析 対 象 集 団 :140 例 ( 未 治 療 ;83 例 前 治 療 あり;57 例 ) a:ifn RBV 及 びその 他 の 承 認 済 又 は 開 発 中 の HCV 特 異 的 直 接 作 用 型 抗 ウイルス 剤 による HCV 治 療 を 受 けたことがない 場 合 を 未 治 療 として 定 義 した b:ifn 不 耐 容 前 治 療 無 効 又 は 再 燃 /ブレイクスルーに 該 当 する 場 合 を 前 治 療 があ ると 定 義 した 主 な 選 択 基 準 20 歳 以 上 の 男 性 及 び 妊 娠 中 / 授 乳 中 のいずれにも 該 当 しない 女 性 スクリーニング 時 に HCV RNA 量 が 4 log10 IU/mL 以 上 体 重 40 kg 以 上 等 試 験 方 法 ソホスブビル 400 mg を 朝 食 後 1 日 1 回 RBV は 600 mg 800 mg 又 は 1000 mg(1 日 投 与 量 をベースラインの 体 重 で 換 算 )を 朝 食 後 夕 食 後 と 1 日 2 回 に 分 割 し 2 剤 併 用 下 で 12 週 間 経 口 投 与 した 観 察 期 間 投 与 期 間 :12 週 間 投 与 後 観 察 期 間 :24 週 間 主 要 評 価 項 目 SVR12 率 : 治 験 薬 投 与 終 了 から 12 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 (LLOQ:25 IU/mL)であった 患 者 の 割 合 安 全 性 / 忍 容 性 副 次 評 価 項 目 SVR4 率 及 び SVR24 率 : 治 験 薬 投 与 終 了 から 4 週 間 後 及 び 24 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 であった 患 者 の 割 合 治 験 薬 投 与 中 及 び 投 与 終 了 後 の 血 中 HCV RNA の 動 態 ベースライン 時 投 与 中 及 び 投 与 終 了 後 のソホスブビルに 対 する 薬 剤 耐 性 変 異 の 評 価 結 果 < 患 者 背 景 > 投 与 を 受 けた 日 本 人 140 例 のうち 男 性 が 43.6%(61 例 ) 女 性 が 56.4%(79 例 )であった 患 者 の 年 齢 の 中 央 値 は 59 歳 ( 範 囲 :34~74 歳 )であり 22.9%(32 例 )が 65 歳 以 上 であっ た ベースライン 時 の 体 格 指 数 (BMI)の 平 均 値 ( 標 準 偏 差 )は 23.9(3.37)kg/m 2 であり 全 体 の 65.0%(91 例 )でベースライン 時 の BMI が 25 kg/m 2 未 満 であった 代 償 性 肝 硬 変 を 有 する 患 者 は 10.7%(15 例 )であった IL28B 遺 伝 子 多 型 (rs )が CC(メジャーア レル)であった 患 者 は 80.0%(112 例 ) ベースライン 時 の HCV RNA が 5 log10 IU/mL 以 上 で あった 患 者 は 90.7%(127 例 ) ベースライン 時 のアラニン アミノトランスフェラーゼ(ALT) 値 が 正 常 範 囲 上 限 の 1.5 倍 以 下 は 72.1% (101 例 )であった 未 治 療 患 者 では 85.5%(71 例 )が IFN 治 療 適 格 例 8.4%(7 例 )が IFN 治 療 を 望 まない 患 者 であり 6.0%(5 例 )が IFN 治 療 不 適 格 例 であった 前 治 療 のある 患 者 の 治 療 不 成 功 の 理 由 は 71.9%(41 例 )が 再 燃 /ブ レイクスルー 22.8%(13 例 )が 無 効 例 及 び 5.3%(3 例 )が IFN 不 耐 容 であった Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 15

21 < 有 効 性 > SVR12 率 ( 主 要 評 価 項 目 ) 有 効 性 の 評 価 対 象 140 例 のうち 135 例 (96.4%)の 患 者 が SVR12 を 達 成 した 主 要 な 部 分 集 団 でも 高 い SVR12 率 が 認 められ 代 償 性 肝 硬 変 あり 高 齢 患 者 (65 歳 以 上 ) IFN 治 療 での 低 い SVR 率 に 関 連 する 予 測 因 子 を 有 する 患 者 ( 高 ウイルス 量 IL28B non-cc 遺 伝 子 型 男 性 等 )を 含 め 臨 床 的 に 意 義 のある 差 は 認 められなかった なお 代 償 性 肝 硬 変 のない 未 治 療 患 者 に 対 する 有 効 性 解 析 として 当 該 患 者 集 団 の SVR 率 に ついて 事 前 に 規 定 したヒストリカルコントロール 群 と 1 標 本 による 両 側 二 項 検 定 により 比 較 を 行 った 使 用 したヒストリカルコントロール 群 の SVR 率 69%は 肝 硬 変 のない 未 治 療 のジ ェノタイプ 2 日 本 人 患 者 を 対 象 として Peg-IFNα+RBV の 24 週 間 投 与 で 報 告 されている SVR 率 に 基 づく 予 測 値 の 加 重 平 均 値 から 算 出 し 安 全 性 プロファイルの 改 善 と 治 療 期 間 の 短 縮 を 考 慮 してさらに 10%を 減 じたものである 本 試 験 における 肝 硬 変 のない 未 治 療 患 者 の SVR 率 (97.3%)は この 事 前 に 規 定 したヒストリカルコントロールの 補 正 済 み SVR 率 69%に 対 し て 有 意 に 高 い 値 を 示 した(p < 0.001) Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 16

22 全 集 団 代 償 性 肝 硬 変 年 齢 性 別 ベースラインの HCV RNA 量 IL28B 遺 伝 子 型 BMI IFN 治 療 前 治 療 への 反 応 性 N/A: 該 当 なし 患 者 背 景 別 の SVR12 率 未 治 療 患 者 (83 例 ) 前 治 療 のある 患 者 (57 例 ) 全 例 (140 例 ) 97.6%(81/83 例 ) 94.7%(54/57 例 ) 96.4%(135/140 例 ) 95% 信 頼 区 間 91.6%~99.7% 85.4%~98.9% 91.9%~98.8% なし 97.3%(73/75 例 ) 96.0%(48/50 例 ) 96.8%(121/125 例 ) 95% 信 頼 区 間 90.7%~99.7% 86.3%~99.5% 92.0%~99.1% あり 100.0%(8/8 例 ) 85.7%(6/7 例 ) 93.3%(14/15 例 ) 95% 信 頼 区 間 63.1%~100.0% 42.1%~99.6% 68.1%~99.8% 65 歳 未 満 98.6%(68/69 例 ) 94.9%(37/39 例 ) 97.2%(105/108 例 ) 95% 信 頼 区 間 92.2%~100.0% 82.7%~99.4% 92.1%~99.4% 65 歳 以 上 92.9%(13/14 例 ) 94.4%(17/18 例 ) 93.8%(30/32 例 ) 95% 信 頼 区 間 66.1%~99.8% 72.7%~99.9% 79.2%~99.2% 男 性 100.0%(27/27 例 ) 91.2%(31/34 例 ) 95.1%(58/61 例 ) 95% 信 頼 区 間 87.2%~100.0% 76.3%~98.1% 86.3%~99.0% 女 性 96.4%(54/56 例 ) 100.0%(23/23 例 ) 97.5%(77/79 例 ) 95% 信 頼 区 間 87.7%~99.6% 85.2%~100.0% 91.2%~99.7% < 5 log10 IU/mL 100.0%(12/12 例 ) 100.0%(1/1 例 ) 100.0%(13/13 例 ) 95% 信 頼 区 間 73.5%~100.0% 2.5%~100.0% 75.3%~100.0% 5 log10 IU/mL 97.2%(69/71 例 ) 94.6%(53/56 例 ) 96.1%(122/127 例 ) 95% 信 頼 区 間 90.2%~99.7% 85.1%~98.9% 91.1%~98.7% CC 98.6%(68/69 例 ) 95.3%(41/43 例 ) 97.3%(109/112 例 ) 95% 信 頼 区 間 92.2%~100.0% 84.2%~99.4% 92.4%~99.4% non-cc 92.9%(13/14 例 ) 92.9%(13/14 例 ) 92.9%(26/28 例 ) 95% 信 頼 区 間 66.1%~99.8% 66.1%~99.8% 76.5%~99.1% < 25 kg/m %(55/56 例 ) 94.3%(33/35 例 ) 96.7%(88/91 例 ) 95% 信 頼 区 間 90.4%~100.0% 80.8%~99.3% 90.7%~99.3% 25 kg/m %(26/27 例 ) 95.5%(21/22 例 ) 95.9%(47/49 例 ) 95% 信 頼 区 間 81.0%~99.9% 77.2%~99.9% 86.0%~99.5% 適 格 97.2%(69/71 例 ) N/A N/A 95% 信 頼 区 間 90.2%~99.7% N/A N/A 不 適 格 100.0%(5/5 例 ) N/A N/A 95% 信 頼 区 間 47.8%~100.0% N/A N/A 適 格 だが 希 望 しない 100.0%(7/7 例 ) N/A N/A 95% 信 頼 区 間 59.0%~100.0% N/A N/A 無 効 N/A 100.0%(13/13 例 ) N/A 95% 信 頼 区 間 N/A 75.3%~100.0% N/A 再 燃 又 はブレイクスルー N/A 92.7%(38/41 例 ) N/A 95% 信 頼 区 間 N/A 80.1%~98.5% N/A IFN 治 療 不 耐 容 N/A 100.0%(3/3 例 ) N/A 95% 信 頼 区 間 N/A 29.2%~100.0% N/A SVR4 率 SVR24 率 投 与 終 了 後 4 週 時 点 に 4 例 で 再 燃 を 認 め SVR4 率 は 全 体 で 97.1%(136/140 例 )であった その 後 投 与 終 了 後 4 週 ~12 週 の 間 に 1 例 で 再 燃 を 認 めた SVR12 を 達 成 した 未 治 療 の 患 者 81 例 及 び 前 治 療 のある 患 者 54 例 が SVR24 を 達 成 し SVR12 率 と SVR24 率 は 一 致 した : 投 与 終 了 時 に HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 を 達 成 したが 投 与 終 了 後 に HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 17

23 ウイルス 学 的 転 帰 治 療 不 成 功 は 140 例 中 5 例 (3.6%)で 全 て 再 燃 であった このうち 4 例 は 治 験 薬 投 与 終 了 後 4 週 までに 再 燃 し 1 例 は 治 験 薬 投 与 終 了 後 4 週 から 12 週 の 間 に 再 燃 した 治 験 薬 投 与 期 間 中 のブレイクスルー はみられなかった 再 燃 した 患 者 5 例 の 内 訳 は 未 治 療 の 患 者 2 例 及 び 前 治 療 のある 患 者 3 例 で これら 再 燃 した 患 者 でベースライン 時 の 特 性 に 一 定 の 傾 向 は 認 め られなかった :HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 になった 後 に 投 与 期 間 中 に 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 投 与 期 間 中 に HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 となった 患 者 の 割 合 140 例 全 例 が 投 与 開 始 後 4 週 までに HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 となり 投 与 終 了 時 (12 週 )までその 状 態 を 維 持 した 薬 剤 耐 性 の 検 討 再 燃 した 患 者 5 例 のベースライン 及 び 再 燃 を 認 めた 時 点 の HCV 試 料 を 用 いて NS5B 領 域 のデ ィープシークエンス 解 析 を 実 施 した 結 果 ソホスブビルに 関 連 する 耐 性 変 異 である NS5B S282T 変 異 及 びその 他 の 核 酸 型 NS5B 阻 害 剤 に 関 連 する 変 異 は 検 出 されなかった また 表 現 型 解 析 ( 薬 剤 感 受 性 検 査 )から ソホスブビル 又 は RBV に 対 する 感 受 性 の 変 化 を 伴 う 耐 性 株 の 出 現 はみられなかった < 安 全 性 > 安 全 性 解 析 集 団 140 例 中 105 例 (75.0%)に 1 件 以 上 の 有 害 事 象 がみられた 有 害 事 象 又 は 臨 床 検 査 値 異 常 により 治 験 薬 を 中 止 した 患 者 はいなかった 治 験 薬 の 用 量 変 更 又 は 中 断 に 至 った 有 害 事 象 は 21 例 (15.0%)にみられ 鼻 咽 頭 炎 発 現 によりソホスブビルを 1 日 間 中 断 した 1 例 を 除 いて 全 例 が RBV の 用 量 変 更 又 は 中 断 であった 治 験 薬 の 用 量 変 更 又 は 中 断 に 至 る 有 害 事 象 として 最 も 多 かったのは 貧 血 又 はヘモグロビン 減 少 19 例 (13.6%)であった 発 現 した 有 害 事 象 の 多 くは Grade 1 又 は Grade 2 で Grade 4 の 有 害 事 象 の 発 現 及 び 死 亡 例 は なかった 61 例 (43.6%)に 治 験 薬 と 関 連 のある 有 害 事 象 ( 副 作 用 )が 発 現 した 副 作 用 のうち 発 現 率 が 5% 以 上 であったのは 貧 血 16 例 (11.4%) 及 び 頭 痛 7 例 (5.0%)であった Grade 3 の 副 作 用 は 貧 血 と 高 ビリルビン 血 症 各 1 例 (0.7%)のみであった 重 篤 な 副 作 用 は 貧 血 1 例 (0.7%)であった 65 歳 未 満 の 患 者 の 副 作 用 発 現 率 は 108 例 中 42 例 (38.9%)であったのに 対 し 65 歳 以 上 の 患 者 では 32 例 中 19 例 (59.4%)であった 65 歳 以 上 の 患 者 が 65 歳 未 満 の 患 者 よりも 5% 以 上 高 かった 副 作 用 は 貧 血 [65 歳 以 上 :9 例 (28.1%) 65 歳 未 満 :7 例 (6.5%)] ヘモグロビ ン 減 少 [4 例 (12.5%) 1 例 (0.9%)] 高 ビリルビン 血 症 [3 例 (9.4%) 1 例 (0.9%)] 腹 部 不 快 感 [3 例 (9.4%) 0 例 (0%)]であった 65 歳 未 満 の 患 者 における 発 現 率 が 65 歳 以 上 の 患 者 での 発 現 率 よりも 5% 以 上 高 かった 副 作 用 は 悪 心 [65 歳 未 満 :6 例 (5.6%) 65 歳 以 上 : 0 例 (0%)]であった 肝 硬 変 を 有 する 患 者 での 副 作 用 発 現 率 は 15 例 中 6 例 (40.0%) 肝 硬 変 のない 患 者 では 125 例 中 55 例 (44.0%)であった 17 例 (12.1%)の 患 者 でベースライン 後 のヘモグロビン 値 が 10 g/dl 未 満 となり うち 1 例 で 8.5 g/dl 未 満 となったが ソホスブビル 投 与 の 変 更 は 行 わず RBV を 減 量 し その 後 一 時 中 断 することでヘモグロビン 値 は 増 加 した いずれの 貧 血 も RBV の 添 付 文 書 に 基 づいて 管 理 可 能 であった 1)[ 社 内 資 料 : 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 (GS-US )] Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 18

24 外 国 人 ジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 :P (FISSION) 目 的 未 治 療 のジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした ソホスブビルと RBV の 併 用 あるいは Peg-IFNα と RBV の 併 用 療 法 の 有 効 性 及 び 安 全 性 の 比 較 試 験 デザイン 多 施 設 共 同 無 作 為 化 非 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 第 3 相 臨 床 試 験 ジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 をお よそ 1:3 の 比 率 で 登 録 し HCV のジェノタイプ(2 又 は 3) スクリーニン グ 時 の HCV RNA レベル(< 6 log10 IU/mL 又 は 6 log10 IU/mL) 及 び 代 償 性 肝 硬 変 の 有 無 により 層 別 化 し 適 格 な 患 者 をソホスブビル+RBV 群 Peg-IFNα+RBV 群 に 1:1 の 比 率 でランダム 割 付 けした 対 象 未 治 療 のジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 安 全 性 解 析 対 象 集 団 :499 例 (ソホスブビル+RBV 群 ;256 例 Peg-IFNα+RBV 群 ;243 例 ) 有 効 性 解 析 対 象 集 団 :496 例 (ソホスブビル+RBV 群 ;253 例 Peg-IFNα+RBV 群 ;243 例 ) 主 な 選 択 基 準 18 歳 以 上 の 男 性 及 び 妊 娠 中 / 授 乳 中 のいずれにも 該 当 しない 女 性 スクリーニング 時 に HCV RNA 量 が 4 log10 IU/mL 以 上 BMI が 18 kg/m 2 以 上 等 試 験 方 法 ソホスブビル+RBV 群 :ソホスブビル 400 mg を 朝 食 後 1 日 1 回 RBV 1000 mg 又 は 1200 mg(1 日 投 与 量 をベースラインの 体 重 で 換 算 )を 朝 食 後 夕 食 後 と 1 日 2 回 に 分 割 し 2 剤 併 用 下 で 12 週 間 経 口 投 与 した Peg-IFNα+RBV 群 :Peg-IFNα 180 μg/ 週 +RBV 800 mg を 1 日 用 量 とし 朝 食 後 夕 食 後 と 1 日 2 回 に 分 割 し 2 剤 併 用 下 で 24 週 間 投 与 した 観 察 期 間 ソホスブビル+RBV 群 : 投 与 期 間 ;12 週 間 投 与 後 観 察 期 間 ;24 週 間 Peg-IFNα+RBV 群 : 投 与 期 間 ;24 週 間 投 与 後 観 察 期 間 ;24 週 間 主 要 評 価 項 目 SVR12 率 : 治 験 薬 投 与 終 了 から 12 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 (LLOQ:25 IU/mL)であった 患 者 の 割 合 副 次 評 価 項 目 安 全 性 / 忍 容 性 SVR24 率 : 治 験 薬 投 与 終 了 から 24 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 であった 患 者 の 割 合 治 験 薬 投 与 中 の 12 週 間 又 は 24 週 間 の 血 中 HCV RNA の 動 態 試 験 期 間 中 の 各 種 の 時 点 における HCV RNA が 定 量 下 限 値 (LLOQ) 未 満 及 び 検 出 限 界 (LOD) 未 満 の 患 者 の 割 合 試 験 期 間 中 にアラニン アミノトランスフェラーゼ(ALT)が 正 常 化 し た 患 者 数 ウイルス 学 的 治 療 不 成 功 となった 患 者 の 割 合 ベースライン 時 投 与 中 及 び 投 与 終 了 後 のソホスブビルに 対 する 薬 剤 耐 性 変 異 の 評 価 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 19

25 結 果 < 患 者 背 景 >ジェノタイプ 2 について 記 載 する 安 全 性 解 析 集 団 におけるジェノタイプ 2 の 患 者 はソホスブビル+RBV 群 Peg-IFNα+RBV 群 でそれぞれ 70 例 67 例 であった 年 齢 の 中 央 値 はソホスブビル+RBV 群 で 54 歳 ( 範 囲 :20 ~69 歳 ) Peg-IFNα+RBV 群 で 56 歳 ( 範 囲 :19~69 歳 )であった 男 性 はソホスブビル+RBV 群 Peg-IFNα+RBV 群 でそれぞれ 61.4%(43 例 ) 58.2%(39 例 )であった ベースライン 時 の BMI の 平 均 値 ( 標 準 偏 差 )はソホスブビル+RBV 群 で 28.4(5.35)kg/m 2 Peg-IFNα+RBV 群 で 28.4(5.53)kg/m 2 であった 代 償 性 肝 硬 変 を 有 する 患 者 は ソホスブビル+RBV 群 Peg-IFNα+RBV 群 でそれぞれ 15.7%(11 例 ) 19.4%(13 例 )であった ベースライン 時 の HCV RNA が 6 log10 IU/mL 以 上 であった 割 合 はソホスブビル+RBV 群 で 65.7%(46 例 ) Peg-IFNα+RBV 群 で 65.7%(44 例 )であった ソホスブビル+RBV 群 では IL28B 遺 伝 子 多 型 (rs )が CC(メジャーアレル)であった 割 合 が 44.3%(31 例 ) Peg-IFNα+RBV 群 では 50.7%(34 例 )であった < 有 効 性 >ジェノタイプ 2 について 記 載 する SVR12 率 ( 主 要 評 価 項 目 ) ジェノタイプ 2 の SVR12 率 は ソホスブビル+RBV 群 で 97.1%(68/70 例 )であり Peg-IFNα+RBV 群 の 77.6%(52/67 例 )と 比 較 してより 高 かった 層 別 因 子 を 調 整 した 差 は 19.1%(95% 信 頼 区 間 :7.4%~30.7%)であった また ソホスブビル+RBV 群 で 代 償 性 肝 硬 変 を 有 する 患 者 での SVR12 率 は 90.9%(10/11 例 ) 代 償 性 肝 硬 変 のない 患 者 での SVR12 率 は 98.3%(58/59 例 )であった なお 投 与 期 間 中 のブレイクスルー はなかった :HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 になった 後 に 投 与 期 間 中 に 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 ジェノタイプ 2 の 患 者 背 景 別 における SVR12 率 ソホスブビル+RBV 群 (70 例 ) 95% 信 頼 区 間 部 分 集 団 (ジェノタイプ 2 のみ) 97.1%(68/70 例 ) 90.1%~99.7% 代 償 性 肝 硬 変 年 齢 性 別 ベースラインの HCV RNA 量 BMI IL28B 遺 伝 子 型 なし 98.3%(58/59 例 ) 90.9%~100.0% あり 90.9%(10/11 例 ) 58.7%~99.8% 65 歳 未 満 97.0%(64/66 例 ) 89.5%~99.6% 65 歳 以 上 100.0%(4/4 例 ) 39.8%~100.0% 男 性 97.7%(42/43 例 ) 87.7%~99.9% 女 性 96.3%(26/27 例 ) 81.0%~99.9% < 6 log10 IU/mL 100.0%(24/24 例 ) 85.8%~100.0% 6 log10 IU/mL 95.7%(44/46 例 ) 85.2%~99.5% < 30 kg/m %(50/50 例 ) 92.9%~100.0% 30 kg/m %(18/20 例 ) 68.3%~98.8% CC 100.0%(31/31 例 ) 88.8%~100.0% non-cc 94.9%(37/39 例 ) 82.7%~99.4% 薬 剤 耐 性 の 検 討 ジェノタイプ 2 でソホスブビル+RBV 投 与 を 受 けたが SVR12 を 達 成 しなかった 再 燃 例 2 例 の NS5B 領 域 のディープシークエンス 解 析 の 結 果 ソホスブビルに 関 連 する 耐 性 変 異 である NS5B S282T 変 異 及 びその 他 の 核 酸 型 NS5B 阻 害 剤 に 関 連 する 変 異 は 検 出 されなかった ま た 表 現 型 解 析 ( 薬 剤 感 受 性 検 査 )から ソホスブビル 又 は RBV に 対 する 感 受 性 の 変 化 を 伴 う 耐 性 株 の 出 現 はみられなかった : 投 与 終 了 時 に HCV RNA 量 の 定 量 下 限 値 未 満 を 達 成 したが 投 与 終 了 後 に HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 20

26 < 安 全 性 > ソホスブビル+RBV 群 で 256 例 中 220 例 ( 85.9%) Peg-IFNα+RBV 群 で 243 例 中 233 例 ( 95.9%) が 有 害 事 象 を 発 現 した 治 験 薬 の 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 はソホスブビル+RBV 群 で 3 例 (1.2%) Peg-IFNα+RBV 群 では 29 例 (11.9%)であった 治 験 薬 投 与 量 の 変 更 又 は 中 断 に 至 った 有 害 事 象 はソホスブビル+RBV 群 で 25 例 ( 9.8%) Peg-IFNα+RBV 群 で 65 例 ( 26.7%) であった 治 験 薬 の 用 量 変 更 又 は 中 断 に 至 る 有 害 事 象 として 多 く 報 告 されたのは ソホスブビ ル+RBV 群 で 貧 血 16 例 ( 6.3%) Peg-IFNα+RBV 群 で 貧 血 及 び 好 中 球 減 少 症 各 19 例 ( 7.8%) であった ソホスブビル+RBV 群 の 1 例 がコカイン 及 びヘロイン 中 毒 で 死 亡 した 副 作 用 は ソホスブビル+RBV 群 で 183 例 (71.5%) Peg-IFNα+RBV 群 では 228 例 (93.8%) に 発 現 した 多 く 報 告 された 副 作 用 は ソホスブビル+RBV 群 で 疲 労 86 例 (33.6%) 頭 痛 54 例 ( 21.1%) 及 び 悪 心 42 例 ( 16.4%) 等 であった Peg-IFNα+RBV 群 では 疲 労 131 例 ( 53.9%) 頭 痛 102 例 (42.0%) 及 び 悪 心 不 眠 症 各 65 例 (26.7%) 等 であった 重 篤 な 副 作 用 はソホス ブビル+RBV 群 の Grade 3 の 貧 血 1 例 (0.4%)であり RBV を 中 断 し 貧 血 の 治 療 を 受 けたと ころ 事 象 は 消 失 した ベースライン 後 のヘモグロビン 値 が 10 g/dl 未 満 となった 患 者 は ソホスブビル+RBV 群 23 例 (9.1%) Peg-IFNα+RBV 群 35 例 (14.5%)であった また 本 試 験 期 間 中 をとおして ヘ モグロビン 値 が 8.5 g/dl 未 満 となった 患 者 は ソホスブビル+RBV 群 で 1 例 (0.4%) Peg-IFNα+RBV 群 4 例 (1.7%)であった 2)[Lawitz E, et al. N Engl J Med 368(20): , 2013] 3)[ 社 内 資 料 : 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 (P )] 注 1: 本 剤 の 効 能 効 果 :セログループ 2(ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 におけるウイルス 血 症 の 改 善 注 2: 本 剤 の 用 法 用 量 :リバビリンとの 併 用 において 通 常 成 人 にはソホスブビルとして 400 mg を 1 日 1 回 12 週 間 経 口 投 与 する Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 21

27 外 国 人 ジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 :GS-US (POSITRON) 目 的 IFN 治 療 不 耐 容 IFN 治 療 不 適 格 又 は IFN 治 療 を 望 まないジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした ソホ スブビルと RBV の 併 用 あるいはプラセボとの 有 効 性 及 び 安 全 性 の 比 較 試 験 デザイン 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 並 行 群 間 比 較 第 3 相 臨 床 試 験 ジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 をス クリーニング 時 の 代 償 性 肝 硬 変 の 有 無 により 層 別 化 し 適 格 な 患 者 をソホ スブビル+RBV 群 プラセボ 群 に 3:1 の 比 率 でランダム 割 付 けした 対 象 IFN 治 療 不 耐 容 不 適 格 又 は IFN 治 療 を 望 まないジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 安 全 性 解 析 対 象 集 団 有 効 性 解 析 対 象 集 団 :278 例 (ソホスブビル+RBV 群 ;207 例 プラセボ 群 ;71 例 ) 主 な 選 択 基 準 18 歳 以 上 の 男 性 及 び 妊 娠 中 / 授 乳 中 のいずれにも 該 当 しない 女 性 スクリーニング 時 に HCV RNA 量 が 4 log10 IU/mL 以 上 BMI が 18 kg/m 2 以 上 等 試 験 方 法 ソホスブビル+RBV 群 :ソホスブビル 400 mg を 朝 食 後 1 日 1 回 RBV1000 mg 又 は 1200 mg(1 日 投 与 量 をベースラインの 体 重 で 換 算 ) を 朝 食 後 夕 食 後 と 1 日 2 回 に 分 割 し 2 剤 併 用 下 で 12 週 間 経 口 投 与 した プラセボ 群 :ソホスブビルプラセボを 朝 食 後 1 日 1 回 RBV プラセボ を 朝 食 後 夕 食 後 と 1 日 2 回 に 分 割 し 2 剤 併 用 下 で 12 週 間 経 口 投 与 した 観 察 期 間 投 与 期 間 :12 週 間 投 与 後 観 察 期 間 :4 週 間 ( 終 了 後 4 週 目 の 来 院 時 に HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 であった 患 者 は ウイルス 学 的 著 効 が 既 に 確 認 された 場 合 でも 投 与 終 了 後 24 週 まで 来 院 するものとした ) 主 要 評 価 項 目 SVR12 率 : 治 験 薬 投 与 終 了 から 12 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 (LLOQ:25 IU/mL)であった 患 者 の 割 合 安 全 性 / 忍 容 性 副 次 評 価 項 目 SVR4 率 及 び SVR24 率 : 治 験 薬 投 与 終 了 から 4 週 間 後 及 び 24 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 であった 患 者 の 割 合 治 験 薬 投 与 中 及 び 投 与 終 了 後 の 血 中 HCV RNA の 動 態 ベースライン 時 投 与 中 及 び 投 与 終 了 後 のソホスブビルに 対 する 薬 剤 耐 性 変 異 の 評 価 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 22

28 結 果 < 患 者 背 景 >ジェノタイプ 2 について 記 載 する 安 全 性 解 析 集 団 におけるジェノタイプ 2 の 患 者 はソホスブビル+RBV 群 で 109 例 であった 年 齢 の 中 央 値 は 56 歳 ( 範 囲 :21~75 歳 )であり 男 性 が 58.7%(64 例 )であった ベースライ ン 時 の BMI の 平 均 値 ( 標 準 偏 差 )は 28.6(6.08)kg/m 2 であった 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 有 する 患 者 は 15.6%(17 例 )でベースライン 時 の HCV RNA が 6 log10 IU/mL 以 上 の 患 者 は 69.7%(76 例 )であった IL28B 遺 伝 子 多 型 (rs )が CC(メジャーアレル)であった 割 合 は 41.3%(45 例 )であった ベースラインの ALT が 正 常 範 囲 上 限 の 1.5 倍 超 であった 患 者 は 46.8% (51 例 )であった 患 者 の 85.3%(93 例 )で HCV に 対 する 前 治 療 歴 がなかった IFN 治 療 望 まず IFN 治 療 不 適 格 IFN 治 療 不 耐 容 の 患 者 の 割 合 は それぞれ 54.1%(59 例 ) 37.6% (41 例 ) 8.3%(9 例 )であった < 有 効 性 >ジェノタイプ 2 について 記 載 する SVR12 率 ( 主 要 評 価 項 目 ) ジェノタイプ 2 のソホスブビル+RBV 群 における SVR12 率 は 92.7%(101/109 例 )で 代 償 性 肝 硬 変 を 有 する 患 者 での SVR12 率 は 94.1%(16/17 例 ) 代 償 性 肝 硬 変 のない 患 者 での SVR12 率 は 92.4%(85/92 例 )であった なお 投 与 期 間 中 のブレイクスルー はなかった :HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 になった 後 に 投 与 期 間 中 に 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 ジェノタイプ 2 の 患 者 背 景 別 の SVR12 率 ソホスブビル+RBV 群 (109 例 ) 95% 信 頼 区 間 部 分 集 団 (ジェノタイプ 2 のみ) 92.7%(101/109 例 ) 86.0%~96.8% 代 償 性 肝 硬 変 年 齢 性 別 ベースラインの HCV RNA 量 BMI IL28B 遺 伝 子 型 IFN 適 格 性 なし 92.4%(85/92 例 ) 84.9%~96.9% あり 94.1%(16/17 例 ) 71.3%~99.9% 65 歳 未 満 94.8%(91/96 例 ) 88.3%~98.3% 65 歳 以 上 76.9%(10/13 例 ) 46.2%~95.0% 男 性 92.2%(59/64 例 ) 82.7%~97.4% 女 性 93.3%(42/45 例 ) 81.7%~98.6% < 6 log10 IU/mL 87.9%(29/33 例 ) 71.8%~96.6% 6 log10 IU/mL 94.7%(72/76 例 ) 87.1%~98.5% < 30 kg/m %(61/66 例 ) 83.2%~97.5% 30 kg/m %(40/43 例 ) 80.9%~98.5% CC 88.9%(40/45 例 ) 75.9%~96.3% non-cc 95.3%(61/64 例 ) 86.9%~99.0% 不 適 格 87.8%(36/41 例 ) 73.8%~95.9% 不 耐 容 100.0%(9/9 例 ) 66.4%~100.0% IFN 望 まず 94.9%(56/59 例 ) 85.9%~98.9% 薬 剤 耐 性 の 検 討 ジェノタイプ 2 でソホスブビル+RBV 投 与 を 受 けたが SVR12 を 達 成 しなかった 再 燃 例 6 例 のうち NS5B 領 域 の 配 列 が 得 られた 5 例 を 対 象 としてシークエンス 解 析 (4 例 :ディープシ ークエンス 1 例 :ポピュレーションシークエンス)を 行 った 結 果 ソホスブビルに 関 連 する 耐 性 変 異 である NS5B S282T 変 異 及 びその 他 の 核 酸 型 NS5B 阻 害 剤 に 関 連 する 変 異 は 検 出 さ れなかった また 表 現 型 解 析 ( 薬 剤 感 受 性 検 査 )から ソホスブビル 又 は RBV に 対 する 感 受 性 の 変 化 を 伴 う 耐 性 株 の 出 現 はみられなかった : 投 与 終 了 時 に HCV RNA 量 の 定 量 下 限 値 未 満 を 達 成 したが 投 与 終 了 後 に HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 23

29 < 安 全 性 > ソホスブビル+RBV 群 で 207 例 中 185 例 (89.4%) プラセボ 群 で 71 例 中 55 例 (77.5%)が 有 害 事 象 を 発 現 した 治 験 薬 ( 種 類 不 問 )の 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 は ソホスブビル+RBV 群 で 5 例 (2.4%) プラセボ 群 は 3 例 (4.2%)で 報 告 された 副 作 用 による 治 験 薬 中 止 例 は ソホスブビル+RBV 群 の 患 者 2 例 にそれぞれ 1 件 [ 不 眠 症 貧 血 (RBV のみ 中 止 し ソホスブ ビルは 継 続 )] プラセボ 群 は 1 例 2 件 ( 末 梢 性 浮 腫 発 疹 )であった 治 験 薬 の 中 断 又 は 投 与 量 の 変 更 を 要 した 有 害 事 象 が 発 現 した 患 者 は ソホスブビル+RBV 群 では 29 例 (14.0%)であ り 多 く 報 告 された 事 象 は 貧 血 13 例 ( 6.3%) ヘモグロビン 減 少 5 例 ( 2.4%) 疲 労 4 例 ( 1.9%) であった プラセボ 群 では 0 例 であった ソホスブビル+RBV 群 の 207 例 中 150 例 (72.5%) プラセボ 群 の 71 例 中 40 例 (56.3%)で 副 作 用 が 発 現 した 主 な 副 作 用 は ソホスブビル+RBV 群 で 疲 労 82 例 (39.6%) 悪 心 37 例 (17.9%) 頭 痛 30 例 (14.5%) 不 眠 症 33 例 (15.9%) 等 であった プラセボ 群 で 疲 労 及 び 頭 痛 が 12 例 (16.9%) 悪 心 は 10 例 (14.1%)であった ソホスブビル+RBV 群 で 発 現 した 副 作 用 の 多 くは Grade 1 又 は 2 で Grade 3 の 副 作 用 は 3 例 (1.4%)であり 内 訳 は 疲 労 2 例 末 梢 性 浮 腫 及 び 湿 疹 の 1 例 であった(Grade 4 は 報 告 なし) 重 篤 な 副 作 用 は 末 梢 性 浮 腫 及 び 湿 疹 の 1 例 (0.5%)であった プラセボ 群 では Grade 3 以 上 の 副 作 用 重 篤 な 副 作 用 は 認 められ なかった ソホスブビル+RBV 群 において ヘモグロビン 値 < 10 g/dl の 患 者 は 15 例 (7.3%) ヘモグロビン 値 < 8.5 g/dl の 患 者 は 2 例 (1.0%)であり 投 与 終 了 後 4 週 目 の 来 院 までにベー スライン 値 に 回 復 した 4)[Jacobson IM, et al. N Engl J Med 368(20): , 2013] 5)[ 社 内 資 料 : 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 (GS-US )] 注 1: 本 剤 の 効 能 効 果 :セログループ 2(ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 におけるウイルス 血 症 の 改 善 注 2: 本 剤 の 用 法 用 量 :リバビリンとの 併 用 において 通 常 成 人 にはソホスブビルとして 400 mg を 1 日 1 回 12 週 間 経 口 投 与 する Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 24

30 外 国 人 ジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 :GS-US (FUSION) 目 的 IFN 治 療 無 効 のジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を 対 象 とした ソホスブビル 及 び RBV を 12 週 間 又 は 16 週 間 投 与 したときの 有 効 性 及 び 安 全 性 の 検 討 試 験 デザイン 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 第 3 相 臨 床 試 験 ジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 を スクリーニング 時 の 代 償 性 肝 硬 変 の 有 無 と HCV ジェノタイプにより 層 別 化 し 適 格 な 患 者 をソホスブビル+RBV 12 週 投 与 群 +プラセボ 4 週 群 (12 週 投 与 群 100 例 ) ソホスブビル+RBV 16 週 投 与 群 (16 週 投 与 群 100 例 )に 1:1 の 比 率 でランダム 割 付 けした 対 象 IFN 治 療 無 効 のジェノタイプ 2 又 は 3 の C 型 慢 性 肝 炎 患 者 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 患 者 安 全 性 解 析 対 象 集 団 :201 例 (12 週 投 与 群 ;103 例 16 週 投 与 群 ;98 例 ) 有 効 性 解 析 対 象 集 団 :195 例 (12 週 投 与 週 群 ;100 例 16 週 投 与 群 ;95 例 ) 主 な 選 択 基 準 18 歳 以 上 の 男 性 及 び 妊 娠 中 / 授 乳 中 のいずれにも 該 当 しない 女 性 スクリーニング 時 に HCV RNA 量 が 4 log10 IU/mL 以 上 BMI が 18 kg/m 2 以 上 等 試 験 方 法 ソホスブビル+RBV 12 週 +プラセボ 4 週 群 (12 週 投 与 群 ):ソホスブ ビル 400 mg を 1 日 1 回 朝 食 後 RBV 1000 mg 又 は 1200 mg(1 日 投 与 量 をベースラインの 体 重 で 換 算 )を 朝 食 後 夕 食 後 と 1 日 2 回 に 分 割 し 2 剤 併 用 下 で 12 週 間 経 口 投 与 した その 後 ソホスブビルプ ラセボ 1 日 1 回 +RBV プラセボを 4 週 間 経 口 投 与 した ソホスブビル+RBV 16 週 群 (16 週 投 与 群 ):ソホスブビル 400 mg を 1 日 1 回 朝 食 後 RBV 1000 mg 又 は 1200 mg(1 日 投 与 量 をベー スラインの 体 重 で 換 算 )を 朝 食 後 夕 食 後 と 1 日 2 回 に 分 割 し 2 剤 併 用 下 で 16 週 間 経 口 投 与 した 観 察 期 間 投 与 期 間 :12 週 間 あるいは 16 週 間 投 与 後 観 察 期 間 :4 週 間 ( 終 了 後 4 週 目 の 来 院 時 に HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 であった 患 者 は ウイル スの 再 燃 がない 限 り 投 与 終 了 後 24 週 まで 来 院 するものとした ) 主 要 評 価 項 目 SVR12 率 : 治 験 薬 投 与 終 了 から 12 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 (LLOQ:25 IU/mL)であった 患 者 の 割 合 安 全 性 / 忍 容 性 副 次 評 価 項 目 SVR4 率 及 び SVR24 率 : 治 験 薬 投 与 終 了 から 4 週 間 後 及 び 24 週 間 後 の HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 であった 患 者 の 割 合 治 験 薬 投 与 中 及 び 投 与 終 了 後 の 血 中 HCV RNA の 動 態 ベースライン 時 投 与 中 及 び 投 与 終 了 後 のソホスブビルに 対 する 薬 剤 耐 性 変 異 の 評 価 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 25

31 結 果 < 患 者 背 景 >ジェノタイプ 2 について 記 載 する 本 試 験 の 安 全 性 解 析 集 団 におけるジェノタイプ 2 の 患 者 は 12 週 投 与 群 16 週 投 与 群 でそれ ぞれ 36 例 32 例 であった 年 齢 の 中 央 値 は 12 週 投 与 群 で 57 歳 ( 範 囲 :30~68 歳 ) 16 週 投 与 群 で 57 歳 ( 範 囲 :42~70 歳 )であった 男 性 は 12 週 投 与 群 16 週 投 与 群 でそれぞれ 63.9%(23 例 ) 68.8%(22 例 )であった ベースライン 時 の BMI の 平 均 値 ( 標 準 偏 差 )は 12 週 投 与 群 16 週 投 与 群 でそれぞれ 28.0(4.47)kg/m (5.33)kg/m 2 であった 代 償 性 肝 硬 変 を 有 する 患 者 は 12 週 投 与 群 16 週 投 与 群 でそれぞれ 27.8%(10 例 ) 28.1% (9 例 )であった ベースライン 時 の HCV RNA が 6 log10 IU/mL 以 上 であった 割 合 は 12 週 投 与 群 で 75.0%(27 例 ) 16 週 投 与 群 で 90.6%(29 例 )で あった 12 週 投 与 群 では IL28B 遺 伝 子 多 型 (rs )が CC(メジャーアレル)であった 割 合 が 19.4%(7 例 ) 16 週 投 与 群 では 34.4%(11 例 )であった < 有 効 性 >ジェノタイプ 2 の 12 週 投 与 群 について 記 載 する SVR12 率 ジェノタイプ 2 の 12 週 投 与 群 の SVR12 率 は 86.1%(31/36 例 )であった 代 償 性 肝 硬 変 を 有 する 患 者 の SVR12 率 は 60.0%(6/10 例 ) 代 償 性 肝 硬 変 を 有 さない 患 者 の SVR12 率 は 96.2%(25/26 例 )であった なお 投 与 期 間 中 のブレイクスルー はなかった :HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 未 満 になった 後 に 投 与 期 間 中 に 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 ジェノタイプ 2 の 患 者 背 景 別 における SVR12 率 ソホスブビル+RBV 12 週 投 与 (36 例 ) 95% 信 頼 区 間 部 分 集 団 (ジェノタイプ 2 のみ) 86.1%(31/36 例 ) 70.5%~95.3% 代 償 性 肝 硬 変 年 齢 性 別 ベースラインの HCV RNA 量 BMI ベースライン ALT IL28B 遺 伝 子 型 前 治 療 への 反 応 性 なし 96.2%(25/26 例 ) 80.4%~99.9% あり 60.0%(6/10 例 ) 26.2%~87.8% 65 歳 未 満 85.3%(29/34 例 ) 68.9%~95.0% 65 歳 以 上 100.0%(2/2 例 ) 15.8%~100.0% 男 性 78.3%(18/23 例 ) 56.3%~92.5% 女 性 100.0%(13/13 例 ) 75.3%~100.0% < 6 log10 IU/mL 88.9%(8/9 例 ) 51.8%~99.7% 6 log10 IU/mL 85.2%(23/27 例 ) 66.3%~95.8% < 30 kg/m %(23/25 例 ) 74.0%~99.0% 30 kg/m %(8/11 例 ) 39.0%~94.0% 正 常 範 囲 上 限 の 1.5 倍 以 下 83.3%(20/24 例 ) 62.6%~95.3% 正 常 範 囲 上 限 の 1.5 倍 超 91.7%(11/12 例 ) 61.5%~99.8% CC 85.7%(6/7 例 ) 42.1%~99.6% non-cc 86.2%(25/29 例 ) 68.3%~96.1% 無 効 70.0%(7/10 例 ) 34.8%~93.3% 再 燃 又 はブレイクスルー 92.3%(24/26 例 ) 74.9%~99.1% Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 26

32 薬 剤 耐 性 の 検 討 ソホスブビル+RBV 12 週 群 のジェノタイプ 2 で SVR12 を 達 成 しなかった 再 燃 例 5 例 の NS5B 領 域 のディープシークエンシンス 解 析 の 結 果 ソホスブビルに 関 連 する 耐 性 変 異 であ る NS5B S282T 変 異 及 びその 他 の 核 酸 型 NS5B 阻 害 剤 に 関 連 する 変 異 は 検 出 されなかった また 表 現 型 解 析 ( 薬 剤 感 受 性 検 査 )から ソホスブビル 又 は RBV に 対 する 感 受 性 の 変 化 を 伴 う 耐 性 株 の 出 現 はみられなかった : 投 与 終 了 時 に HCV RNA 量 の 定 量 下 限 値 未 満 を 達 成 したが 投 与 終 了 後 に HCV RNA 量 が 定 量 下 限 値 以 上 となった 場 合 < 安 全 性 > 12 週 投 与 群 で 103 例 中 92 例 (89.3%) 16 週 投 与 群 で 98 例 中 86 例 (87.8%)に 有 害 事 象 が 発 現 した 治 験 薬 の 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 は 12 週 投 与 群 でプラセボ 投 与 中 に 発 生 した 1 例 ( 発 熱 及 び 腹 痛 )が 報 告 された 治 験 薬 の 投 与 変 更 又 は 中 断 に 至 った 有 害 事 象 は 12 週 投 与 群 の 9 例 (8.7%) 16 週 投 与 群 の 7 例 (7.1%)で 全 て RBV 又 は RBV プラセボに 対 する ものであり ソホスブビル 又 はソホスブビルプラセボの 投 与 変 更 又 は 中 断 はなかった 治 験 薬 の 投 与 変 更 又 は 中 断 に 至 った 有 害 事 象 としては 貧 血 で 12 週 投 与 群 で 8 例 (7.8%) 16 週 投 与 群 は 3 例 (3.1%)であった 12 週 投 与 群 で 103 例 中 75 例 (72.8%) 16 週 投 与 群 で 98 例 中 75 例 (76.5%)に 副 作 用 が 発 現 した 10% 以 上 の 割 合 で 発 現 した 副 作 用 は 12 週 投 与 群 で 疲 労 39 例 (37.9%) 頭 痛 20 例 (19.4%) 不 眠 症 16 例 (15.5%) 悪 心 17 例 (16.5%) 易 刺 激 性 12 例 (11.7%) 等 であ った 16 週 投 与 群 では 疲 労 39 例 (39.8%) 頭 痛 25 例 (25.5%) 不 眠 症 24 例 (24.5%) 悪 心 17 例 (17.3%) 咳 嗽 及 び 発 疹 各 11 例 (11.2%) 等 であった Grade 3 の 副 作 用 は 12 週 投 与 群 で 4 例 (3.9%)であり 内 訳 は 貧 血 2 例 (1.9%) リンパ 球 減 少 症 視 力 障 害 筋 肉 痛 及 び 頭 痛 各 1 例 (1.0%)であった 16 週 投 与 群 では 2 例 (2.0%) で 内 訳 は 疲 労 及 び 不 眠 症 各 1 例 (1.0%)であった Grade 4 及 び 重 篤 な 副 作 用 死 亡 例 は なかった 12 週 投 与 群 11 例 (10.7%) 16 週 投 与 群 5 例 (5.1%)の 患 者 でヘモグロビン 値 が 10 g/dl 未 満 となり うち 12 週 投 与 群 の 2 例 (1.9%)で 8.5 g/dl 未 満 となった 投 与 期 間 を 16 週 間 に 延 長 しても 有 害 事 象 又 は 臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 率 程 度 において 安 全 性 プロ ファイルの 変 化 は 見 られなかった 4)[Jacobson IM, et al. N Engl J Med 368(20): , 2013] 6)[ 社 内 資 料 : 海 外 第 3 相 臨 床 試 験 (GS-US )] 注 1: 本 剤 の 効 能 効 果 :セログループ 2(ジェノタイプ 2)の C 型 慢 性 肝 炎 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 におけるウイルス 血 症 の 改 善 注 2: 本 剤 の 用 法 用 量 :リバビリンとの 併 用 において 通 常 成 人 にはソホスブビルとして 400 mg を 1 日 1 回 12 週 間 経 口 投 与 する 3) 安 全 性 試 験 該 当 資 料 なし 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 該 当 しない 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 27