注 記 事 項 NOTES 1)カバーページ( 表 紙 ) プロトコールのカバーページには 以 下 の 情 報 を 記 載 する Japan Clinical Oncology Group 研 究 グループ 名 ( 和 名 英 名 問 わず): 例 : 胃 がんグループ 実 施 主 体 の 研 究

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1 JCOGプロトコールマニュアル version 3.1 JCOG プロトコール 審 査 委 員 会 の 審 査 を 受 けるプロトコールは 本 マニュアルに 従 って 作 成 する マニュアルの 記 載 については 原 則 として 1.テンプレート 部 分 (そのまま 使 用 するもの): 黒 字 MS P ゴシック 2. 解 説 部 分 ( 説 明 書 きであり プロトコール 完 成 時 には 削 除 されるもの): 赤 字 MS P ゴシック 3. 記 載 例 ( 文 章 や 表 の 例 であり 修 飾 して 使 用 できるもの): 青 字 MS P ゴシック に 区 別 される 注 : 本 マニュアルの 記 載 は 原 則 として 上 記 の 形 式 に 従 っているが 切 り 分 けが 容 易 ではない 箇 所 については 必 ずしもこの 限 りではない JCOG データセンター 作 成 ドラフト(ver.0): 1999 年 6 月 26 日 第 1 版 (ver. 1.0): 2000 年 5 月 22 日 第 1 版 再 審 査 提 出 : 2001 年 10 月 9 日 JCOG 運 営 委 員 会 承 認 (ver. 1.0): 2001 年 11 月 5 日 第 2 版 運 営 委 員 会 承 認 (ver. 2.0): 2008 年 9 月 6 日 第 3 版 運 営 委 員 会 承 認 (ver. 3.0): 2015 年 4 月 28 日 JCOG データセンター 改 訂 (v3.1): 2016 年 6 月 14 日

2 注 記 事 項 NOTES 1)カバーページ( 表 紙 ) プロトコールのカバーページには 以 下 の 情 報 を 記 載 する Japan Clinical Oncology Group 研 究 グループ 名 ( 和 名 英 名 問 わず): 例 : 胃 がんグループ 実 施 主 体 の 研 究 班 名 称 : 主 体 となる 国 立 がん 研 究 センター 研 究 開 発 費 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 日 本 医 療 研 究 開 発 機 構 研 究 費 のいず れか 例 : 国 立 がん 研 究 センター 研 究 開 発 費 26-A-4 成 人 固 形 がんに 対 する 標 準 治 療 確 立 のための 基 盤 研 究 班 JCOG 研 究 番 号 と 研 究 略 称 略 称 には がん 種 の 略 号 薬 剤 またはレジメンの 略 号 開 発 相 (phase) が 含 まれることが 望 まし い 例 :OPAS-1 MIRACLE study NSCLC-GEM+CDDP-P2 など プロトコール 名 : 試 験 タイトルと 略 称 には,( 半 角 カンマ) は 使 用 しないこと +( 半 角 プラス) +( 全 角 プラス) に 変 更 する 例 : に 対 する のランダム 化 比 較 第 III 相 試 験 実 施 計 画 書 試 験 のタイプ 名 :ランダム 化 比 較 第 III 相 試 験 非 ランダム 化 検 証 的 試 験 ランダム 化 第 II 相 試 験 第 II 相 試 験 第 I/II 相 試 験 第 I 相 試 験 実 施 可 能 性 研 究 妥 当 性 研 究 など グループ 代 表 者 : 氏 名 所 属 機 関 研 究 代 表 者 : 氏 名 所 属 機 関 住 所 電 話 番 号 ( 内 線 *2 ) FAX 番 号 アドレス 研 究 事 務 局 : 氏 名 所 属 機 関 住 所 電 話 番 号 ( 内 線 *2 ) FAX 番 号 アドレス *2 内 線 番 号 がある 場 合 は 必 ず 記 載 すること 承 認 日 改 訂 / 改 正 日 発 効 日 : 委 員 会 承 認 前 のドラフトにおいては プロトコールコンセプト 承 認 日 を 記 載 プロトコールのプロトコール 審 査 委 員 会 承 認 後 は 承 認 日 を 加 える プロトコール 改 訂 改 正 の 際 は 効 果 安 全 性 委 員 会 の 承 認 日 および 発 効 日 を 加 える 例 :20XX 年 XX 月 XX 日 JCOG 運 営 委 員 会 プロトコールコンセプト 承 認 (PCXXXX) 20XX 年 XX 月 XX 日 JCOG プロトコール 審 査 委 員 会 審 査 承 認 20XX 年 XX 月 XX 日 ver1.1 改 訂 JCOG 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 承 認 XX 月 XX 日 発 効 20XX 年 XX 月 XX 日 ver2.0 改 正 JCOG 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 承 認 XX 月 XX 日 発 効 2)プロトコール 内 容 変 更 について( 第 13 章 も 参 照 ) プロトコール 内 容 変 更 の 際 には 変 更 内 容 の 発 効 (activation)に 先 だって プロトコール 改 訂 申 請 を 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 に 提 出 し 承 認 を 得 なければならない JCOG データセンターが 管 理 する 試 験 においては 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 への 申 請 前 に JCOG データセンター 長 の 了 承 が 必 要 である 下 記 の 改 正 とするか 改 訂 とするかは 改 訂 申 請 受 領 後 に 効 果 安 全 性 評 価 委 員 長 が 決 定 する 改 正 (Amendment): 試 験 に 参 加 する 患 者 の 危 険 を 増 大 させる 可 能 性 のある または 試 験 の primary endpoint に 実 質 的 な 影 響 を 及 ぼすプロトコールの 部 分 的 変 更 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 および 各 医 療 機 関 の 承 認 を 要 する 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 への 申 請 前 に 当 該 グループ 代 表 者 およびデータセンター 長 の 承 認 が 必 要 である プロトコールのカバーページに 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 の 承 認 日 および 発 効 日 を 記 載 する 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 で 改 正 に 相 当 すると 判 断 された 時 点 で 患 者 登 録 が 継 続 されていた 場 合 には 患 者 登 録 を 一 時 停 止 し 改 正 内 容 につき 各 医 療 機 関 の 承 認 を 得 る 承 認 が 得 られた 場 合 各 医 療 機 関 の 施 設 コーディネーターは 各 医 療 機 関 の 承 認 文 書 のコピーをデータセンターへ 送 付 する 承 認 文 書 が 確 認 された 施 設 から 順 次 登 録 を 再 開 する 改 訂 (Revision): JCOG プロトコールマニュアル version 3.1 2/113

3 試 験 に 参 加 する 患 者 の 危 険 を 増 大 させる 可 能 性 がなく かつ 試 験 の primary endpoint に 実 質 的 な 影 響 を 及 ぼ さないプロトコールの 変 更 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 および 各 医 療 機 関 の 承 認 を 要 する 各 医 療 機 関 での 審 査 形 式 を 通 常 審 査 とするか 迅 速 審 査 とするかは 各 医 療 機 関 の 判 断 に 委 ねる 原 則 として 改 訂 の 際 には 患 者 登 録 の 一 時 停 止 は 行 わない 効 果 安 全 性 評 価 委 員 長 への 申 請 前 に 当 該 グループ 代 表 者 およびデータセンター 長 の 承 認 を 必 須 とする プロトコールのカバーページに 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 の 承 認 日 および 発 効 日 を 記 載 する 発 効 日 以 降 医 療 機 関 の 承 認 前 であっても 原 則 として 承 認 された 改 訂 内 容 に 従 って 試 験 を 実 施 する 施 設 の 事 情 により 医 療 機 関 の 承 認 まで 改 訂 内 容 を 発 効 できない 場 合 には 研 究 事 務 局 およびデータセンターへ 相 談 すること 各 医 療 機 関 で 承 認 が 得 られた 場 合 各 医 療 機 関 の 承 認 文 書 のコピーのデータセンターへの 送 付 は 不 要 であるが 監 査 の 際 に 確 認 されるので 承 認 文 書 原 本 は 施 設 コーディネーターが 保 管 する メモランダム/ 覚 え 書 き(Memorandum): プロトコール 内 容 の 変 更 ではなく 文 面 の 解 釈 上 のバラツキを 減 らしたり 特 に 注 意 を 喚 起 するなどの 目 的 で 研 究 代 表 者 / 研 究 事 務 局 から 試 験 の 関 係 者 に 配 布 するプロトコールの 補 足 説 明 書 式 は 問 わない なお プ ロトコール 内 容 の 変 更 にはあたるが 登 録 患 者 のリスクを 軽 減 するために 試 験 に 携 わる 研 究 者 間 で 速 やか な 情 報 共 有 が 必 要 と 判 断 される 場 合 には 改 訂 申 請 を 前 提 としたメモランダムを 発 行 する 配 布 前 にグループ 代 表 者 とデータセンター 長 の 承 認 が 必 要 である 配 布 前 もしくは 配 布 後 速 やかに 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 への 報 告 を 要 する プロトコールのカバーページへの 記 載 は 不 要 である 3) 文 章 表 現 について 本 マニュアルに 従 って 必 要 な 記 述 をすればプロトコールはかなりのボリュームになる 冗 長 な 表 現 は 極 力 避 け 簡 潔 明 瞭 な 記 載 を 心 がけること プロトコールは 当 該 疾 患 の 専 門 家 である 臨 床 医 のみが 読 むためにあるのではない 専 門 外 の 臨 床 医 ( 委 員 会 委 員 ) 生 物 統 計 家 データマネージャー CRC らの 研 究 協 力 者 とのよりよい 協 力 関 係 の 中 で 試 験 を 実 施 するためのコミュニケーションツールでもある よって 専 門 家 である 研 究 事 務 局 にとって 自 明 のことであっても 非 専 門 家 にとって 自 明 でないものは 記 述 すべきである 当 該 専 門 領 域 の 専 門 用 語 は 極 力 用 いず 用 いる 場 合 は 初 出 時 に 簡 単 な 解 説 を 付 けること 適 格 規 準 診 断 規 準 治 療 変 更 規 準 などの 記 載 において または や かつ を 用 いて または であり かつ である のように 1 文 内 に 複 数 の 規 準 を 組 み 込 むと 論 理 が 不 明 確 または 非 論 理 的 となることが 多 い むしろ 下 記 のような 表 現 を 用 いる 方 がよい 以 下 のすべてを 満 たす 場 合 1 または である 2 である 3 である 以 下 のいずれかを 満 たす 場 合 1 である 2 かつ である ひとつの 文 に 肯 定 条 件 と 否 定 条 件 が 含 まれないように 注 意 すること 二 重 否 定 表 現 ( 否 定 の 否 定 )は 避 ける / などは and や or いずれにも 解 釈 されるので 極 力 避 けること プロトコールでは 解 釈 のバラツキを 避 けるために 同 じ 意 味 のものには 同 じ 言 葉 を 用 いる 原 則 を 重 視 する また 同 時 に 異 なる 意 味 のものに 同 じ 言 葉 を 用 いない ことも 重 要 である 4) 章 構 成 プロトコール 検 討 や 審 査 試 験 実 施 中 の 参 照 を 効 率 化 するため 少 なくとも 最 上 位 レベル できればレ ベル 2 までの 章 番 号 は 本 マニュアルの 記 載 に 従 う( 例 :1. 目 的 2.1. 対 象 ) 原 則 として 章 番 号 は 第 3 レベルまで(1.1.1.)とし すべての 章 に 章 タイトルを 付 ける 第 4 レベルに 相 当 す る 章 立 てや 章 タイトルが 不 適 切 と 思 われる 項 目 については 1) 2)や1 2などとする 章 立 てに 用 い る 項 目 の 種 類 は 第 4 レベルは 1)のような 片 カッコつきの 数 字 にし 第 5 レベルは1のような 囲 み 数 字 とする のように 統 一 するとよい JCOG プロトコールマニュアル version 3.1 3/113

4 なお 登 録 開 始 後 の 改 正 や 改 訂 の 際 の 差 し 替 え 時 の 作 業 の 軽 減 を 図 る 目 的 で 第 1 レベルの 各 章 の 始 まりで 改 ページすること すべてのページの 右 上 段 に JCOG 研 究 番 号 を 入 れる 研 究 の 略 称 も 入 れてよい すべてのページの 右 下 段 に 該 当 ページ 番 号 / 全 ページ 数 となるよう ページ 番 号 を 入 れる 5) 本 マニュアルのバージョン 本 マニュアルの 更 新 は JCOG データセンターで 行 う そのため 細 部 の 内 容 は 頻 回 に 修 正 追 加 が 加 わ って 行 く 大 きな 内 容 変 更 は JCOG 運 営 委 員 会 審 査 承 認 を 要 することとし その 場 合 のバージョンアップ は のように 1 の 位 で 示 す 小 さな 内 容 変 更 は JCOG データセンター 長 の 責 任 において 行 い のように 小 数 第 1 位 以 下 で 示 す 6) 用 語 について 症 例 か 患 者 か? プロトコールは 患 者 からの 要 望 があった 際 には 提 示 するものであり 患 者 が 読 んで 不 愉 快 に 感 じる 可 能 性 を 最 小 にする 目 的 で 症 例 は 用 いず 患 者 ~ 例 などの 使 用 が 望 ましい 症 例 報 告 ( 解 析 におけ る) 症 例 の 取 扱 い など 患 者 とすると 意 味 が 違 ってしまう 場 合 はこの 限 りではない 率 と 割 合 奏 効 率 や 生 存 率 で 汎 用 されている 率 rate は 本 来 死 亡 率 やハザードなど 速 度 の 概 念 ( 分 母 に 時 間 の 尺 度 を 持 つ)として 用 いられるべきである 例 えば 死 亡 率 の 場 合 の 率 は 単 位 時 間 あたり 単 位 人 数 あたりに 発 生 する 死 亡 であり 率 は 正 しい ところが いわゆる 奏 効 率 や 生 存 率 有 病 率 の 場 合 は 分 子 も 分 母 も 人 数 であり 速 度 の 概 念 を 含 まない そこで 速 度 の 概 念 を 含 む 前 者 を 率 速 度 の 概 念 を 含 まず 0~1 の 範 囲 に 収 まる 後 者 を 割 合 (proportion) とすると 区 別 しやすく 誤 解 が 少 ない という 報 告 がある JCOG でもこれに 従 い 奏 効 割 合 生 存 割 合 を 推 奨 するため 本 マニュアルでは 割 合 を 優 先 した しかし 世 界 中 で 奏 効 率 生 存 率 と 汎 用 されているため これらの 表 現 の 使 用 を 禁 ずるもので はない 7) 共 用 基 準 範 囲 について 従 来 JCOG では 2 年 毎 に 各 医 療 機 関 で 使 用 中 の( 施 設 ) 基 準 範 囲 を 収 集 し 臨 床 検 査 値 で 定 義 される 有 害 事 象 の Grading に 使 用 してきた しかし 各 医 療 機 関 における 施 設 基 準 範 囲 のばらつきが 検 査 値 自 体 の ばらつきよりもむしろ 大 きいことが 問 題 となっていた 2013 年 6 月 特 定 非 営 利 活 動 法 人 日 本 臨 床 検 査 標 準 協 議 会 (Japanese Committee For Clinical Laboratory Standards:JCCLS)にて 共 用 基 準 範 囲 の 策 定 作 業 が 開 始 された この 共 用 基 準 範 囲 は 日 本 臨 床 衛 生 検 査 技 師 会 調 査 など 6,345 人 分 のデータが 用 いられ 基 準 範 囲 の 定 義 と 設 定 方 法 も 個 々の 臨 床 検 査 値 の 分 布 を 考 慮 されたものとなっており 全 国 約 200 の 医 療 機 関 が 参 加 する JCOG 試 験 で 用 いる 基 準 範 囲 としてはこれ 以 上 適 切 なものはないと 判 断 した 共 用 基 準 範 囲 は 2014 年 3 月 現 在 も 策 定 中 であるが 基 準 範 囲 の 概 要 は ほぼ 固 定 したことを 受 け JCCLS より JCOG での 使 用 許 諾 を 得 た 上 で 同 共 用 基 準 範 囲 を JCOG 共 用 基 準 範 囲 として 2014 年 4 月 より 使 用 することとした ただし JCCLS における 共 用 基 準 範 囲 は CTCAEv4.0 中 の 臨 床 検 査 値 すべての 項 目 は 網 羅 されていな いため 一 部 の 項 目 については JCOG 運 営 委 員 会 で 承 認 された 基 準 範 囲 を 用 いる JCOG プロトコールマニュアル version 3.1 4/113

5 カバーページレイアウト 例 研 究 番 号 とバージョンを 入 れる JCOGXXXX verx.x Japan Clinical Oncology Group( 日 本 臨 床 腫 瘍 研 究 グループ) グループ 日 本 医 療 研 究 開 発 機 構 委 託 研 究 開 発 費 革 新 的 がん 医 療 実 用 化 研 究 事 業 研 究 課 題 名 国 立 がん 研 究 センター 研 究 開 発 費 26-A-4 成 人 固 形 がんに 対 する 標 準 治 療 確 立 のための 基 盤 研 究 班 JCOG16XX XXXX に 対 する XXXX 治 療 に 関 するランダム 化 比 較 第 III 相 試 験 実 施 計 画 書 ver0.1 英 語 の 試 験 名 を 記 載 略 称 :( 略 称 は CRF のヘッダにも 用 いるため 試 験 の 概 要 が 判 別 できるものであること 具 体 的 には がん 種 の 略 号 薬 剤 またはレジメンの 略 号 開 発 相 (phase) が 含 まれることが 望 ましい 全 角 120 文 字 以 内 ) グループ 代 表 者 :XXXX (グループ 代 表 者 は 氏 名 と 所 属 のみ 記 載 する) XX 大 学 大 学 院 医 学 研 究 XXXXX 科 研 究 代 表 者 :XXXX XX 大 学 大 学 院 医 学 研 究 XXXXX 科 XXX-XXX XX 県 XX 市 XXXX TEL:0XX-XXX-XXXX ( 内 線 XXXX) FAX:0XX-XXX-XXXX xxxxx@xxxx.ac.jp 研 究 事 務 局 :XXXX XX 大 学 大 学 院 医 学 研 究 XXXXX 科 XXX-XXX XX 県 XX 市 XXXX TEL:0XX-XXX-XXXX ( 内 線 XXXX) FAX:0XX-XXX-XXXX xxxxx@xxxx.ac.jp 20XX 年 XX 月 XX 日 JCOG 運 営 委 員 会 プロトコールコンセプト 承 認 (PCXXXX) 20XX 年 XX 月 XX 日 JCOG プロトコール 審 査 委 員 会 審 査 承 認 20XX 年 XX 月 XX 日 ver1.1 改 訂 JCOG 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 承 認 XX 月 XX 日 発 効 20XX 年 XX 月 XX 日 ver.2.0 改 正 JCOG 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 承 認 XX 月 XX 日 発 効 注 ) 作 成 段 階 のプロトコールです 倫 理 審 査 委 員 会 には 提 出 しないでください JCOG プロトコールマニュアル version 3.1 5/113

6 0. 概 要 2 ページ 以 内 で 試 験 の 概 要 を 記 載 する 以 下 の1~3に 該 当 するデザインの 試 験 では 冒 頭 にシェーマを 付 ける 0.1. シェーマ 1すべてのランダム 化 試 験 ( 第 II 相 第 III 相 ) 2 複 数 のレジメンの 組 み 合 わせによる 第 II 相 試 験 3 複 数 のモダリティの 組 み 合 わせによる 第 II 相 試 験 胸 部 食 道 扁 平 上 皮 癌 c - stage II, III 75 才 以 下 PS 0-2 未 治 療 ランダム 割 付 cn0/n1 施 設 A 群 : 術 後 化 療 食 道 切 除 術 B 群 : 術 前 化 療 5FU+CDDP 2 コース 5FU+CDDP 2 コース 食 道 切 除 術 (シェーマの 例 ) シェーマでは 試 験 の 概 要 を 判 りやすく 図 示 する よって 必 要 最 低 限 の 情 報 が 含 まれていればよい 原 則 として 薬 剤 投 与 量 は 不 要 原 則 として 標 準 治 療 は A 群 で 左 側 または 上 試 験 治 療 は B 群 で 右 側 または 下 に 配 する 0.2. 目 的 本 文 の 目 的 と 同 文 にする エンドポイントも 記 述 0.3. 対 象 4.1. 適 格 規 準 を 記 載 する 除 外 規 準 は 試 験 特 異 的 で 特 に 重 要 な 事 項 以 外 は 不 要 患 者 登 録 の 際 には 4.2. 除 外 規 準 を 参 照 すること 0.4. 治 療 プロトコール 治 療 の 全 体 像 レジメンの 骨 子 使 用 薬 剤 と 用 量 投 与 法 を 示 す 0.5. 予 定 登 録 数 と 研 究 期 間 予 定 登 録 患 者 数 :XXX 人 登 録 期 間 :XXX 年 追 跡 期 間 : 登 録 終 了 後 XXX 年 解 析 期 間 1 年 総 研 究 期 間 :XXX 年 0.6. 問 い 合 わせ 先 下 記 カッコ 内 の XX.X.には 対 応 する 章 番 号 を 記 入 する 適 格 規 準 治 療 変 更 規 準 など 臨 床 的 判 断 を 要 するもの: 研 究 事 務 局 ( 表 紙 XX.X.) 登 録 手 順 CRF 入 力 など:JCOG データセンター(XX.X.) 有 害 事 象 報 告 :JCOG 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 事 務 局 (XX.X.) JCOG プロトコールマニュアル version 3.1 6/113

7 目 次 原 則 としてレベル 2( 例 1.1)までの 目 次 を 作 成 する ワープロソフトの 目 次 機 能 使 用 を 推 奨 0. 概 要 と 1. 目 的 の 間 に 設 ける 0. 概 要 シェーマ 目 的 対 象 治 療 予 定 登 録 数 と 研 究 期 間 問 い 合 わせ 先 目 的 背 景 と 試 験 計 画 の 根 拠 対 象 対 象 に 対 する 標 準 治 療 治 療 計 画 設 定 の 根 拠 試 験 デザイン 試 験 参 加 に 伴 って 予 想 される 利 益 と 不 利 益 の 要 約 本 試 験 の 意 義 附 随 研 究 ( 試 料 解 析 研 究 を 含 む) JCOG-バイオバンク ジャパン(BBJ) 連 携 バイオバンク QOL 調 査 ( 実 施 する 場 合 のみ) 複 数 試 験 登 録 について( 実 施 する 場 合 のみ) 本 試 験 で 用 いる 規 準 定 義 病 期 分 類 規 準 ( 例 ) 切 除 不 能 胃 がん( 例 ) 患 者 選 択 規 準 適 格 規 準 ( 組 み 入 れ 規 準 ) 除 外 規 準 登 録 割 付 登 録 の 手 順 ランダム 割 付 と 割 付 調 整 因 子 多 段 階 登 録 二 次 登 録 の 手 順 ( 電 話 登 録 を 許 容 する 場 合 ) 登 録 終 了 の 手 続 き 治 療 計 画 と 治 療 変 更 規 準 プロトコール 治 療 プロトコール 治 療 中 止 完 了 規 準 治 療 変 更 規 準 併 用 療 法 支 持 療 法 後 治 療 予 期 される 有 害 事 象 予 期 される 有 害 反 応 有 害 事 象 / 有 害 反 応 の 評 価 JCOG プロトコールマニュアル version 3.1 7/113

8 8. 評 価 項 目 臨 床 検 査 評 価 スケジュール 登 録 前 評 価 項 目 評 価 期 間 の 定 義 ( 必 要 な 場 合 のみ) 治 療 期 間 中 の 検 査 と 評 価 治 療 終 了 後 の 検 査 と 評 価 項 目 スタディカレンダー データ 収 集 症 例 報 告 書 (CASE REPORT FORM : CRF) 放 射 線 治 療 品 質 管 理 品 質 保 証 に 関 するもの 有 害 事 象 の 報 告 報 告 義 務 のある 有 害 事 象 施 設 研 究 責 任 者 の 報 告 義 務 と 報 告 手 順 研 究 代 表 者 / 研 究 事 務 局 の 責 務 参 加 施 設 ( 当 該 施 設 を 含 む)の 施 設 研 究 責 任 者 の 対 応 有 害 事 象 発 生 施 設 の 研 究 機 関 の 長 の 対 応 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 での 検 討 効 果 判 定 とエンドポイントの 定 義 効 果 判 定 解 析 対 象 集 団 の 定 義 エンドポイントの 定 義 統 計 的 事 項 主 たる 解 析 と 判 断 規 準 予 定 登 録 数 登 録 期 間 追 跡 期 間 中 間 解 析 と 試 験 の 早 期 中 止 SECONDARY ENDPOINTS の 解 析 最 終 解 析 探 索 的 解 析 研 究 終 了 倫 理 的 事 項 患 者 の 保 護 インフォームドコンセント 個 人 情 報 の 保 護 と 患 者 識 別 プロトコールの 遵 守 医 療 機 関 の 倫 理 審 査 委 員 会 の 承 認 プロトコールの 内 容 変 更 について JCOG 研 究 に 関 わる 者 の 利 益 相 反 (COI)について 補 償 について 知 的 財 産 について 本 試 験 に 関 する 情 報 公 開 モニタリングと 監 査 定 期 モニタリング 施 設 訪 問 監 査 放 射 線 治 療 の 品 質 管 理 品 質 保 証 活 動 特 記 事 項 JCOG プロトコールマニュアル version 3.1 8/113

9 15.1. 例 : 腫 瘍 縮 小 効 果 の 中 央 判 定 病 理 診 断 の 中 央 判 定 ( 病 理 中 央 診 断 ) 附 随 研 究 QOL 調 査 JCOG-バイオバンク ジャパン(BBJ) 連 携 バイオバンク 複 数 試 験 登 録 について( 実 施 する 場 合 のみ) 研 究 組 織 本 試 験 の 主 たる 研 究 班 ( 資 金 源 ) JCOG(JAPAN CLINICAL ONCOLOGY GROUP: 日 本 臨 床 腫 瘍 研 究 グループ) JCOG 代 表 者 研 究 グループとグループ 代 表 者 研 究 代 表 者 研 究 事 務 局 放 射 線 治 療 研 究 事 務 局 外 科 手 術 研 究 事 務 局 薬 物 療 法 研 究 事 務 局 病 理 中 央 診 断 事 務 局 病 理 判 定 委 員 参 加 施 設 JCOG プロトコール 審 査 委 員 会 JCOG 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 JCOG 監 査 委 員 会 JCOG 利 益 相 反 委 員 会 データセンター/ 運 営 事 務 局 放 射 線 治 療 品 質 管 理 品 質 保 証 支 援 組 織 プロトコール 作 成 研 究 結 果 の 発 表 参 考 文 献 付 表 APPENDIX JCOG プロトコールマニュアル version 3.1 9/113

10 1. 目 的 2~3 行 を 目 安 に 簡 潔 に 試 験 目 的 を 記 述 する その 際 対 象 集 団 (stage)と 評 価 する 治 療 法 を 明 確 に 表 現 する こと Primary endpoint secondary endpoint(s)を 記 述 する Primary endpoint は 試 験 の 主 要 な 目 的 のために 評 価 する 変 数 であり secondary endpoint は 試 験 の 副 次 的 な 目 的 のために 評 価 する 変 数 である Primary endpoint は 通 常 一 つであるが secondary endpoint は 複 数 設 定 してよい 必 要 登 録 数 の 算 出 には primary endpoint を 用 いる エンドポイント(endpoint) は もともと end の point すなわち 終 点 ゴール 目 標 を 指 し 転 じて 目 的 の 意 味 でも 使 われるが 臨 床 研 究 / 臨 床 試 験 においては outcome measure ( 結 果 を 測 るものさし)の 意 味 で 用 いられるため JCOG では エンドポイント を 目 的 の 意 味 では 用 いない 例 1) 第 III 相 試 験 遠 隔 臓 器 転 移 を 有 する(stage IV の) 癌 患 者 に 対 する XXX 療 法 の 臨 床 的 有 用 性 を 標 準 治 療 である YYY 療 法 とのランダム 化 比 較 にて 検 証 する Primary endpoint は 全 生 存 期 間 secondary endpoints は 無 増 悪 生 存 期 間 有 害 事 象 発 現 割 合 とする 例 2) 第 III 相 試 験 切 除 可 能 な 臨 床 病 期 の 癌 患 者 に 対 する XXX 療 法 による 術 前 補 助 化 学 療 法 が 標 準 治 療 である 外 科 切 除 単 独 に 対 して 優 れていることをランダム 化 比 較 にて 検 証 する Primary endpoint は 全 生 存 期 間 secondary endpoints は 無 増 悪 生 存 期 間 治 癒 切 除 割 合 有 害 事 象 発 現 割 合 とする 例 3) 第 II 相 試 験 遠 隔 臓 器 転 移 を 有 する(stage IV の) 癌 患 者 に 対 する XXX 療 法 の 有 効 性 と 安 全 性 を 評 価 する 例 4)feasibility study/pilot study 切 除 可 能 な 臨 床 病 期 の 癌 患 者 に 対 する XXX による 術 前 補 助 化 学 療 法 の 有 用 性 評 価 のための 第 III 相 試 験 の 準 備 として 同 療 法 の 実 施 可 能 性 を 評 価 する JCOG プロトコールマニュアル version /113

11 2. 背 景 と 試 験 計 画 の 根 拠 以 下 の 内 容 について 他 分 野 の 研 究 者 が 理 解 できる 平 易 な 表 現 にて 明 確 かつ 簡 明 に 記 述 する 目 標 とする 日 本 語 レベルは 新 聞 の 日 本 語 美 辞 麗 句 や 自 画 自 賛 は 不 要 主 観 的 な 表 現 は 極 力 控 え 具 体 的 かつ 客 観 的 な 記 載 に 努 める 論 文 や 学 会 抄 録 での 報 告 内 容 を 引 用 する 場 合 単 に と 報 告 されている という 解 釈 のみ 述 べた 曖 昧 な 表 2.1. 対 象 疫 学 現 ではなく 報 告 されている 数 値 ( 点 推 定 値 区 間 推 定 値 )も 記 載 すること ひとつの 表 の 中 や 同 一 パラグラフ の 中 で 一 連 の 研 究 結 果 の 対 比 を 示 す 場 合 同 じ 単 位 で 表 記 すること 例 えば OS の MST の 記 載 に 年 月 週 が 混 在 することは 避 けること 非 専 門 家 が 読 むことを 前 提 として 対 象 疾 患 ( 当 該 がん 種 の 疾 患 概 念 など)の 説 明 疫 学 的 事 項 ( 疾 患 の 頻 度 増 加 減 少 の trend など) 我 が 国 特 有 の 事 情 など 我 が 国 における 状 況 を 中 心 に 可 能 なら 諸 外 国 との 対 比 を 含 めて 述 べる 複 数 の 臓 器 がん 領 域 に 渡 る JCOG における 当 該 試 験 の 位 置 付 け 重 要 性 を 示 す 上 で どの 程 度 の common disease あるいは rare disease なのかを 示 すことは 必 須 であるため 省 略 不 可 とする 試 験 の 意 義 を 非 専 門 家 に 理 解 してもらう 上 で 必 要 と 判 断 される 場 合 は 項 タイトルを 疾 患 概 念 や 疾 患 概 念 と 疫 学 的 事 項 などとし 疾 患 概 念 の 説 明 を 加 えること 臨 床 病 理 対 象 がん 種 の 主 な 組 織 型 や 試 験 の 対 象 となる 組 織 亜 型 などを 説 明 する 病 期 分 類 対 象 がん 種 で 用 いられる 病 期 分 類 を 説 明 する 病 期 別 の 標 準 治 療 と 予 後 の 概 略 のそれぞれに 対 する 標 準 治 療 とその 予 後 を 簡 潔 に 示 す 標 準 治 療 の 詳 細 は 2.2.に 記 載 するので ここで は 読 者 が 対 象 がん 種 の 治 療 全 体 を 把 握 するのに 必 要 な 簡 単 な 記 載 でよい 腫 瘍 関 連 合 併 症 対 象 疾 患 に 起 因 する 特 徴 的 な 合 併 症 特 に 治 療 における 患 者 管 理 において 注 意 すべき 合 併 症 とその 対 処 に ついて 説 明 する 治 療 による 有 害 反 応 は 2.3.に 記 述 すること 試 験 の 対 象 とする stage での 合 併 症 について 記 述 すればよい(stage I~ II 対 象 の 試 験 において まず stage IV のみでしか 生 じないものは 記 載 不 要 ) 小 細 胞 肺 癌 における SIADH 多 発 性 骨 髄 腫 における 腎 不 全 やアミロイドーシス 胃 癌 における 潰 瘍 性 病 変 か らの 出 血 大 腸 癌 による 腸 閉 塞 などが 該 当 する 再 発 / 増 悪 形 式 根 治 的 外 科 切 除 や 標 準 治 療 により 腫 瘍 が 消 失 した 後 の 再 発 形 式 や 腫 瘍 が 縮 小 した 後 の 増 悪 形 式 につい て 主 なものを 記 述 する 再 発 時 期 について 特 徴 があれば 記 述 する( 例 : 食 道 癌 治 癒 切 除 後 の 再 発 はほとんど 3 年 以 内 にみられる 乳 癌 治 癒 切 除 後 の 再 発 は 10 年 以 上 経 ってからみられることも 稀 でない など) これら の 記 載 は 無 再 発 生 存 期 間 や 無 増 悪 生 存 期 間 再 発 形 式 などをエンドポイントとすることの 妥 当 性 を 判 断 する 材 料 となる 再 発 / 増 悪 の 診 断 における 疾 患 特 異 的 な 問 題 点 があれば 記 述 する( 例 : 胃 癌 の 腹 膜 転 移 は 腹 水 や 腸 閉 塞 が 出 現 するまでは 画 像 検 査 では 診 断 が 困 難 であるなど) 予 後 因 子 / 予 測 因 子 対 象 疾 患 で 知 られている 予 後 因 子 (prognostic factor)や 再 発 や 奏 効 についての 予 測 因 子 (predictive factor 治 療 効 果 予 測 因 子 とも 言 う)を 引 用 文 献 と 共 に 記 述 する ハザード 比 やオッズ 比 が 文 献 に 示 されている 場 合 はその 点 推 定 値 や 区 間 推 定 値 ( 信 頼 区 間 )と 共 に 表 形 式 でまとめる 割 付 調 整 因 子 選 択 の 妥 当 性 の 検 討 に 必 要 である 対 象 集 団 選 択 の 根 拠 試 験 の 対 象 となる stage の 特 定 とその 臨 床 像 を 記 述 し なぜこの 対 象 としたか? が 判 るように 説 明 する 原 則 としてがん 種 と stage など 有 効 性 のパラメータに 大 きく 関 連 する 因 子 について 特 定 し 説 明 する なお 20 歳 未 満 の 未 成 年 患 者 を 試 験 に 組 み 入 れるにあたっては ヘルシンキ 宣 言 でも 述 べられているように JCOG プロトコールマニュアル version /113

12 患 者 本 人 だけでなく 法 的 な 資 格 を 持 つ 代 理 人 ( 親 権 者 など)からも 同 意 が 必 要 である などの 特 別 な 配 慮 が 必 要 であり 背 景 の 記 述 や 説 明 文 書 同 意 文 書 の 書 式 も 成 人 のみの 試 験 の 場 合 とは 異 なる 配 慮 が 必 要 で ある 未 成 年 患 者 を 試 験 に 組 み 入 れることが 妥 当 かつ 重 要 である 場 合 はそうした 配 慮 を 行 った 上 で 適 格 規 準 の 年 齢 下 限 を 20 歳 未 満 の 年 齢 に 設 定 することは 可 であるが その 妥 当 性 が 十 分 示 せない 場 合 は 安 易 に 未 成 年 者 を 組 み 入 れる 適 格 規 準 にしないこと 未 成 年 者 を 組 み 入 れる 適 格 規 準 にする 場 合 はその 妥 当 性 につ いて 本 項 に 記 載 する 米 国 の 臨 床 試 験 において 適 格 規 準 での 年 齢 下 限 が 18 才 となっているのは 米 国 での 成 人 が 法 的 に 18 才 以 上 であるためであり 日 本 で 行 う 試 験 にそのまま 導 入 するのは 適 切 でない 説 明 した 対 象 集 団 から 実 際 に 個 々の 適 格 規 準 除 外 規 準 で 対 象 を 絞 りこんだ 点 についても 記 述 する 年 齢 の 下 限 ( 未 成 年 者 を 組 み 入 れる 試 験 の 場 合 ) 上 限 の 根 拠 PS の 上 限 の 根 拠 などを 記 述 する 特 に 臨 床 試 験 で 一 般 的 に 用 いられている 規 準 と 異 なる 場 合 には 必 ず 記 述 すること 除 外 規 準 については JCOG で 一 般 的 に 用 いられるもの 以 外 が 必 要 な 場 合 のみ 説 明 する(イリノテカンの 試 験 での 下 痢 に 関 する 規 定 など) 高 齢 者 のみを 対 象 とした 試 験 以 外 では 年 齢 上 限 を 設 けることを 原 則 とする 暦 年 齢 が 必 ずしも 患 者 のリスク や 治 療 の 忍 容 性 を 反 映 しないことはよく 知 られているが 高 齢 者 機 能 評 価 尺 度 等 もまだ 現 在 のところ 暦 年 齢 に 換 わるリスク 評 価 の 尺 度 として 確 立 しているわけではない(JCOG 高 齢 者 研 究 小 委 員 会 が 取 り 組 んでい るところである) やはり 非 高 齢 者 に 比 して 超 高 齢 者 では 重 篤 な 有 害 事 象 の 発 現 リスクや 有 害 事 象 発 現 時 の 重 篤 化 のリスクは 高 いことが 知 られており また 併 存 症 の 重 篤 化 や 他 病 死 のリスクも 高 く リスク/ベネフィット バランスは 非 高 齢 者 とは 異 なると 考 えられる また 例 えば 大 部 分 の 登 録 患 者 が 75 歳 以 下 の 場 合 に 80 歳 の 患 者 や 85 歳 の 患 者 が 1 人 ずつ 試 験 に 登 録 されたとしても 試 験 の 結 果 ( 試 験 治 療 が 有 効 である/ 安 全 であ る)が 85 歳 まで 一 般 化 できるわけではなく 試 験 の social/scientific value が 増 すとは 考 えられない 得 られる 価 値 とリスクのバランスを 考 えれば 年 齢 上 限 を 定 める 方 が 適 切 と 考 えられる 2.2. 対 象 に 対 する 標 準 治 療 現 在 の 標 準 治 療 に 至 る 治 療 開 発 の 経 緯 対 象 集 団 における 現 時 点 の 標 準 治 療 が 確 立 されてきた 主 たる 経 緯 を 概 説 し 現 在 の state of the art の 治 療 が 何 か その 場 合 の 予 後 ( 生 存 や 再 発 などの 有 効 性 データ) および 現 時 点 の 標 準 治 療 での unmet medical needs( 現 在 の 標 準 治 療 で 困 っていること 足 りないことは 何 か)について 説 明 する 複 数 のモダリティによる 集 学 的 治 療 が 標 準 治 療 である 場 合 それぞれのモダリティの 治 療 についての 概 略 も 記 述 すること 試 験 で 実 際 に 規 定 する 手 術 手 技 などの 詳 細 は 原 則 として 外 科 的 切 除 術 で 記 述 する 試 験 の rationale に 関 係 する 場 合 はここで 概 略 を 記 述 する JCOG では 標 準 治 療 を 科 学 的 証 拠 に 基 づいて 患 者 に 第 一 選 択 として 推 奨 すべき 治 療 と 定 義 している (JCOG ポリシー01 基 本 規 約 ) これは がん 種 や stage 等 で 特 定 される 試 験 の 対 象 集 団 に 含 まれる 標 準 的 なリスクの 患 者 に 第 一 選 択 として 推 奨 すべき 治 療 を 意 味 する 高 リスクの 患 者 や 併 存 症 や 臓 器 障 害 を 有 す る 患 者 も 含 めて 一 律 に 適 応 すべき 治 療 を 意 味 しない この 考 え 方 は 第 一 選 択 として 推 奨 すべき 治 療 で あっても 当 該 患 者 にとってはリスクが 高 いと 判 断 される 場 合 に 担 当 医 の 医 学 的 判 断 により 別 の 治 療 を 選 択 す ることを 否 定 するものではない 各 グループはグループ 会 議 等 で これを 前 提 に 議 論 して 対 象 に 対 する 標 準 治 療 を 決 定 すること 標 準 治 療 が 確 立 されていない 場 合 はその 旨 を 明 記 し 広 く 用 いられている 治 療 が 何 かを 記 述 する ランダム 化 試 験 の 結 果 のみが エビデンス ではない 以 下 のうち より 上 位 のエビデンスが 優 先 的 に 標 準 治 療 の 決 定 に 用 いられるべきだが 上 位 のエビデンスが 存 在 しない 時 には 順 次 下 位 のエビデンスを 用 いて 理 論 構 築 すべきである ランダム 化 試 験 の 結 果 がない= 標 準 治 療 がない ではないし エビデンスがない= 施 設 / 医 師 の 好 みでなにをやってもよい でもない 1 結 論 が 同 じ 複 数 のランダム 化 第 III 相 試 験 の 結 果 2 結 論 が 異 なる 他 の 第 III 相 試 験 がない 単 一 の 第 III 相 試 験 3 結 論 が 異 なる 他 の 第 III 相 試 験 がある 時 の 自 分 たちで 実 施 した 第 III 相 試 験 4 自 分 たちで 実 施 した 検 証 的 な 非 ランダム 化 試 験 ( 単 アーム 試 験 ) 5 自 分 たちの 臨 床 試 験 がない 状 況 での 海 外 の 第 III 相 試 験 6 臨 床 試 験 がない 状 況 での コミュニティのコンセンサス 7 コンセンサスがない 状 況 で 理 論 的 に 最 善 と 考 えられる 治 療 ほとんどの 試 験 において それを 計 画 するのに 主 として 参 照 した 過 去 の 研 究 (key trial(s))があるはずである 計 画 する 試 験 が 第 II 相 試 験 であっても 第 III 相 試 験 であっても 試 験 計 画 の 時 点 で 標 準 治 療 を 決 めた(いくつ JCOG プロトコールマニュアル version /113

13 かの) 第 III 相 試 験 が 存 在 するはずである そのような key trial(s)についてここで 試 験 デザインや 主 な 有 効 性 安 全 性 のデータ( 数 値 )を 記 述 する 複 数 の key trials がある 時 は 表 にして 見 やすくするなど 配 慮 すること 本 試 験 の 標 準 治 療 レジメン 第 III 相 試 験 もしくはスクリーニングデザインのランダム 化 第 II 相 試 験 における 標 準 治 療 群 の 治 療 レジメンにつ いて 説 明 する 総 論 的 な 説 明 は で 行 い 本 試 験 用 に 加 えた 工 夫 や 詳 細 な 条 件 についてここで 根 拠 と 共 に 説 明 する 本 試 験 の 標 準 治 療 レジメンにより 期 待 される 効 果 と 予 期 される 有 害 反 応 について 記 述 する 2.3. 治 療 計 画 設 定 の 根 拠 薬 剤 外 科 切 除 術 放 射 線 治 療 は 記 載 の 論 理 の 流 れによっては 現 在 の 標 薬 剤 準 治 療 に 至 る 治 療 開 発 の 経 緯 または 本 試 験 の 試 験 治 療 に 盛 り 込 んでもよい 試 験 治 療 レジメンに 含 まれる 薬 剤 の 作 用 機 序 や 特 徴 臨 床 試 験 の 有 効 性 データを 中 心 に 薬 剤 選 択 の 根 拠 と なった 情 報 を 記 述 する 薬 剤 別 の 有 害 反 応 データの 詳 細 は 7. 予 期 される 有 害 反 応 で 記 述 するが リスク/ ベネフィットバランスの 考 察 を 左 右 するような 主 な 毒 性 はここで 記 述 する 試 験 で 用 いる 薬 剤 が 対 象 疾 患 に 対 して 適 応 が 承 認 されているかどうか および 承 認 されている 用 法 用 量 も 薬 剤 毎 に 記 述 する 適 応 がない 薬 剤 を 用 いる 場 合 や 承 認 用 法 用 量 以 外 の 用 法 用 量 を 用 いる 場 合 はそ の 旨 を 明 記 し 問 題 点 に 対 する 考 察 や 対 策 などについて 記 述 する 日 常 保 険 診 療 下 で 行 う 時 は 薬 剤 費 (1 回 投 与 分 総 投 与 分 としての 見 込 み)も 記 述 する 研 究 費 で 購 入 する 場 合 は 施 設 は 保 険 請 求 しない ことを 明 記 し かつ 15. 特 記 事 項 にも 章 立 てて 記 載 すること 外 科 切 除 術 外 科 的 手 術 手 技 の 評 価 やプロトコール 治 療 に 外 科 切 除 を 含 む 集 学 的 治 療 の 試 験 の 場 合 試 験 で 用 いられる 手 術 手 技 について 説 明 する 手 術 手 技 の 評 価 を 目 的 とする 場 合 は 切 除 範 囲 や 郭 清 範 囲 等 をシェーマを 用 いて 図 示 するなど 可 能 な 限 り 非 専 門 家 にも 理 解 できるよう 工 夫 する シェーマを 含 む 詳 細 記 述 は rationale を 示 すのに 有 用 と 思 われる 場 合 はここに そうでなければ 外 科 的 切 除 術 に 配 する 術 前 化 学 療 法 ( 放 射 線 治 療 )+ 切 除 術 の 場 合 化 療 後 や 放 治 後 に 手 術 を 行 うことで 合 併 症 のリスクが 高 まる 可 能 性 があることに 言 及 し (データがあればデータを 示 す)それがリスクとベネフィットのバランスで 考 えた 場 合 に 試 験 の rationale を 損 なわないことを 説 明 する 放 射 線 治 療 放 射 線 治 療 の 照 射 法 や 線 量 自 体 の 評 価 を 目 的 とする 場 合 や プロトコール 治 療 に 放 射 線 治 療 を 含 む 集 学 的 治 療 の 試 験 の 場 合 線 量 や 照 射 野 の 規 定 放 射 線 治 療 計 画 の 決 定 根 拠 などを 説 明 する 照 射 野 はシェーマを 用 いて 図 示 することが 望 ましい 照 射 野 が rationale を 示 すのに 有 用 と 思 われる 場 合 はこ こに そうでなければ 放 射 線 治 療 に 記 載 する 化 学 放 射 線 療 法 の 場 合 化 学 療 法 と 放 射 線 治 療 の 併 用 によって 増 強 しうる 毒 性 についても 言 及 する データ がある 場 合 は 提 示 すること 本 試 験 の 試 験 治 療 レジメン 治 療 レジメン 設 定 の 根 拠 について 述 べる 過 去 の 同 一 レジメン 類 似 レジメンの 臨 床 試 験 における 有 効 性 ( 生 存 再 発 奏 効 割 合 など) 安 全 性 ( 一 般 的 な 毒 性 と 重 篤 な 有 害 事 象 )のデータを 詳 細 に 記 述 する 第 III 相 試 験 の 場 合 はそのレジメンを 評 価 した 第 II 相 試 験 のデータ 第 II 相 試 験 の 場 合 はそのレジメンを 評 価 した 第 I 相 試 験 のデータを 特 に 詳 細 に 記 述 する 第 III 相 試 験 や 複 数 の 治 療 レジメンからなる 第 II 相 試 験 では 治 療 レジ メン 毎 に 記 載 する 試 験 治 療 により 期 待 される 効 果 と 予 期 される 有 害 反 応 について 記 述 する 複 数 のモダリティによる 集 学 的 治 療 が 試 験 治 療 である 場 合 それぞれのモダリティ 毎 に 章 を 分 けて 記 述 する ことが 望 ましい JCOG や JCOG 以 外 のグループで 本 試 験 の 継 続 や 解 釈 に 影 響 を 与 え 得 るような 試 験 が 計 画 実 施 されて いる 場 合 には その 内 容 を 記 述 する 入 院 治 療 と 外 来 治 療 の 別 も その 根 拠 と 共 に 記 述 する オプションとしては 必 ず 入 院 にて 行 う 入 院 治 療 を 原 則 とするが 外 来 治 療 も 可 とする (ただしこの 場 合 適 切 な 来 院 間 隔 を 治 療 計 画 の 中 に 示 すこと) 第 1 コースは 入 院 とするが 第 2 コース 以 降 は 外 来 通 院 治 療 も 可 とする 入 院 治 療 外 来 通 院 治 療 の 別 は 問 わ JCOG プロトコールマニュアル version /113

14 ない などが 考 えられる 研 究 番 号 とバージョンを 入 れる JCOGXXXX verx.x 複 数 の 臨 床 試 験 の 報 告 を 紹 介 する 際 には 全 生 存 期 間 ( 中 央 値 Median survival time: MST や 5 年 生 存 割 合 ) 奏 効 割 合 毒 性 の 程 度 や 頻 度 などは 文 章 で 羅 列 せず 可 能 な 限 り 表 形 式 でまとめ 本 文 中 に 挿 入 す る 例 ) 表 に 示 すごとく 化 学 放 射 線 療 法 と 放 射 線 単 独 治 療 のランダム 化 比 較 試 験 の 報 告 によれば 表 報 告 者 報 告 年 薬 剤 照 射 量 (cgy) CR 割 合 2 年 生 存 割 合 Araujo et al. 6) FU/MMC/cisplatin 5,000/5,000 75% vs. 58% 38% vs. 22% Herskovic et al. 7) FU/cisplatin 5,000/6,400 73% vs. 60% 38% vs. 10% Roussel et al. 8) 1988 MTX 5,600/4,500 記 載 なし 12% vs. 6% 標 準 治 療 と 試 験 治 療 のリスク/ベネフィットバランスのまとめ ここでは 試 験 治 療 が 標 準 治 療 と 比 べて toxic new であるか less toxic new であるかが 判 るようにリスク/ベネ フィットバランスに 関 する 要 約 を 示 す 冗 長 になることを 避 けるため 前 項 までの 記 載 をそのまま 再 掲 はしな い 表 にしてわかりやすく 示 すことは 可 また まとめ なので 前 項 までに 記 載 のない 新 しい 情 報 を 記 載 する ことは 不 可 臨 床 試 験 を 行 う 意 義 は 2.6. 本 試 験 の 意 義 に 記 載 する 優 越 性 試 験 の 場 合 は 試 験 治 療 のデメリットの 大 きさ 非 劣 性 試 験 の 場 合 は 試 験 治 療 のメリットについて 記 載 する 後 治 療 当 該 疾 患 に 対 してプロトコール 治 療 終 了 後 に 予 想 される 後 治 療 (1st line の 試 験 の 場 合 2nd line として 予 想 さ れる 治 療 )を エンドポイントに 対 する 影 響 の 考 察 と 共 に 述 べる エンドポイントの 選 択 が 適 切 かどうかの 判 断 材 料 となる 後 治 療 を 規 定 しない 場 合 する 場 合 それぞれの 根 拠 を 述 べる 2.4. 試 験 デザイン ここでは 試 験 目 的 で 掲 げた 臨 床 的 疑 問 (clinical question)に 答 えを 出 すために 本 試 験 の 対 象 をどのように 設 定 し その 対 象 に 対 してどういう 指 標 で 臨 床 的 ベネフィット(clinical benefit)を 測 ることにしたかというエンド ポイントの 設 定 根 拠 と それがどれくらいの 値 になれば 新 たな 標 準 治 療 とみなせる または 第 III 相 試 験 に 進 む 価 値 があると 判 断 することにしたのかという 判 断 規 準 (decision criteria)を 記 述 する 以 下 の 項 目 について 第 3 レベルの 章 に 分 割 して 記 述 の 中 に 盛 り 込 むことが 望 ましい 計 画 されている 第 III 相 試 験 デザイン( 第 II 相 試 験 の 場 合 ) 集 学 的 治 療 の 第 II 相 試 験 の 場 合 試 験 デザインの 妥 当 性 を 検 討 するには その 試 験 で positive な 結 果 が 得 られた 場 合 に 予 定 されている 第 III 相 試 験 のデザインの 情 報 が 必 要 であるため 第 III 相 試 験 で 予 定 されてい る 対 照 群 の 治 療 ( 標 準 治 療 )や primary endpoint などの 試 験 概 略 を 示 す 第 III 相 試 験 では 本 項 は 不 要 エンドポイントの 設 定 根 拠 エンドポイントの 設 定 根 拠 について 記 載 する 特 に 第 III 相 試 験 で 全 生 存 期 間 以 外 を primary endpoint にする 場 合 や 第 II 相 試 験 で 奏 効 割 合 以 外 を primary endpoint にする 場 合 は その 妥 当 性 を 説 明 すること(true endpoint として 用 いる 時 には 測 られる 患 者 のベネフィットについて 記 載 し surrogate endpoint として 用 いる 場 合 には OS に 対 する surrogacy について 記 載 する) 例 ) 第 III 相 試 験 : 全 生 存 期 間 非 劣 性 本 試 験 は 切 除 可 能 胸 部 食 道 癌 を 対 象 とし 標 準 治 療 である 開 胸 食 道 切 除 手 術 に 対 して 胸 腔 鏡 下 食 道 切 除 術 の 非 劣 性 を 検 証 することを 目 的 とした 第 III 相 試 験 である 胸 腔 鏡 下 食 道 切 除 術 は 短 期 長 期 の 安 全 性 については 開 胸 食 道 切 除 手 術 に 優 ることが 期 待 できるが 有 効 性 においては 劣 る 可 能 性 もあり 両 術 式 の 優 劣 を 決 定 するには 安 全 性 と 有 効 性 のバランスの 総 合 評 価 が 必 要 であり 全 生 存 期 間 による 評 価 が 最 も 適 しており かつ 食 道 癌 において 全 生 存 期 間 の surrogate endpoint となる 指 標 は 確 立 してい ないことから 真 の endpoint である 全 生 存 期 間 を primary endpoint とした 例 ) 第 II 相 試 験 : 無 病 生 存 期 間 優 越 性 本 試 験 の primary endpoint は 無 病 生 存 期 間 (DFS:Disease-free survival)とする JCOG プロトコールマニュアル version /113

15 Sargent らは 大 腸 癌 術 後 補 助 化 学 療 法 の 18 のランダム 化 比 較 試 験 の 統 合 解 析 を 行 い 大 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 の 臨 床 試 験 において 無 病 生 存 期 間 が 全 生 存 期 間 の surrogate endpoint として 妥 当 である ことを 示 した この 統 合 解 析 では 3 年 無 病 生 存 割 合 の 点 推 定 値 が 5 年 生 存 割 合 の 点 推 定 値 とほぼ 一 致 す ることも 示 されており primary endpoint を 無 病 生 存 期 間 とし 3 年 の 追 跡 期 間 の 後 に 主 たる 解 析 を 行 うこと の 妥 当 性 を 示 している なお この 統 合 解 析 では 無 病 生 存 期 間 における 二 次 がんの 定 義 が 試 験 毎 に 異 な ることから 二 次 がんをイベントとせず 再 発 死 亡 のみをイベントとした 無 病 生 存 期 間 (JCOG での 無 再 発 生 存 期 間 に 相 当 )の surrogacy を 示 している この 統 合 解 析 の 結 果 のみをみれば JCOG の 標 準 定 義 におけ る 無 再 発 生 存 期 間 を 全 生 存 期 間 の surrogate endpoint として 用 いるべきであるが 多 くの 大 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 の 臨 床 試 験 では 二 次 がんもイベントに 含 めた 無 病 生 存 期 間 が 用 いられている 本 試 験 では JCOG0205 や 米 国 NSABP の 定 義 と 同 じく あらゆる 二 次 がんをイベントに 含 んだ 無 病 生 存 期 間 を primary endpoint とするが これは 主 な 転 移 形 式 のひとつである 肺 転 移 において 肺 原 発 の 二 次 がんであるか 肺 転 移 であるかの 区 別 がつきにくいことが 主 な 理 由 である なお 無 病 生 存 期 間 の 定 義 の 中 には 大 腸 の 多 発 癌 のみをイベントにする 定 義 もあるが(MOSAIC 試 験 等 ) この 定 義 では 肺 原 発 と 肺 転 移 の 区 別 がつき にくいという 問 題 は 解 決 されない Sargent らの 統 合 解 析 で 二 次 がんをイベントから 除 いた 理 由 も 試 験 毎 に 定 義 が 異 なることが 理 由 であるため 本 試 験 では JCOG の 標 準 的 な 定 義 に 従 った あらゆる 二 次 がん (ただし carcinoma in situ や 粘 膜 内 癌 は 除 く)をイベントに 含 めた 無 病 生 存 期 間 を primary endpoint に 設 定 した ただし 無 再 発 生 存 期 間 も secondary endpoints のひとつとして 算 出 する 臨 床 的 仮 説 と 登 録 数 設 定 根 拠 臨 床 的 仮 説 (clinical question)と 判 断 規 準 (decision criteria)を 明 記 する 第 III 相 試 験 の 場 合 優 越 性 試 験 か 非 劣 性 試 験 かの 区 別 を 明 記 し 非 劣 性 試 験 の 場 合 は 非 劣 性 での 判 断 を 行 うことの 妥 当 性 ( 例 : 毒 性 が 軽 い 外 来 治 療 可 能 などの 有 効 性 以 外 の 試 験 治 療 群 のメリット)を 述 べる 例 ) 第 III 相 試 験 本 試 験 の 主 たる 研 究 仮 説 は 試 験 治 療 ( 療 法 ) 群 の 全 生 存 期 間 が 標 準 治 療 ( 療 法 ) 群 に 対 して 上 回 る であり この 仮 説 が 検 証 された 場 合 療 法 をより 有 用 な 治 療 法 と 判 断 する 登 録 数 の 設 定 に 必 要 なパラメータ( 例 :MST 5 年 生 存 割 合 奏 効 割 合 などの 過 去 のデータ 期 待 できる 上 乗 せ 効 果 臨 床 的 に 意 味 があると 判 断 される 上 乗 せ 効 果 など)を 根 拠 と 共 に 示 す 登 録 数 の 設 定 は 主 たる 試 験 の 結 論 を 導 くために 必 要 な 数 字 であるため ここで 必 要 なパラメータは primary endpoint に 関 するものである ここでは 登 録 数 設 定 の 根 拠 となったパラメータと 設 定 した 登 録 数 を 記 述 するのみでよく 統 計 的 考 察 を 含 む 詳 細 は 予 定 登 録 数 登 録 期 間 追 跡 期 間 で 述 べる 登 録 期 間 については 試 験 開 始 時 の 施 設 倫 理 審 査 委 員 会 承 認 手 続 き 等 を 考 慮 し サンプルサイズ 設 定 に 用 いた 期 間 に 6 か 月 ほどの 上 乗 せをもって 設 定 する 患 者 登 録 終 了 の 手 続 きについては 5 章 に 記 載 する 例 ) 第 III 相 試 験 従 って 本 試 験 では 5 年 生 存 割 合 として XX%の 上 乗 せ 効 果 を 期 待 することとし 両 群 の 全 生 存 期 間 の 真 の 差 が 5 年 生 存 割 合 で XX%に 相 当 する 差 より 小 さければ 臨 床 的 に 意 義 なしと 判 断 することとした 以 上 のパラメータを 用 いて 後 述 ( 予 定 登 録 数 登 録 期 間 追 跡 期 間 参 照 )する 考 察 に 基 づいて 必 要 登 録 数 を 計 算 し 登 録 期 間 年 追 跡 期 間 年 として 両 群 計 XXX 例 を 予 定 登 録 数 とした ただし 登 録 期 間 については 施 設 倫 理 審 査 委 員 会 への 手 続 きにかかる 期 間 を 考 慮 し +0.5 年 とした 患 者 登 録 見 込 み 当 該 疾 患 に 対 する 過 去 の 試 験 の 登 録 状 況 * や 予 測 集 積 状 況 を 示 し 予 定 登 録 期 間 内 に 予 定 登 録 数 が 集 積 可 能 であることを 述 べる 過 去 の 試 験 の 登 録 実 績 ではなく 診 療 患 者 数 に 基 づいて 見 込 む 場 合 には 当 該 がん 種 の 診 療 患 者 数 うち 本 試 験 の 対 象 病 期 の 患 者 数 うち 本 試 験 の 適 格 患 者 数 (または 適 格 である 割 合 )を 示 し それに 見 込 み 同 意 取 得 割 合 を 掛 けて 年 間 見 込 み 登 録 数 を 算 出 する * 当 該 グループの JCOG スタディによる 登 録 実 績 がある 場 合 はそれを 最 優 先 する 同 一 疾 患 に 対 して 当 該 グループで 他 に 臨 床 試 験 を 行 っている 場 合 は その 試 験 と 対 象 が 重 複 しないことを 明 記 する やむを 得 ず 重 複 する 場 合 はその 旨 を 説 明 すること JCOG の 試 験 でなくても 当 該 グループの 参 加 施 設 が 参 加 している 他 の 大 きな 試 験 ( 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 など)がある 場 合 は それとの 関 係 も 記 述 する JCOG プロトコールマニュアル version /113

16 割 付 調 整 因 子 設 定 の 根 拠 ランダム 化 試 験 で 動 的 割 付 *( 最 小 化 法 など)を 行 う 場 合 動 的 割 付 の 際 に 調 整 する 因 子 と その 選 択 根 拠 も ここで 記 述 する * 従 来 割 付 層 別 因 子 と 呼 ばれていたが 正 しい 呼 称 ではないため JCOG のプロトコールでは 用 いない: 5.2.ランダム 割 付 と 割 付 調 整 因 子 の 解 説 参 照 ただし 慣 習 的 な 使 用 や 学 会 発 表 においてはその 限 りでは ない 割 付 調 整 因 子 に 含 める 必 要 があるのは もし 大 きく 偏 った 場 合 に primary endpoint に 影 響 して 治 療 効 果 の 差 を 正 しく 評 価 できなくしたり 解 釈 を 困 難 にしたりする 因 子 である 従 って ここでは 全 生 存 期 間 が primary endpoint である 第 III 相 試 験 においては 過 去 の 全 生 存 期 間 に 関 する 予 後 因 子 のエビデンスが 述 べられ 無 再 発 生 存 期 間 が primary endpoint である 第 III 相 試 験 においては 再 発 に 関 する 予 後 因 子 のエビデンスが 述 べら れる 必 要 がある 予 後 因 子 / 予 測 因 子 の 記 載 を 受 けて で 述 べた 予 後 因 子 のうち どれを 採 用 し たかを 根 拠 と 共 に 述 べることが 望 ましい で 示 したハザード 比 やオッズ 比 の 数 値 を 再 掲 する 必 要 はな い 割 付 調 整 因 子 に 含 めるか 否 かは 治 療 群 間 で primary endpoint に 差 がない という 帰 無 仮 説 が 正 しい 状 況 において 考 えることを 優 先 すべきであり これは 臨 床 試 験 の 方 法 論 がαエラーの 制 御 をβエラーの 制 御 より 優 先 する 枠 組 みであることに 起 因 する つまり primary endpoint が 全 生 存 期 間 である 場 合 には 治 療 群 間 に 全 生 存 期 間 で 差 がないことが 真 実 である 場 合 に ある 因 子 の 分 布 が 群 間 で 偏 ったために 見 かけ 上 の 全 生 存 期 間 の 差 が 生 じる 状 況 ( 交 絡 ) すなわちその 因 子 が 全 生 存 期 間 について 予 後 因 子 である 状 況 が 該 当 する 一 方 ある 因 子 が 治 療 効 果 予 測 因 子 であるということは 治 療 群 間 で 全 生 存 期 間 に 差 がある もしくは 差 があ るサブグループが 存 在 するという 対 立 仮 説 が 正 しいという 状 況 に 対 応 した 考 察 である αエラーの 制 御 を βエラーの 制 御 より 優 先 する という 立 場 に 立 てば 治 療 効 果 予 測 因 子 の 候 補 となる 因 子 は 割 付 調 整 因 子 と する 優 先 順 位 は 予 後 因 子 よりも 低 いことになる 以 上 より 割 付 調 整 因 子 とすべき 因 子 の 候 補 が 複 数 ある 場 合 には 予 後 因 子 を 治 療 効 果 予 測 因 子 よりも 優 先 させることになる(ただし 予 後 因 子 の 影 響 の 大 きさ 治 療 効 果 予 測 因 子 の 影 響 の 大 きさの 如 何 によっては 予 後 因 子 を 差 し 置 いて 治 療 効 果 予 測 因 子 を 採 用 する 可 能 性 がないわけではない) 割 付 調 整 因 子 はいくつまで 許 容 されるか? は 試 験 計 画 時 によく 出 される 質 問 である JCOG 標 準 としてい る 最 小 化 法 では 調 整 因 子 の 数 が 多 くとも 技 術 的 には 対 応 可 能 である しかし 割 付 調 整 をする 際 に 確 率 的 な 要 素 を 導 入 してはいるものの ある 因 子 について 偏 りを 小 さくするための 割 付 調 整 を 行 うことで 他 の 因 子 の 群 間 での 偏 りを 助 長 する 可 能 性 が 常 にある 既 知 の 因 子 で 偏 りが 生 じた 場 合 には 解 析 の 際 に 事 後 的 に 調 整 することも 可 能 であるが 未 知 の 因 子 測 定 されていない 因 子 で 偏 りが 生 じたとしても 我 々はそれを 知 るこ とができない 割 付 調 整 因 子 が 多 すぎることに 対 する 懸 念 が 未 知 の 因 子 に 偏 りが 生 じることであるため 割 付 調 整 因 子 がいくつまでなら 大 丈 夫 でいくつを 超 えると 望 ましくないかを 定 式 化 することは 不 可 能 である 以 上 を 踏 まえた 上 で それでもなんらかの 目 安 はあった 方 がよいとの 考 察 の 下 JCOG では SWOG が 経 験 に 基 づいて 適 切 としている 割 付 調 整 因 子 は 3~4 つまで を 標 準 とする なお 割 付 調 整 因 子 の 数 割 付 調 整 因 子 の 層 の 数 を 決 める 際 には 主 たる 解 析 での 解 析 方 法 との 対 応 につ いても 考 慮 が 必 要 である JCOG では 検 証 的 なランダム 化 比 較 試 験 の 主 たる 解 析 手 法 の 標 準 を 割 付 調 整 因 子 を 用 いた 層 別 ログランク 検 定 としており この 方 法 は 各 層 毎 に 検 定 を 行 うわけではなく 試 験 全 体 で 一 つの 検 定 を 行 う 方 法 ではあるものの 割 付 調 整 因 子 の 数 や 割 付 調 整 因 子 の 層 の 数 が 多 いことが 理 由 で 複 数 の 割 付 調 整 因 子 の 組 み 合 わせで 構 成 される 各 層 毎 の 被 験 者 数 各 層 毎 に 観 察 されるイベント 数 が 少 ない 場 合 に は 解 析 上 支 障 が 生 じ 得 る そのような 場 合 には 層 別 ログランク 検 定 を 行 う 際 に 割 付 調 整 因 子 の 複 数 の 層 を 併 合 して 解 析 を 行 う あるいは 相 対 的 に 影 響 が 少 ないと 考 えられる 因 子 を 用 いずに 解 析 を 行 うなどの 対 応 方 針 を 主 たる 解 析 実 施 前 に 定 めることになる そのため 計 画 段 階 でこれらの 状 況 についても 検 討 の 上 割 付 調 整 因 子 および 各 因 子 の 層 の 定 め 方 を 決 める 必 要 がある 1) 施 設 第 III 相 試 験 では 特 に 理 由 がない 限 り 調 整 因 子 に 含 める 例 ) 登 録 患 者 の 背 景 治 療 有 効 性 評 価 安 全 性 評 価 における 施 設 間 差 の 存 在 は 広 く 知 られており 施 設 での 調 整 は JCOG における 標 準 となっている JCOG プロトコールマニュアル version /113

17 2)β2-MG, CRP によるリスクグループ( 例 ) 研 究 番 号 とバージョンを 入 れる JCOGXXXX verx.x β2-mg, CRP の 組 み 合 わせによるリスクグループの 報 告 ( 下 表 )に 基 づき Low/Intermediate/High の 3 カテ ゴリーとする Risk group 条 件 生 存 期 間 中 央 値 Low β2-mg<6 mg/dl かつ CRP<6 mg/dl 54 か 月 Intermediate β2-mg CRP いずれかが 6 27 か 月 High β2-mg 6 かつ CRP 6 6 か 月 病 理 中 央 診 断 について 病 理 中 央 診 断 を 行 う 研 究 においては 対 象 がん 種 の 病 理 診 断 上 の 特 性 ( 例 : 診 断 の 困 難 性 施 設 診 断 のバ ラツキの 現 状 など)と 病 理 中 央 診 断 が 必 要 な 理 由 および 中 央 診 断 を 行 う 項 目 の 概 要 を 記 述 する 効 果 の 中 央 判 定 について 腫 瘍 縮 小 効 果 等 の 中 央 判 定 を 行 う 研 究 においては 対 象 がん 種 の 画 像 診 断 上 の 特 性 ( 例 : 診 断 の 困 難 性 施 設 診 断 のバラツキの 現 状 など)と 中 央 判 定 が 必 要 な 理 由 および 中 央 判 定 を 行 う 項 目 の 概 要 を 記 述 する 2.5. 試 験 参 加 に 伴 って 予 想 される 利 益 と 不 利 益 の 要 約 試 験 の 登 録 患 者 が 本 試 験 に 参 加 することによって 生 じると 予 想 される 利 益 と 不 利 益 を 記 述 する 記 述 内 容 は 説 明 文 書 と 不 整 合 がないよう 注 意 すること 通 常 予 期 される(expected) は 好 ましいものか 好 ましくないものかを 問 わず エビデンスをもって 予 想 でき る の 意 であり 予 期 される 有 害 事 象 はこの 意 味 で 用 いられる 一 方 ここで 言 う 予 想 される foreseeable/ anticipated とは 必 ずしもエビデンスがあるもののみに 限 らず 論 理 的 に 推 定 推 察 し 得 る 利 益 や 危 険 も 含 まれる 予 想 される 利 益 本 試 験 に 参 加 することで 登 録 患 者 が 得 られると 予 想 される 利 益 (benefit)について 記 述 する 患 者 が 試 験 に 参 加 することで 特 別 な 診 療 上 の 利 益 は 生 じない 場 合 そのことを 明 記 する ただし 研 究 費 で 購 入 して 配 布 する 薬 剤 を 用 いるような 場 合 を 除 き 通 常 の JCOG 臨 床 試 験 では 標 準 治 療 ま たはその 可 能 性 のある 治 療 法 のオプションが 行 われる 試 験 の 治 療 レジメンで 用 いる 薬 剤 はいずれも 市 販 薬 剤 であり 薬 剤 費 を 含 む 診 療 費 はいずれも 患 者 の 保 険 より 支 払 われるため 患 者 が 試 験 に 参 加 することで 特 別 な 診 療 上 の 利 益 は 生 じないのでそのことを 明 記 する 例 ) 本 試 験 で 用 いる 薬 剤 はいずれも 本 試 験 の 対 象 に 対 して 適 応 が 承 認 され 保 険 適 用 されているものであり い ずれの 群 の 治 療 法 も 日 常 保 険 診 療 として 行 われ 得 る 治 療 法 である また 試 験 参 加 患 者 の 試 験 期 間 中 の 薬 剤 費 を 含 む 診 療 費 はすべて 患 者 の 保 険 および 患 者 自 己 負 担 により 支 払 われるため 日 常 診 療 に 比 して 患 者 が 本 試 験 に 参 加 することで 得 られる 特 別 な 診 療 上 経 済 上 の 利 益 はない 予 想 される 危 険 と 不 利 益 ここでは 患 者 が 試 験 に 参 加 することで 予 想 される 不 利 益 とそのリスク( 害 を 被 る 可 能 性 / 確 率 )を 要 約 し そ れに 対 してリスクを 最 小 化 するために 取 られたデザイン 上 の 工 夫 や 有 害 事 象 に 対 する 対 策 の 主 なものを 示 す まず 本 試 験 特 有 の 工 夫 を 示 す プロトコール 治 療 に 伴 う 有 害 事 象 の 詳 細 は 2.2.と 2.3.に 記 載 してあるため ここでは 日 常 診 療 で 標 準 治 療 を 受 ける 場 合 に 比 して 増 大 すると 予 想 される 不 利 益 について 記 載 する 日 常 診 療 では 行 われない 検 査 を 行 う 場 合 や 日 常 診 療 よりも 検 査 の 頻 度 が 高 まる 場 合 は 不 利 益 とみなして 記 載 する 日 常 診 療 における 危 険 と 不 利 益 と 同 等 と 予 想 されるのであれば その 旨 記 載 する 例 ) A 群 B 群 ともに 行 われる 手 術 HD-MTX 療 法 放 射 線 治 療 等 は 通 常 の 保 険 診 療 として 行 われるものであ り 日 常 診 療 に 比 して 特 別 な 危 険 や 不 利 益 が 生 じるわけではない 手 術 後 の 化 学 療 法 と 放 射 線 治 療 による 毒 性 のうち 放 射 線 治 療 の 急 性 期 の 有 害 反 応 は 照 射 に 伴 う 脳 浮 腫 であり 嘔 気 嘔 吐 が 出 現 することがあ る 遅 発 性 障 害 として 脳 萎 縮 に 伴 う 記 銘 力 障 害 などの 知 的 機 能 障 害 や 主 に 血 管 内 皮 細 胞 の 障 害 に 起 因 す ると 考 えられている 脳 実 質 の 脳 壊 死 などが 挙 げられる 特 に 後 者 は 周 囲 の 脳 浮 腫 を 伴 い 画 像 診 断 上 腫 瘍 の 再 発 と 区 別 がつきにくいことも 多 く 手 術 的 摘 出 を 要 することもある B 群 で 付 加 される TMZ による 有 害 反 応 は 投 与 直 後 から 数 時 間 以 内 に 出 現 する 嘔 気 嘔 吐 数 週 間 後 に 出 現 する 骨 髄 抑 制 などがある 白 血 球 減 少 血 小 板 減 少 などの 骨 髄 抑 制 はTMZ の 次 の 投 与 の 量 時 期 にも JCOG プロトコールマニュアル version /113

18 影 響 を 与 えるものである また 時 に 肺 線 維 症 や Pneumocystis 肺 炎 などの 呼 吸 器 障 害 を 来 すこともある こ れらが 試 験 に 参 加 することで 増 大 するリスク 不 利 益 とみなせる 次 に JCOG 試 験 一 般 として 定 期 モニタリングにより 定 期 的 に 毒 性 の 程 度 や 頻 度 がチェックされ 予 想 され るレベルを 超 えていると 判 断 される 場 合 は 試 験 中 止 を 含 む 試 験 計 画 の 変 更 が 検 討 されることや 予 期 されな い 有 害 事 象 は JCOG の 安 全 性 情 報 報 告 システムに 従 って 報 告 審 査 され 必 要 に 応 じて 施 設 への 情 報 伝 達 がなされるなど 本 試 験 において 患 者 のリスクを 最 小 化 する 努 力 が 最 大 限 行 われていることを 主 張 する 例 ) これらの 有 害 事 象 のリスクや 不 利 益 を 最 小 化 するために 4. 患 者 選 択 規 準 6.3. 治 療 変 更 規 準 6.4 併 用 療 法 支 持 療 法 などがグループ 内 で 慎 重 に 検 討 されている また 有 害 事 象 が 予 期 された 範 囲 内 かど うかをデータセンターと 効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 がモニターすると 共 に 重 篤 な 有 害 事 象 や 予 期 されない 有 害 事 象 が 生 じた 場 合 には JCTN- 有 害 事 象 報 告 ガイドライン JCOG 臨 床 安 全 性 情 報 取 扱 いガイドライン および 関 連 する 諸 規 定 に 従 って 慎 重 に 検 討 審 査 され 必 要 な 対 策 が 講 じられる 体 制 が 採 られている 施 設 ( 医 療 機 関 )に 対 する 注 意 事 項 ( 適 応 外 使 用 を 含 む 場 合 ) 本 試 験 のプロトコール 治 療 の 実 施 に 際 して 施 設 では 通 常 の 一 般 診 療 と 同 様 に 保 険 請 求 を 行 うため 事 後 的 に 保 険 査 定 を 受 ける 可 能 性 がある しかし 施 設 の 損 失 が 発 生 した 場 合 も JCOG 研 究 組 織 として 補 填 す る 仕 組 みを 持 たないため その 場 合 は 参 加 施 設 ( 医 療 機 関 )の 損 失 となる 実 際 に 施 設 の 損 失 が 発 生 した 場 合 には 試 験 の 継 続 参 加 の 可 否 を 施 設 研 究 責 任 者 と 研 究 代 表 者 / 研 究 事 務 局 間 で 慎 重 に 協 議 する 各 施 設 の 研 究 責 任 者 はそのことも 含 めて 施 設 IRB および 医 療 機 関 の 長 の 承 認 を 得 ること 2.6. 本 試 験 の 意 義 本 項 には 本 試 験 を 行 うことにより 得 られる 知 見 の 重 要 性 を 主 張 する 記 述 を 総 括 的 に 記 述 する すなわち 将 来 の 患 者 に 対 するベネフィットに 関 して 本 試 験 が 貢 献 しうる 点 を 主 張 する ただし 非 常 に 意 義 は 大 きい や 極 めて 重 要 である といった 自 画 自 賛 は 避 けること 特 に 第 III 相 試 験 の 場 合 は positive results が 得 られた 時 のインパクトだけでなく negative results に 終 わった 際 にも 重 要 な 知 見 となり 得 ることを 記 述 すること 言 い 換 えれば negative results に 終 わった 時 に 有 用 な 臨 床 的 結 論 が 得 られない 第 III 相 試 験 は social/scientific value が 低 いと 言 える 2.7. 附 随 研 究 ( 試 料 解 析 研 究 を 含 む) 試 料 解 析 研 究 を 含 む 附 随 研 究 を 行 う 場 合 は JCOG ポリシーに 従 い 本 プロトコールとは 別 に 附 随 研 究 実 施 計 画 書 を 作 成 する このため 本 章 では 当 該 研 究 が 本 試 験 に 及 ぼす 影 響 と 利 点 欠 点 を 中 心 に 記 述 する プロトコール 立 案 作 成 時 点 では 計 画 されていない 場 合 は その 旨 を 明 記 すること 例 )プロトコール 作 成 時 点 では 計 画 されていない 2.8. JCOG-バイオバンク ジャパン(BBJ) 連 携 バイオバンク プロトコール 立 案 作 成 時 点 で 全 JCOG 試 験 共 通 のプロトコールに 基 づく JCOG-BBJ 連 携 バイオバンクでの 血 液 試 料 (DNA 血 漿 )のバンキング( 以 下 共 通 バンキング と 呼 ぶ)への 参 加 の 意 志 を 明 記 すること 参 加 しない 場 合 本 試 験 は 全 JCOG 試 験 共 通 のプロトコールに 基 づく JCOG-BBJ 連 携 バイオバンクでの 血 液 試 料 (DNA 血 漿 )のバンキングへは 参 加 しない 参 加 する 場 合 本 試 験 は 全 JCOG 試 験 共 通 のプロトコールに 基 づく JCOG-BBJ 連 携 バイオバンクでの 血 液 試 料 (DNA 血 漿 )のバンキング( 以 下 共 通 バンキング と 呼 ぶ)に 参 加 する JCOG-BBJ 連 携 バイオバンクにおける 共 通 バンキングは 事 前 に 計 画 された 試 料 解 析 研 究 の 有 無 によら ず JCOG で 実 施 される 臨 床 試 験 に 登 録 された 患 者 の 試 料 を 収 集 して 一 括 保 管 し 将 来 実 施 される 試 料 解 析 研 究 に 試 料 および 本 体 研 究 を 通 じて 得 られた 診 療 情 報 を 適 切 に 提 供 することを 目 的 として 実 施 される 対 象 は 本 試 験 への 参 加 に 同 意 した 患 者 のうち JCOG-BBJ 連 携 バイオバンクへの 試 料 の 提 供 と 将 来 の 試 料 解 析 研 究 での 利 用 について 同 意 ( 以 下 バンキングへの 同 意 )が 得 られた 患 者 である 共 通 バンキングで 収 集 する 試 料 は 全 血 と 日 常 診 療 における 保 存 病 理 組 織 である 血 液 から 分 離 抽 出 さ れた 血 漿 DNAがJCOG-BBJ 連 携 バイオバンクで 保 管 され 将 来 実 施 される 試 料 解 析 研 究 へ 提 供 されること となる また 手 術 や 生 検 臨 床 検 査 等 の 日 常 診 療 における 保 存 病 理 組 織 も 将 来 の 試 料 解 析 研 究 で 使 用 さ れ 得 るものの 研 究 によって 必 要 な 病 理 組 織 の 種 類 標 本 作 製 方 法 および 組 織 量 は 異 なり 前 向 きに 一 定 JCOG プロトコールマニュアル version /113

19 の 方 法 で 病 理 組 織 をバンキングすることが 効 率 的 であるとのコンセンサスは 必 ずしも 得 られていない さらに 保 存 病 理 組 織 から 薄 切 した 標 本 を 長 期 保 存 する 場 合 試 料 が 劣 化 (DNA が 断 片 化 )するとの 意 見 もある こ れらの 問 題 を JCOG と BBJ 関 係 者 で 協 議 した 結 果 診 療 後 の 保 存 病 理 組 織 に 関 しては 将 来 の 利 用 について の 同 意 のみを 得 ることとし 実 際 の 収 集 は 個 別 に 実 施 計 画 書 を 作 成 し 研 究 内 容 に 最 も 適 した 手 順 を 実 施 計 画 書 に 定 めた 上 で 開 始 する 共 通 バンキングにおける 試 料 の 収 集 保 管 および 将 来 実 施 される 試 料 解 析 研 究 への 試 料 提 供 方 法 の 詳 細 な 手 順 は 全 JCOG 試 験 共 通 の JCOG-バイオバンク ジャパン 連 携 バイオバンク 実 施 計 画 書 に 定 められ ている JCOG-BBJ 連 携 バイオバンクの 共 通 バンキングに 参 加 するには 参 加 施 設 の 倫 理 審 査 委 員 会 の 審 査 承 認 を 得 る 必 要 がある なお 将 来 JCOG-BBJ 連 携 バイオバンクに 保 管 された 試 料 を 用 いて 試 料 解 析 研 究 を 行 う 際 は 試 料 解 析 研 究 実 施 計 画 書 を 新 たに 作 成 の 上 JCOG プロトコール 審 査 委 員 会 および 試 料 解 析 研 究 に 関 わる 施 設 の 倫 理 審 査 委 員 会 の 審 査 承 認 を 得 る 必 要 がある 2.9. QOL 調 査 ( 実 施 する 場 合 のみ) QOL 調 査 を 行 う 場 合 は JCOG ポリシー QOL 調 査 に 従 うこと 本 章 では QOL 調 査 を 実 施 する 理 由 使 用 する 評 価 尺 度 ( 例 :FACT-L EORTC-QLQ-C30 等 )と 評 価 項 目 QOL 調 査 を 実 施 するための 組 織 体 制 について 簡 潔 に 記 載 する 詳 細 な 手 順 等 は 15. 特 記 事 項 に 記 載 すること 複 数 試 験 登 録 について( 実 施 する 場 合 のみ) 本 試 験 以 外 に 競 合 する 臨 床 試 験 が 実 施 され 複 数 試 験 登 録 に 関 する 規 定 を 設 ける 場 合 の 取 扱 いは JCOG ポリシー 患 者 登 録 と 試 験 開 始 に 従 うこと 他 の 臨 床 試 験 との 複 数 試 験 登 録 を 許 容 する 場 合 本 章 にその 理 由 について 簡 潔 に 記 載 する 複 数 試 験 登 録 を 実 施 する 場 合 の 詳 細 な 手 順 は 15. 特 記 事 項 に 記 載 すること JCOG プロトコールマニュアル version /113

20 3. 本 試 験 で 用 いる 規 準 定 義 試 験 の 対 象 集 団 を 規 定 する 上 での stage や 疾 患 の 程 度 拡 がりを 診 断 する 規 準 を 記 載 する 原 則 として 患 者 選 択 ( 適 格 規 準 )や 割 付 調 整 因 子 治 療 前 評 価 項 目 に 関 係 する 規 準 や 定 義 が 該 当 する 切 除 不 能 胃 がん 進 行 乳 がん 非 ホジキンリンパ 腫 における International Prognostic Index などが 例 とし てあげられる 効 果 判 定 規 準 はこの 章 ではなく 効 果 判 定 に 記 載 する エンドポイントの 定 義 はこの 章 で はなく 11.3.エンドポイントの 定 義 に 記 載 する 診 断 規 準 名 称 が 同 じであっても 原 著 と 変 法 の 違 いや 日 常 用 いている 版 などが 施 設 や 研 究 者 により 異 なるこ とがしばしばあるため 診 断 規 準 や 規 約 の 名 称 のみでなく バージョンを 明 記 すると 共 に 試 験 で 用 いる 実 際 の 定 義 の 内 容 ( 要 約 抜 粋 可 )を 文 章 または 表 で 記 述 すること 試 験 で 用 いない stage の 定 義 は 省 略 してもよ い 略 語 は 初 出 時 にスペルアウトする 必 要 であれば 3 章 に 略 語 表 を 入 れてもよい 記 載 例 本 試 験 では 組 織 分 類 は 癌 取 扱 い 規 約 第 X 版 に 従 う 病 期 分 類 は UICC TNM 悪 性 腫 瘍 の 分 類 第 7 版 2009 年 度 版 (UICC-TNM 第 7 版 ) に 従 う 取 扱 い 規 約 での TNM 分 類 と 区 別 するため UICC による TNM 分 類 の 場 合 は UICC-TNM と 表 記 する 3.1. 病 期 分 類 規 準 ( 例 ) 病 期 分 類 (staging)には UICC TNM 悪 性 腫 瘍 の 分 類 第 7 版 2009 年 度 版 (UICC-TNM 第 7 版 )を 用 いる N0 N1 M1 T1 I IIB Ⅳ T2 IIA IIB Ⅳ T3 IIA III Ⅳ T4 III III Ⅳ T1: 腫 瘍 浸 潤 が 粘 膜 固 有 層 または 粘 膜 下 層 にとどまる T2: 腫 瘍 浸 潤 が 固 有 筋 層 にとどまる T3: 腫 瘍 浸 潤 が 食 道 外 膜 に 及 ぶ T4: 腫 瘍 浸 潤 が 食 道 周 囲 臓 器 に 及 ぶ N0: 所 属 リンパ 節 転 移 なし N1: 所 属 リンパ 節 転 移 あり M1: 遠 隔 転 移 ただし 主 病 巣 が 胸 部 下 部 食 道 の 場 合 の 腹 腔 リンパ 節 転 移 主 病 巣 が 胸 部 上 部 食 道 の 場 合 の 頚 部 リンパ 節 転 移 は M1a( 旧 規 約 の M1 LYM)として stage Ⅳに 分 類 する 3.2. 切 除 不 能 胃 がん( 例 ) 以 下 の1~3をすべて 満 たすものを 切 除 不 能 胃 がん とする 1 臨 床 所 見 または 手 術 所 見 により stage IV と 診 断 される ただし 腹 腔 細 胞 診 (CY1)のみにより stage IV と なる 場 合 は 含 まない (3.1.の 表 の 網 掛 け 部 分 が 該 当 ) 2 画 像 診 断 を 含 む 臨 床 所 見 にて 手 術 適 応 がないと 判 断 された 非 手 術 例 または 胃 切 除 術 ( 試 験 開 腹 も 含 む)を 行 ったが 根 治 度 C に 終 わった 手 術 例 3 胃 原 発 巣 からの 内 視 鏡 生 検 にて 組 織 学 的 に 腺 癌 と 診 断 されている JCOG プロトコールマニュアル version /113

21 4. 患 者 選 択 規 準 適 格 規 準 と 除 外 規 準 に 分 けて 選 択 規 準 を 規 定 する 研 究 番 号 とバージョンを 入 れる JCOGXXXX verx.x 試 験 の 結 果 治 療 法 の 有 効 性 が 示 された 場 合 にその 治 療 を 適 用 することが 妥 当 とみなせる 対 象 集 団 を 規 定 するものが 適 格 規 準 (inclusion criteria)であり 外 的 妥 当 性 (external validity)すなわち 一 般 化 可 能 性 (generalizability)に 関 連 する 一 方 適 格 規 準 で 示 される 対 象 集 団 には 属 するが 治 療 のリスクが 高 いために 試 験 に 組 み 入 れることが 倫 理 的 でないか( 倫 理 的 側 面 ) 試 験 で 必 要 な 有 効 性 安 全 性 の 評 価 に 影 響 を 及 ぼすと 判 断 される 対 象 を 除 外 する( 科 学 的 側 面 ) 条 件 を 規 定 するものが 除 外 規 準 (exclusion criteria)であり 科 学 的 側 面 としては 内 的 妥 当 性 (internal validity)すなわち 比 較 可 能 性 (comparability)に 関 係 する 例 えば 適 格 規 準 をすべて 満 たすが 心 筋 梗 塞 の 既 往 を 有 する 患 者 の 場 合 将 来 試 験 の 結 果 が 得 られて 新 しい 標 準 治 療 となった 治 療 を 心 虚 血 に 注 意 しながらそうした 患 者 に 行 うことは 正 当 化 される しかし そうした 患 者 を 試 験 に 組 み 入 れることにより その 患 者 が 心 筋 梗 塞 で 死 亡 した 場 合 には 対 象 疾 患 であるがんに 対 する 治 療 効 果 の 正 しい 評 価 に 影 響 を 及 ぼし 得 るために 試 験 からは 除 外 するべきと 考 えるのである 対 象 集 団 の 設 定 すなわち 患 者 選 択 規 準 は 試 験 の 目 的 エンドポイント 治 療 内 容 と 密 接 に 関 連 する 狭 すぎる 選 択 規 準 の 試 験 結 果 は 特 定 の 患 者 集 団 にしか 適 用 できないものとなる( 一 般 化 可 能 性 が 低 い)し 逆 に 広 すぎると 治 療 効 果 が 期 待 できない 患 者 が 多 く 含 まれることとなって 治 療 効 果 の 差 が 薄 まってしまう( 内 的 妥 当 性 が 低 い) 試 験 の 目 的 である 治 療 効 果 の 評 価 に 適 切 な 集 団 を 選 択 する 適 格 規 準 を 設 定 しなければ ならない またエンドポイントの 評 価 ができない 患 者 ( 測 定 可 能 病 変 がない)や 規 定 のプロトコール 治 療 の 一 部 があらかじめ 行 えないことが 判 っている( 髄 液 注 入 療 法 を 含 む 治 療 レジメンの 試 験 におけるクモ 膜 下 出 血 の 既 往 など) 患 者 が 適 切 に 除 外 される 適 格 規 準 除 外 規 準 を 設 定 する 一 般 化 可 能 性 / 外 的 妥 当 性 について 特 定 の 施 設 に 限 って 試 験 を 行 った 場 合 その 結 果 は 日 本 全 体 には 外 挿 できないことから 標 準 治 療 とは 言 えないのではないか といった 質 問 を 受 けることがある 例 えば 手 術 手 技 の 試 験 において 技 術 認 定 を 受 けた 外 科 医 に 術 者 を 限 るといった 場 合 が 挙 げられる こうした 制 限 を 設 け ることは まだ 一 般 には 普 及 していない 難 度 の 高 い 新 しい 技 術 を 要 する 実 験 的 治 療 に 伴 う 患 者 リスクを 最 小 化 するという 倫 理 的 側 面 が 第 一 義 であるが その 新 しい 技 術 が 有 効 性 で 真 に 優 れたものである 時 に 技 術 が 未 熟 な 術 者 が 加 わることでその 技 術 の 真 の 有 効 性 が 正 しく 評 価 されないという 科 学 的 側 面 ( 比 較 可 能 性 / 内 的 妥 当 性 )もある また 試 験 によってその 技 術 の 有 用 性 が 検 証 された 場 合 には その 治 療 を 行 うことが 患 者 にとってはベネフィットになるのだから 訓 練 教 育 を 推 進 して 均 てん 化 することにより 当 該 技 術 は 患 者 に 第 一 選 択 として 推 奨 すべき 標 準 治 療 となり 得 るし そうすべきである 広 く 普 及 させることが 困 難 な 場 合 は 例 えばがん 診 療 連 携 拠 点 病 院 に 患 者 を 集 約 するなどの 対 策 を 講 じるべきである いずれにせよそれは 当 該 疾 患 の 専 門 家 集 団 による 試 験 後 の 努 力 活 動 の 問 題 であって 一 定 レベルの 技 術 を 有 する 特 定 の 施 設 に 限 っ て 試 験 を 行 うこと を 妨 げる 理 由 にはならない JCOG では 日 本 全 国 どこでもできる 治 療 を 標 準 治 療 とする というスタンスを 取 らない 適 格 性 ( 適 格 不 適 格 )の 分 類 については 適 格 性 ( 適 格 不 適 格 ) を 参 照 のこと 以 下 の 適 格 規 準 をすべて 満 たし 除 外 規 準 のいずれにも 該 当 しない 患 者 を 登 録 適 格 例 とする 4.1. 適 格 規 準 ( 組 み 入 れ 規 準 ) 以 下 の 項 目 について 他 分 野 の 研 究 者 が 理 解 できる 平 易 かつ 明 確 な 表 現 を 用 いて 記 述 する 可 能 な 限 り 客 観 的 な 表 現 を 用 いること ~と 思 われる ~と 判 断 される などは 不 可 登 録 システムは 曖 昧 さを 許 さないため 特 に かつ(and) または(or) を 明 確 に 記 述 する ( 注 記 事 項 の 3) も 参 照 ) 原 則 として や ただし ならば 可 能 などの 例 外 事 項 は 不 可 1 文 をなるべく 短 くし 1 文 に 2 つの 条 件 が 含 まれないように 記 述 する 組 織 学 的 に 確 認 された 胸 部 食 道 扁 平 上 皮 癌 は 不 可 胸 部 食 道 癌 ( 主 占 居 部 位 が Ut Mt Lt のいずれか) と 内 視 鏡 生 検 にて 組 織 学 的 に 確 認 された 扁 平 上 皮 癌 のように 分 ける 二 重 否 定 表 現 ( 否 定 の 否 定 )は 避 ける 各 条 件 には 1)からの 連 番 を 付 ける JCOG プロトコールマニュアル version /113

22 1) 疾 患 (がん 種 ):Disease 組 織 学 的 サブタイプを 特 定 する 場 合 は 明 記 する 組 織 学 的 ( 細 胞 学 的 ) 確 診 の 有 無 と 許 容 される 方 法 検 体 の 規 定 を 明 記 する 例 ) 胃 原 発 巣 からの 内 視 鏡 生 検 にて 組 織 学 的 に 腺 癌 と 診 断 されている 2) 疾 患 の 拡 がり 程 度 :Extent of disease stage や 小 細 胞 肺 癌 の LD/ED 乳 癌 や 胃 癌 の 進 行 / 再 発 の 別 などは 3. 本 試 験 で 用 いる 規 準 定 義 で 定 義 すること 診 断 の 方 法 や 検 体 ( 切 除 材 料 の 病 理 診 断 の 要 否 臨 床 診 断 の 許 容 範 囲 など) 画 像 診 断 による staging の 場 合 許 容 される 検 査 方 法 ( 例 :CT または MRI)や 検 査 日 の 許 容 範 囲 ( 日 で 規 定 し 同 時 に 臨 床 的 に 適 切 かつ 実 施 可 能 性 を 考 慮 して 決 定 する JCOG の 標 準 は 登 録 日 を 含 ま ない 28 日 以 内 である つまり 登 録 日 を day 0 として day -28 まで 許 容 される ただし 進 行 が 遅 いがん 種 が 対 象 の 場 合 はもっと 長 い 許 容 範 囲 もあり 得 る リスクグループなど 特 定 の 分 類 を 用 いる 場 合 は その 定 義 を 明 記 ( 例 :リスクファクターの 項 目 項 目 数 と 属 するグループ) 3) 年 齢 :Age 歳 以 上 歳 以 下 ( 登 録 時 の 年 齢 で 規 定 する 歳 未 満 は 不 可 ) 海 外 ( 特 に 米 国 )の 試 験 では 年 齢 下 限 を 18 歳 としていることが 多 いが それは 米 国 では 親 の 同 意 が 不 要 となる 成 人 の 定 義 が 18 歳 以 上 であるためであって 本 邦 でそれに 相 当 する 年 齢 下 限 は 当 然 20 歳 である( 厳 密 に 言 うと 結 婚 歴 のある 16 歳 以 上 が 法 的 には 成 人 であるが) 例 ) 登 録 日 の 年 齢 が 20 歳 以 上 75 歳 以 下 である 4) PS:Performance status ECOG performance status score を 用 いて 規 定 する 例 )Performance status (PS)は ECOG の 規 準 で 0 または 1 である(PS は 必 ずカルテに 記 載 すること) 5) 病 変 の 評 価 可 能 性 :Measurability 測 定 可 能 病 変 の 有 無 の 別 およびその 定 義 を 明 確 に 規 定 する 測 定 可 能 病 変 の 有 無 を 問 わない 場 合 はその 旨 を 明 記 する 評 価 可 能 病 変 は 用 いない 例 ) 測 定 可 能 病 変 を 有 する( 測 定 可 能 :5 mm 以 下 のスライス 厚 の CT または MRI で 長 径 10 mm 以 上 ) 例 ) 測 定 可 能 病 変 の 有 無 は 問 わない 6) 前 治 療 の 規 定 :Prior treatment 試 験 の 対 象 となるがんに 対 する 前 治 療 の 規 定 なのか 既 往 疾 患 としての 他 のがんに 対 する 治 療 も 含 む 規 定 であるのかを 明 確 に 区 別 して 記 載 する 適 格 規 準 で 前 治 療 の 規 定 を 加 えるのは 1 予 後 や 治 療 への response が 異 なるために 当 該 疾 患 に 対 する 既 治 療 例 を 除 く 2 抗 癌 剤 の 蓄 積 毒 性 を 考 慮 し 当 該 疾 患 に 限 らず 他 のがん 種 に 対 する 既 治 療 例 も 除 く という 2 つの 観 点 による 治 療 レジメンが 比 較 的 短 期 のもので 薬 剤 の 総 投 与 量 が 少 ない 場 合 ( 例 :2 コースの 化 学 放 射 線 療 法 )や 試 験 で 用 いる 薬 剤 の 予 期 される 毒 性 が 過 去 の 抗 癌 剤 や 放 射 線 治 療 による 蓄 積 毒 性 と 関 連 しないことが 知 られている 場 合 ( 血 液 毒 性 が 弱 い 薬 剤 など)は 1の 当 該 疾 患 に 対 する 規 定 のみが 妥 当 な 場 合 もあるが それ 以 外 の 場 合 は2の 観 点 からの 他 のがん 種 に 対 する 化 学 療 法 や 放 射 線 治 療 の 既 治 療 例 も 除 く ことが 妥 当 である 場 合 が 多 いと 思 われる シスプラ チンやドキソルビシンのように 毒 性 の 発 現 に 累 積 投 与 量 の 閾 値 があるような 場 合 は 許 容 累 積 投 与 量 を 明 記 する ホルモン 療 法 ( 内 分 泌 療 法 )の 既 往 の 他 疾 患 や 治 療 レジメンによっては 分 子 標 的 薬 についても 既 往 の 有 無 を 明 記 する 例 ) 他 のがん 種 に 対 する 治 療 も 含 めて 化 学 療 法 放 射 線 治 療 ホルモン 療 法 分 子 標 的 薬 いずれの 既 往 もない 特 定 の 前 治 療 からの 治 療 休 止 期 間 を 設 ける 場 合 月 でなく 日 または 週 で 規 定 し その 期 間 が 明 確 となる 表 現 を 用 いること 例 ) 術 後 補 助 化 学 療 法 後 の 再 発 の 場 合 補 助 化 学 療 法 最 終 治 療 日 より 再 発 確 認 日 までの 期 間 が 24 週 (168 日 ) 以 上 である( 最 終 投 与 日 の 24 週 後 の 同 一 曜 日 の 再 発 は 可 ) JCOG プロトコールマニュアル version /113

23 7) 既 往 疾 患 併 存 疾 患 に 関 する 制 限 事 項 :Prior or concomitant disease(ある 場 合 ) 8) 併 用 薬 併 用 療 法 に 関 する 制 限 事 項 :Prior or concomitant treatment(ある 場 合 ) 試 験 で 用 いられる 薬 剤 との 相 互 作 用 が 知 られている 薬 剤 があり 相 互 作 用 により 予 期 される 有 害 事 象 が 重 篤 なものである 場 合 は 除 外 規 準 でなく 適 格 規 準 として 制 限 事 項 を 記 載 する そうした 薬 剤 は 試 験 結 果 を 日 常 診 療 に 適 用 する 際 にも 制 限 事 項 となる( 外 的 妥 当 性 に 関 係 する)ためである 9) 臓 器 機 能 ( 臨 床 検 査 値 ):Laboratory tests 例 ) 登 録 前 14 日 以 内 の 最 新 の 検 査 値 ( 登 録 日 の 2 週 間 前 の 同 一 曜 日 は 可 )が 以 下 のすべてを 満 たす 1 白 血 球 数 3,000/mm 3 2 好 中 球 数 1,500/mm 3 3 ヘモグロビン 10.0 g/dl( 登 録 に 用 いた 検 査 の 採 血 日 前 14 日 以 内 に 輸 血 を 行 っていないこと) 4 血 小 板 数 / mm 3 5 総 ビリルビン 1.5 mg/dl 6 AST 100 U/L 7 ALT 100 U/L 8 血 清 クレアチニン 1.3 mg/dl 9 クレアチニンクリアランス * 70 ml/min 10 SpO 2 95% < や > は 使 わず 以 上 : 以 下 : で 規 定 する 検 査 項 目 毎 に 検 査 日 の 許 容 範 囲 を 規 定 する JCOG 標 準 は 一 般 的 な 採 血 による 血 液 検 査 や 生 化 学 検 査 は 登 録 前 14 日 以 内 の 最 新 の 検 査 値 ( 登 録 日 の 2 週 前 の 同 じ 曜 日 の 検 査 は 許 容 ) 呼 吸 機 能 検 査 や 負 荷 心 電 図 などの 特 殊 検 査 は 21 日 以 内 または 28 日 以 内 でもよ いとしている ただし stage IV や PS が 悪 い 患 者 を 対 象 とし 短 期 間 に 病 状 や 臓 器 機 能 が 変 化 する 可 能 性 が 高 い 試 験 においては 当 然 短 く 規 定 する 必 要 があるし 進 行 の 遅 いがん 種 で はもっと 長 い 規 定 が 適 切 な 場 合 もあり 得 る 肝 浸 潤 腎 浸 潤 がある 場 合 に 異 なる 許 容 範 囲 を 用 いることも 認 められるが その 際 も 具 体 的 な 許 容 範 囲 を 設 けること 制 限 なし としない 末 梢 血 液 検 査 : 絶 対 値 で 規 定 白 血 球 数 好 中 球 数 は 実 数 / mm 3 血 小 板 数 は 10 4 / mm 3 で 統 一 して 記 載 好 中 球 数 を 規 定 する 場 合 幼 若 好 中 球 を 含 む 全 好 中 球 数 とするのか 成 熟 好 中 球 ( 桿 状 核 球 + 分 節 核 球 )のみをカウントする ANC(Absolute Neutrophil Count)を 用 いるのか 明 記 する こと JCOG 標 準 は 後 者 とする ヘモグロビン 値 を 適 格 規 準 に 含 める 場 合 輸 血 による 上 昇 を 許 容 するかしないかを 明 記 す る また 腫 瘍 からの 出 血 が 予 想 される 対 象 を 試 験 に 組 み 入 れる 場 合 貧 血 に 対 して 繰 り 返 し て 輸 血 を 行 っているような 患 者 が 適 格 となり 登 録 される 可 能 性 がある こうした 患 者 を 不 適 格 としたい 試 験 の 場 合 例 えば 登 録 用 の 採 血 前 14 日 以 内 に 輸 血 を 行 っていない など ヘ モグロビンの 規 定 とは 別 に 独 立 した 適 格 規 準 として 立 てること 血 液 ガス 分 析 時 に 用 いた 動 脈 血 によるヘモグロビン 測 定 は 許 容 されないので その 旨 を 明 記 する 生 化 学 : 絶 対 値 または 共 用 基 準 範 囲 との 比 で 規 定 AST/ALT 100 U/L のような 包 括 的 表 現 ではなく AST 100 U/L ALT 100 U/L と 別 々に 記 載 する クレアチニンクリアランス:24 時 間 法 を 用 いる 場 合 体 表 面 積 補 正 は 行 わず 実 測 値 で 規 定 す る 日 本 腎 臓 学 会 の 見 解 によれば 体 表 面 積 補 正 が 必 要 な 場 合 とは a) 発 達 段 階 にある 小 児 の GFR の 評 価 ( 個 人 および 集 団 ) b) 体 格 筋 肉 量 などの 異 なる 個 人 集 団 を 比 較 すると き( 成 人 ) のいずれかとされている( 日 本 腎 臓 学 会 誌 2001;43(1):1-19) すなわち 体 表 面 積 補 正 は( 特 に) 集 団 の 比 較 を 行 う 際 に 必 要 なものであって 患 者 個 人 の 腎 排 泄 能 を 示 すの はむしろ 絶 対 値 である Cockcroft-Gault 式 による 推 定 値 の 使 用 も 可 とする Cockcroft-Gault 式 男 性 :Ccr={(140- 年 齢 ) 体 重 (kg)}/{72 血 清 クレアチニン 値 (mg/dl)} 女 性 :Ccr=0.85 {(140- 年 齢 ) 体 重 (kg)}/{72 血 清 クレアチニン 値 (mg/dl)} 血 液 ガス 分 析 : 酸 素 吸 入 なしの 状 態 (room air)であることを 明 記 する SpO 2 でも 問 題 ない 時 は 侵 襲 性 のない SpO 2 を 推 奨 する 左 心 駆 出 率 呼 吸 機 能 検 査 などの 生 理 学 的 検 査 : 検 査 日 は 実 施 可 能 性 を 考 慮 して 決 定 する JCOG プロトコールマニュアル version /113