Microsoft Word - MDS診療の参照ガイドH26改訂版（ 提出）.doc

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1 骨 髄 異 形 成 症 候 群 診 療 の 参 照 ガイド 平 成 26 年 度 改 訂 版 骨 髄 異 形 成 症 候 群 の 診 断 基 準 と 診 療 の 参 照 ガイド 改 訂 版 作 成 のためのワーキンググループ ( 責 任 者 ) 宮 崎 泰 司 長 崎 大 学 原 爆 後 障 害 医 療 研 究 所 (メンバー:H26 年 度 改 訂 分 ) 市 川 幹 湘 南 東 部 総 合 病 院 血 液 内 科 川 端 浩 京 都 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 血 液 腫 瘍 内 科 学 小 松 則 夫 順 天 堂 大 学 医 学 部 内 科 学 血 液 学 講 座 千 葉 滋 筑 波 大 学 血 液 病 態 制 御 医 学 分 野 通 山 薫 川 崎 医 科 大 学 医 学 部 検 査 診 断 学 南 谷 泰 仁 東 京 大 学 医 学 部 血 液 腫 瘍 内 科 原 田 浩 徳 順 天 堂 大 学 医 学 部 内 科 学 血 液 学 講 座 松 田 晃 埼 玉 医 科 大 学 医 学 部 血 液 内 科 宮 崎 泰 司 長 崎 大 学 原 爆 後 障 害 医 療 研 究 所 黒 川 峰 夫 東 京 大 学 医 学 部 血 液 腫 瘍 内 科 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 難 治 性 疾 患 等 政 策 研 究 事 業 特 発 性 造 血 障 害 に 関 する 調 査 研 究 班 研 究 代 表 者 黒 川 峰 夫 平 成 26 年 (2014 年 )12 月

2 目 次 1 章 緒 言 章 疾 患 概 念 章 診 断 ) 診 断 基 準 ) 鑑 別 診 断 ) 病 型 分 類... 8 (1)FAB 分 類... 8 (2)WHO 分 類 第 4 版... 8 (3)WHO 分 類 第 4 版 で MDS に 関 係 するもの... 9 (4)FAB 分 類 と WHO 分 類 第 4 版 による 診 断 での 比 較 ) 重 症 度 分 類 章 病 因 病 態 章 疫 学 章 臨 床 像 章 検 査 所 見 ) 末 梢 血 液 所 見 ) 骨 髄 所 見 ) 骨 髄 染 色 体 核 型 所 見 と 国 際 予 後 スコアリングシステム(IPSS)に 基 づく 区 分 ) その 他 章 予 後 )International Prognostic Scoring System (IPSS) )IPSS 以 降 に 提 唱 された 主 な 予 後 因 子 (1) 赤 血 球 輸 血 依 存 性 (2) 複 数 血 球 系 列 の 異 形 成 (3) 骨 髄 生 検 標 本 での 評 価 (4) 分 子 生 物 学 的 特 性 (5) comorbidity index (CI) ) 新 たに 提 唱 された 予 後 予 測 システム (1) WHO classification-based prognostic scoring system (WPSS) (2) M. D. Anderson がんセンターの 予 後 予 測 システム (3) Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) 章 治 療 指 針 ) 指 針 作 成 の 根 拠 ) 層 別 化 (1)エビデンスならびにエビデンスに 基 づいた 勧 告 のレベル (2)リスクによる 層 別 化 ) 低 リスク 群 骨 髄 異 形 成 症 候 群 ( 表 20) ) 高 リスク 群 骨 髄 異 形 成 症 候 群 章 未 解 決 の 問 題 と 将 来 展 望 参 考 文 献

3 1 章 緒 言 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (myelodysplastic syndrome または syndromes:mds)は, 造 血 細 胞 の 異 常 な 増 殖 とアポトーシスによる 細 胞 死 によって 特 徴 づけられる 造 血 器 腫 瘍 である.1982 年 の French-American-British(FAB) 分 類 は 簡 潔 明 解 な 点 が 高 く 評 価 されてきた 1). し か し そ の 後,MDS の 病 態 の 解 明 が 進 むにつれ,MDS が 非 常 に 多 様 性 に 富 んだ 疾 患 であることが 明 らかと なった.そのような 背 景 のなか,2001 年 に World Health Organization(WHO) 分 類 第 3 版 が 提 唱 され 2), FAB 分 類 と 並 行 して 用 いられてきたが,2008 年 に WHO 分 類 第 4 版 として 改 訂 さ れ 3), よ り 深 く 臨 床 の 場 に 浸 透 す る よ う に な っ た. な お, FAB 分 類 や WHO 分 類 を 含 め 欧 米 の 成 書 では,MDS 全 体 を 表 す 場 合, 一 つ 一 つの syndrome の 集 合 という 意 味 で myelodysplastic syndromes と 複 数 形 にしている.また, 予 後 予 測 因 子 として FAB 分 類 に 基 づいた IPSS が 提 唱 さ れ 広 く 用 いられてきたが 4), 新 し く WHO 分 類 に 基 づいた WPSS が 提 唱 された 5). ま た 既 存 の 治 療 法 の 見 直 しや 新 たな 位 置 づけがなされるとともに, 今 までにない 臨 床 効 果 が 期 待 される 薬 物 療 法 も 登 場 してきている.そこで, 現 時 点 で 得 られている 知 見 に 基 づいて, 実 際 の 診 療 を 行 う 上 で 必 要 な 情 報 を 診 療 ガイドとしてまとめた.これが 日 常 診 療 に 役 立 てば 幸 いである. 2 章 疾 患 概 念 MDS は, 遺 伝 子 異 常 を 持 つクローン 性 造 血 幹 細 胞 疾 患 であり, 単 一 あるいは 複 数 の 血 球 系 統 の 減 少 症, 形 態 学 的 異 形 成, 骨 髄 における 無 効 造 血, 急 性 骨 髄 性 白 血 病 (acute myeloid leukemia: AML)への 移 行 を 特 徴 とする.MDS の 病 態 は 多 様 性 に 富 み, 類 縁 疾 患 との 相 互 移 行 や 接 点 が 存 在 する.AML とは 芽 球 の 割 合 で 区 別 され,その 境 界 は FAB 分 類 で 30%,WHO 分 類 で 20%で ある 1, 2). 異 形 成 を 有 し て い て も 芽 球 の 割 合 が 高 け れ ば AML とされ,WHO 分 類 では AML with myelodysplasia-related changes に 相 当 する. 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 (myeloproliferative neoplasm: MPN)は 無 効 造 血 や 形 態 学 的 異 形 成 所 見 が 乏 しい 点 で MDS とは 区 別 されるが,どちらも 造 血 幹 細 胞 のクローン 性 異 常 に 基 づくと 考 えられている. 形 態 学 的 異 形 成 と 分 化 を 伴 う 骨 髄 増 殖 性 を 併 せ 持 つ 疾 患 を WHO 分 類 第 4 版 で は 骨 髄 異 形 成 / 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 (myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms:mds/mpn)という 疾 患 単 位 にまとめた. 一 方, 骨 髄 は 低 形 成 であるが 異 形 成 を 認 めるために MDS と 分 類 される 症 例 もあり, 再 生 不 良 性 貧 血 (aplastic anemia:aa)との 境 界 が 問 題 となる 6). こ の よ う な 症 例 で は 免 疫 抑 制 薬 が 奏 効 す るなど, 病 態 という 観 点 からも AA との 重 なりがあることが 考 えられる. 表 1 に 骨 髄 異 形 成 症 候 群 と 類 縁 疾 患 の 特 徴 をまとめる. 表 1 骨 髄 異 形 成 症 候 群 と 類 縁 疾 患 血 球 減 少 形 態 学 的 異 形 成 芽 球 比 率 MDS 減 少 あり 20% 未 満 MDS/MPN 様 々 白 血 球 は 通 常 増 加 あり 20% 未 満 MPN 一 系 統 以 上 で 増 加 なし 20% 未 満 AML 白 血 球 は 様 々 貧 血 血 小 板 ときにあり 20% 以 上 減 少 あり AA 減 少 ときにあり 5% 未 満 3 章 診 断 1) 診 断 基 準 MDS は AML, MPN, MDS/MPN, AA と 連 続 的 に 接 している.1982 年 の French-American-British(FAB)グループによる MDS の 疾 患 概 念 の 提 唱 と 分 類 1)は,MDS を 異 形 成 という 共 通 項 で 括 り,かつ AML との 境 界 や MDS 内 の 病 型 分 類 を 芽 球 比 率 などで 明 瞭 に 区 分 することにより,MDS の 理 解 と 診 療 研 究 の 発 展 に 大 きく 貢 献 した.その 後,2001 年 に 造 血 リンパ 組 織 の 腫 瘍 を 包 括 的 に 分 類 した WHO 分 類 第 3 版 2)が 公 表 された.しかし,WHO 分 類 第 3 版 での MDS の 病 型 分 類 7)は, 新 規 の 分 類 というわけではなく, 細 胞 形 態 学 的 診 断 に 3

4 立 脚 している FAB 分 類 を 基 本 的 には 踏 襲 し, 一 部 に 抗 癌 剤 の 治 療 歴 の 有 無 や 染 色 体 遺 伝 子 異 常 の 情 報 を 組 み 込 んだものであった.WHO 分 類 第 3 版 は 2008 年 に 第 4 版 3)として 改 訂 され, MDS の 病 型 分 類 8)に も 若 干 の 改 訂 が あ っ た.FAB 分 類 と WHO 分 類 第 3 版 /4 版 では MDS, AML, MPN,ならびに MDS/MPN の 境 界 は 定 義 上 異 なっており,どちらの 分 類 に 従 うかで MDS の 診 断 基 準 は 異 なる.ここでの MDS の 診 断 基 準 は,FAB 分 類 を 踏 襲 した 基 準 に,WHO 分 類 第 3 版 に 則 して 作 成 されている Working Conference on MDS 2006 のコンセンサスレポートの 診 断 基 準 9)を 加 味 したものとした( 表 2). 表 2 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 診 断 基 準 厚 生 労 働 省 特 発 性 造 血 障 害 に 関 する 調 査 研 究 班 ( 平 成 22 年 度 改 訂 ) 1. 臨 床 所 見 として 慢 性 貧 血 を 主 とするが ときに 出 血 傾 向 発 熱 を 認 める 症 状 を 欠 く こともある 2. 末 梢 血 で 1 血 球 系 以 上 の 持 続 的 な 血 球 減 少 を 認 めるが 血 球 減 少 を 欠 くこともある 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 診 断 の 際 の 血 球 減 少 とは 成 人 で ヘモグロビン 濃 度 10g/dL 未 満, 好 中 球 数 1,800/μL 未 満, 血 小 板 数 10 万 /μl 未 満 を 指 す 3. 骨 髄 は 正 ないし 過 形 成 であるが 低 形 成 のこともある A. 必 須 基 準 (FAB 分 類 では 1), 2) が WHO 分 類 では 1) 4) が 必 須 である) 1) 末 梢 血 と 骨 髄 の 芽 球 比 率 が 30% 未 満 (WHO 分 類 では 20% 未 満 )である 2) 血 球 減 少 や 異 形 成 の 原 因 となる 他 の 造 血 器 あるいは 非 造 血 器 疾 患 ( 表 3)が 除 外 でき る 3) 末 梢 血 の 単 球 数 が /L 未 満 である 4) t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q12), inv(16)(p13;q22)または t(16;16)(p13;q22)の 染 色 体 異 常 を 認 めない B. 決 定 的 基 準 1) 骨 髄 塗 抹 標 本 において 異 形 成 ( 表 4)が 異 形 成 の 程 度 の 区 分 ( 表 5)で Low 以 上 である 2) 分 染 法 または fluorescence in situ hybridization (FISH) 法 で 骨 髄 異 形 成 症 候 群 が 推 測 される 染 色 体 異 常 ( 表 6)を 認 める C. 補 助 基 準 1) 骨 髄 異 形 成 症 候 群 で 認 められる 遺 伝 子 異 常 が 証 明 できる ( 例 RAS 遺 伝 子 変 異 EVI1 遺 伝 子 発 現 亢 進 p53 遺 伝 子 変 異 p15 遺 伝 子 メチル 化 など) 2) 網 羅 的 ゲノム 解 析 (マイクロアレイ CGH (comparative genomic hybridization) 法 single nucleotide polymorphisms arrays (SNP-A)) で ゲノム 異 常 が 証 明 できる 3) フローサイトメトリーで 異 常 な 形 質 を 有 する 骨 髄 系 細 胞 が 証 明 できる 診 断 に 際 しては によって 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )を 疑 う A の 必 須 基 準 の 1) と 2) (WHO 分 類 では 1) 4)のすべて)を 満 たし B の 決 定 的 基 準 の 1)(WHO 分 類 では 1)または 2))を 満 たした 場 合 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 診 断 が 確 定 する A の 必 須 基 準 の 1), 2) (WHO 分 類 では 1) 4)のすべて)を 満 たすが B の 決 定 的 基 準 により 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 診 断 が 確 定 できない 場 合 あるいは 典 型 的 臨 床 像 ( 例 えば 輸 血 依 存 性 の 大 球 性 貧 血 など)である 場 合 は 可 能 であれば C の 補 助 基 準 を 適 用 する 補 助 基 準 は 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 ) あるいは 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 疑 いである ことをしめす 根 拠 となる 補 助 基 準 の 検 査 ができない 場 合 や 疑 診 例 (idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS) 例 を 含 む)は 経 過 観 察 をし 適 切 な 観 察 期 間 ( 通 常 6 ヶ 月 )での 検 査 を 行 う 注 1.ここでの WHO 分 類 とは WHO 分 類 第 4 版 を 指 す 注 2. 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 ) と 診 断 できるが 骨 髄 障 害 をきたす 放 射 線 治 療 や 抗 腫 瘍 薬 の 使 用 歴 がある 場 合 は 原 発 性 としない 注 3. 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 末 梢 血 と 骨 髄 の 芽 球 比 率 は FAB 分 類 では 30% 未 満 WHO 分 類 では 20% 未 満 である 注 4.FAB 分 類 の 慢 性 骨 髄 単 球 性 白 血 病 (CMML)は WHO 分 類 では 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )としない 注 5.WHO 分 類 第 4 版 では 典 型 的 な 染 色 体 異 常 があれば 形 態 学 的 異 形 成 が 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 ) の 診 断 に 必 須 ではない 4

5 表 3 骨 髄 異 形 成 症 候 群 と 鑑 別 すべき 疾 患 と 病 態 疾 患 と 病 態 巨 赤 芽 球 性 貧 血 (ビタミン B12/ 葉 酸 欠 乏 ) 血 清 エリスロポエチン 欠 乏 薬 剤 性 血 球 減 少 症 ( 薬 剤 起 因 性 血 液 障 害 ) 慢 性 肝 疾 患 肝 硬 変 脾 機 能 亢 進 症 ( 例 : 門 脈 圧 亢 進 症 ) アルコール 過 剰 摂 取 重 金 属 曝 露 ( 例 : 鉛 ヒ 素 ) 銅 欠 乏 HIV 感 染 Anemia of chronic disorders ( 感 染 炎 症 癌 ) 稀 な 貧 血 性 疾 患 ( 例 :congenital dyserythropoietic anemia) 自 己 免 疫 性 血 球 減 少 症 ( 例 : 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 全 身 性 エリテマトーデス) 血 球 貪 食 症 候 群 感 染 症 癌 の 骨 髄 転 移 白 血 病 ( 例 : 急 性 骨 髄 性 白 血 病 ) 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 ( 例 : 原 発 性 骨 髄 線 維 症 ) 再 生 不 良 性 貧 血 発 作 性 夜 間 ヘモグロビン 尿 症 Idiopathic cytopenia of undetermined significance 大 顆 粒 リンパ 性 白 血 病 悪 性 リンパ 腫 多 発 性 骨 髄 腫 2) 鑑 別 診 断 慢 性 の 血 球 減 少 を 呈 し, 反 応 性 の 形 態 異 常 をきたしうる 除 外 すべき 疾 患 として, 感 染 性 疾 患 ( 結 核, 感 染 性 心 内 膜 炎,HIV 感 染 など), 炎 症 性 疾 患 (SLE,サルコイドーシス, 炎 症 性 腸 疾 患 な ど),アルコール 過 剰 摂 取, 薬 剤 性 血 球 減 少 症 ( 抗 結 核 薬 など), 栄 養 障 害 ( 銅 欠 乏, 葉 酸 欠 乏 な ど), 肝 疾 患 のほか, 先 天 性 の 造 血 異 常, 悪 性 貧 血, 多 発 性 骨 髄 腫, 悪 性 リンパ 腫, 血 球 貪 食 症 候 群 などの 造 血 器 疾 患 があげられる( 表 3). MDS の 診 断 に 際 しては,これらを 慎 重 な 病 歴 の 聴 取 と 身 体 所 見, 検 査 所 見 の 検 討 により 慎 重 に 鑑 別 しなければならない. 一 方, idiopathic cytopenia (s)of undetermined significance(icus) 9), 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病, 原 発 性 骨 髄 線 維 症 などは 鑑 別 に 経 過 観 察 を 必 要 とすることがある. 5

6 表 4 特 発 性 造 血 障 害 に 関 する 調 査 研 究 班 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 形 態 学 的 診 断 基 準 作 成 のためのワーキンググループによる 異 形 成 の 分 類 ( 文 献 [10] [11]の 一 部 改 変 ) カテゴリー A: 骨 髄 異 形 成 症 候 群 に 特 異 性 が 高 い 異 形 成 Granulocytic series( 好 中 球 系 ) hypo-segmented mature neutrophils (Pelger): 低 分 葉 好 中 球 (ペルゲル 核 異 常 ) degranulation (a- or hypogranular neutrophils: Hypo-Gr): 脱 顆 粒 ( 無 または 低 顆 粒 好 中 球 ) Megakaryocytic series( 巨 核 球 系 ) micromegakaryocytes (mmgk): 微 小 巨 核 球 Erythroid series( 赤 血 球 系 ) ring sideroblasts (RS): 環 状 鉄 芽 球 カテゴリー B Granulocytic series( 好 中 球 系 ) small size or unusually large size: 小 型 または 大 型 好 中 球 irregular hypersegmentation: 過 分 葉 核 好 中 球 pseudo Chediak-Higashi granule: 偽 Chediak-Higashi 顆 粒 Auer rod:アウエル 小 体 Megakaryocytic series( 巨 核 球 系 ) non-lobulated nuclei: 非 分 葉 核 multiple, widely-separated nuclei: 分 離 多 核 Erythroid series( 赤 血 球 系 ) nucleus( 核 ) budding: 核 辺 縁 不 整 internuclear bridging: 核 間 ( 染 色 質 ) 架 橋 karyorrhexis: 核 崩 壊 像 multinuclearity: 多 核 赤 芽 球 hyperlobation: 過 分 葉 核 赤 芽 球 megaloblastoid change: 巨 赤 芽 球 様 変 化 cytoplasm( 細 胞 質 ) vacuolization: 空 胞 化 PAS positive:pas 陽 性 6

7 表 5 特 発 性 造 血 障 害 に 関 する 調 査 研 究 班 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 形 態 学 的 診 断 基 準 作 成 のためのワーキンググループによる 異 形 成 の 程 度 の 区 分 ( 文 献 [10] [11]) High High は 下 記 の 1 または 2 と 定 義 する 1. Pelger 10% または Hypo-Gr 10% で mmgk 10% 2. RS 15% Intermediate 2~3 系 統 で 異 形 成 (カテゴリー A と B の 合 計 ) 10% Low 1 系 統 で 異 形 成 (カテゴリー A と B の 合 計 ) 10% Minimal 1~3 系 統 で 異 形 成 (カテゴリー A と B の 合 計 )=1~9% Pelger : hypo-segmented mature neutrophils 低 分 葉 好 中 球 Hypo-Gr :degranulation (a- or hypogranular neutrophils) 脱 顆 粒 好 中 球 mmgk : micromegakaryocytes 微 小 巨 核 球 RS: ring sideroblasts 環 状 鉄 芽 球 表 6 診 断 時 に 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )で 認 められる 染 色 体 異 常 ( 文 献 [8]) 染 色 体 異 常 MDS t-mds 染 色 体 異 常 MDS t-mds 不 均 衡 型 均 衡 型 +8* 10% t(11;16)(q23;p13.3) 3% -7 or del(7q) 10% 50% t(3;21)(q26.2;q22.1) 2% -5 or del(5q) 10% 40% t(1;3)(p36.3;q21.2) 1% del(20q)* 5-8% t(2;11)(p21;q23) 1% -Y* 5% inv(3)(q21q26.2) 1% i(17q) or t(17p) 3-5% t(6;9)(p23;p34) 1% -13 or del(13q)** 3% del(11q) 3% del(12p) or t(12p) 3% del(9q) 1-2% idic(x)(q13) 1-2% * 形 態 学 的 基 準 を 満 たさない 場 合 は これらの 染 色 体 異 常 の 単 独 の 存 在 のみでは 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )と 診 断 できない それ 以 外 の 染 色 体 異 常 は 原 因 不 明 の 持 続 的 血 球 減 少 がある 場 合 は 形 態 異 常 が 明 らかでなくても 不 応 性 貧 血 ( 骨 髄 異 形 成 症 候 群 )の 可 能 性 を 示 す 根 拠 となる **WHO 分 類 第 4 版 ( 文 献 [8])では 単 独 で MDS と 診 断 する 核 型 とされているが 13q- を 持 ち 免 疫 抑 制 剤 への 反 応 が 良 好 な 再 生 不 良 性 貧 血 の 病 型 が 報 告 されている[12] 7

8 3) 病 型 分 類 (1)FAB 分 類 従 来 より MDS の 病 型 分 類 は FAB 分 類 に 基 づいていた.FAB 分 類 では MDS の 病 型 分 類 は, 骨 髄 および 末 梢 血 における 芽 球 の 比 率, 骨 髄 の 環 状 鉄 芽 球 の 頻 度,Auer 小 体 の 有 無, 末 梢 血 単 球 数 で, 不 応 性 貧 血 (refractory anemia:ra), 環 状 鉄 芽 球 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with ring sideroblasts:rars), 芽 球 増 加 を 伴 う 不 応 性 貧 血 ( refractory anemia with excess blasts: RAEB), 移 行 期 RAEB(RAEB in transformation:raeb-t), 慢 性 骨 髄 単 球 性 白 血 病 ( chronic myelomonocytic leukemia:cmml)に 分 けられる( 表 7). FAB 分 類 では 骨 髄 での 芽 球 比 率 が 30% 未 満 のものを MDS と 診 断 し,30% 以 上 の 場 合 は AML と 診 断 する.また, 骨 髄 全 有 核 細 胞 (all marrow nucleated cells:anc)の 50% 以 上 を 赤 芽 球 が 占 めている 場 合 には, 非 赤 芽 球 系 細 胞 (non-erythroid cells:nec)での 芽 球 比 率 が 30% 以 上 の 場 合 には AML-M6 と 診 断 し,30% 未 満 の 場 合 のみ MDS の 診 断 となる.なお,ANC,NEC の 解 釈 については 後 述 の 7. 検 査 所 見 を 参 照 のこと. FAB 分 類 では RA は 末 梢 血 単 球 数 1,000/μL 未 満, 末 梢 血 の 芽 球 は 通 常 1% 未 満, 骨 髄 では 芽 球 は 5% 未 満 で 環 状 鉄 芽 球 が 15% 未 満 と 定 義 される.RARS は RA の 芽 球 比 率 の 基 準 を 満 たす もので, 骨 髄 での 環 状 鉄 芽 球 が 骨 髄 全 有 核 細 胞 の 15% 以 上 のものである.RAEB は 末 梢 血 単 球 数 1,000/μL 未 満, 末 梢 血 の 芽 球 は 通 常 5% 未 満, 骨 髄 では 芽 球 5 19%,Auer 小 体 は 認 めない. Auer 小 体 がみられる 場 合 は RAEB-t に 分 類 される.RAEB-t は 末 梢 血 の 芽 球 は 通 常 5% 以 上, 骨 髄 では 芽 球 20 29%であり,Auer 小 体 がみられる 場 合 もある.CMML の 診 断 は 通 常, 末 梢 血 の 単 球 数 は 1,000/μL 以 上 で 芽 球 は 5% 未 満, 骨 髄 では 芽 球 20% 未 満 である. 表 7 FAB 分 類 による 骨 髄 異 形 成 症 候 群 の 分 類 ( 文 献 [1]) 病 型 末 梢 血 所 見 骨 髄 所 見 RA 芽 球 1% 未 満 芽 球 5% 未 満 単 球 /l 未 満 * 環 状 鉄 芽 球 15% 未 満 RARS 芽 球 1% 未 満 芽 球 5% 未 満 単 球 /l 未 満 * 環 状 鉄 芽 球 15% 以 上 RAEB 芽 球 5% 未 満 芽 球 5 19% 単 球 /l 未 満 Auer 小 体 (-) RAEB-t 芽 球 5% 以 上 芽 球 20 29% Auer 小 体 (±) Auer 小 体 (±) CMML 芽 球 5% 未 満 芽 球 20% 未 満 単 球 /l 以 上 不 応 性 貧 血 (refractory anemia, RA) 環 状 鉄 芽 球 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with ringed sideroblasts, RARS) 芽 球 増 加 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with excess blasts, RAEB) 移 行 期 の 芽 球 増 加 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with excess blasts in transformation, RAEB-t) 慢 性 骨 髄 単 球 性 白 血 病 (chronic myelomonocytic leukemia, CMML) * 骨 髄 全 有 核 細 胞 に 占 める 比 率 (2)WHO 分 類 第 4 版 WHO 分 類 第 3 版 では, 各 系 統 で 異 形 成 ありと 判 定 する 閾 値 は 10%であることが 明 示 された. 骨 髄 あるいは 末 梢 血 での 芽 球 比 率 が 20% 以 上 の 場 合 は AML とすること,CMML が 骨 髄 異 形 成 / 骨 髄 増 殖 性 疾 患 (myelodysplastic / myeloproliferative diseases:mds/mpd) の サ ブ グ ル ー プ に 組 み 込 まれたことが FAB 分 類 からの 大 きな 変 更 点 であった.その 他,WHO 分 類 第 3 版 では RA および RARS が, 異 形 成 が 多 血 球 系 に 及 ぶ 場 合 は, 多 血 球 系 異 形 成 を 伴 う 不 応 性 血 球 減 少 症 (refractory cytopenia with multilineage dysplasia:rcmd)および 多 血 球 系 異 形 成 と 環 状 鉄 芽 球 を 伴 う 不 応 性 血 球 減 少 症 (refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ringed sideroblasts:rcmd-rs)に 細 分 類 さ れ た.ま た,RAEB は 骨 髄 での 芽 球 比 率 などにより RAEB-1 8

9 と RAEB-2 に 分 割 され, 分 類 不 能 型 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (myelodysplastic syndrome, unclassifiable:mds-u)および 染 色 体 異 常 del(5q)を 伴 う 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (myelodysplastic syndrome associated with isolated del(5q)chromosome abnormality:5q syndrome)のカテ ゴリーが 新 設 された.t(8;21)( q22;q22);( RUNX1-RUNXT1), t(15;17)( q22;q12); (PM-/RARa), inv(16)( p13;q22)または t(16;16)( p13;q22);( CBFB-MYH11)の 染 色 体 異 常 が 認 められる 場 合 も 芽 球 の 頻 度 のいかんにかかわらず,AML の 範 疇 に 分 類 されることと なった. WHO 分 類 第 4 版 では,WHO 分 類 第 3 版 に 若 干 の 改 訂 がされた. 名 称 の 変 更 では,WHO 分 類 第 4 版 では ringed sideroblasts が ring sideroblasts に, myelodysplastic syndrome associated with isolated del(5q)chromosome abnormality:5q syndrome が myelodysplastic syndrome associated with isolated del(5q): MDS with isolated del(5q) に, 変 更 に な っ て いる. 異 形 成 の 種 類 が 若 干 増 えたが 大 きな 変 更 ではない. 染 色 体 異 常 の 種 類 と 頻 度 が 示 された( 表 6, 表 11). WHO 分 類 第 4 版 の MDS の 病 型 分 類 8)を 表 8 に 示 す.(a) 単 一 血 球 系 統 の 異 形 成 を 伴 う 不 応 性 血 球 減 少 症 (refractory cytopenia with unilineage dysplasia:rcud)が 新 設 さ れ, そのなかに RA, 不 応 性 好 中 球 減 少 症 (refractory neutropenia:rn), 不 応 性 血 小 板 減 少 症 (refractory thrombocytopenia:rt)が 含 ま れ る.( b)who 分 類 第 3 版 の RCMD と RCMD-RS は,WHO 分 類 第 4 版 では 一 括 りに 分 類 され RCMD となる.(c) 芽 球 増 加 がなく( 末 梢 血 1% 未 満, 骨 髄 5% 未 満 )で MDS と 診 断 できる 異 形 成 を 認 めないものの,MDS が 推 測 される 染 色 体 異 常 ( 表 6)が 認 められる 例 を MDS-U とした.また,RCUD または RCMD の 基 準 を 満 たすが 末 梢 血 に 芽 球 を 1% 認 める 例,RCUD の 基 準 を 満 たすが 汎 血 球 減 少 を 認 める 例 も MDS-U に 分 類 さ れる.(d) 新 たに 小 児 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (childhood myelodysplastic syndrome)のカテゴリー が 追 加 され,そのなかで 特 に 暫 定 的 疾 患 単 位 として 小 児 不 応 性 血 球 減 少 症 (refractory cytopenia of childhood:rcc)が 設 けられた. 以 上 の 4 点 が WHO 分 類 第 3 版 から WHO 分 類 第 4 版 への 変 更 点 のポイントである. (3)WHO 分 類 第 4 版 で MDS に 関 係 するもの a. CMML の 削 除 CMML は, 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 と MDS の 特 徴 を 併 せ 持 つ 単 クローン 性 の 骨 髄 系 腫 瘍 で,FAB 分 類 では MDS の 範 疇 である.WHO 分 類 第 4 版 では,CMML は 骨 髄 異 形 成 / 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 (myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms:mds/mpn) の サ ブ グ ル ー プ に 組 み 込 ま れ る.WHO 分 類 第 4 版 では,a. 末 梢 血 の 単 球 数 は 1000/μL 以 上 が 持 続,b.フィラデルフィア 染 色 体 と BCR-ABL1 融 合 遺 伝 子 がない,c.PDGFRA,PDGFRB 遺 伝 子 の 再 構 成 がない( 好 酸 球 増 加 を 伴 う 例 では 特 に 除 外 が 必 要 ),d. 末 梢 血, 骨 髄 で 芽 球 ( 前 単 球 を 含 む)が 20% 未 満,e.1 系 統 以 上 の 血 球 に 異 形 成 がある,と 定 義 される.しかし, 明 確 な 異 形 成 がない 場 合 においても, 骨 髄 細 胞 に 後 天 性 のクローン 性 の 染 色 体 異 常 や 遺 伝 子 異 常 がある,または 悪 性 腫 瘍, 感 染, 炎 症 などの 原 因 がなく, 単 球 増 加 が 3 ヵ 月 以 上 持 続 する 場 合 は,CMML と 診 断 してよいとされる. CMML は 骨 髄 末 梢 血 中 の 芽 球 ( 前 単 球 を 含 む) 比 率 により,CMML-1[ 芽 球 ( 前 単 球 を 含 む) が 末 梢 血 で 5% 未 満 かつ 骨 髄 で 10% 未 満 ]と CMML-2[ 芽 球 ( 前 単 球 を 含 む)が 末 梢 血 で 5 19%, または 骨 髄 で 10 19%,あるいは 芽 球 ( 前 単 球 を 含 む)の 数 にかかわらず 芽 球 に Auer 小 体 がみ られる]に 分 けられる. b. RAEB-t の 削 除 WHO 分 類 第 3 版 では 骨 髄 あるいは 末 梢 血 での 芽 球 比 率 が 20% 以 上 の 症 例 は AML と 定 義 され, WHO 分 類 第 4 版 でもこの 定 義 に 変 わりはない.したがって, 骨 髄 での 芽 球 比 率 により 診 断 され ていた FAB 分 類 の RAEB-t および 末 梢 血 での 芽 球 が 20% 以 上 のものは,WHO 分 類 第 4 版 でも すべて AML に 分 類 される.しかしながら 末 梢 血 の 芽 球 比 率 のみ,あるいは Auer 小 体 の 存 在 のみ により 診 断 された RAEB-t は WHO 分 類 第 3 版 / 第 4 版 では RAEB-2 に 分 類 される. c. RCUD このカテゴリーは WHO 分 類 第 4 版 で 新 設 された. 単 一 血 球 系 統 にのみに 異 形 成 を 示 す 芽 球 増 加 がない MDS をまとめたものである.そのなかには RA,RN,RT が 含 まれる. 異 形 成 を 示 す 9

10 系 統 のみに 血 球 減 少 を 認 めることが 多 いが,ときに 2 系 統 に 血 球 減 少 を 認 める 場 合 がある. 異 形 成 が 1 系 統 であるが, 汎 血 球 減 少 の 場 合 は MDS-U と 定 義 される. 異 形 成 はクローン 性 造 血 の 証 拠 とは 必 ずしもならず, 非 クローン 性 疾 患 でも 異 形 成 が 認 められる. 軽 微 な 異 形 成 を 認 める 血 球 減 少 症,たとえば anemia of chronic disorders(acd), 肝 疾 患, ウ イ ル ス 感 染 症, 再 生 不 良 性 貧 血,さらには idiopathic cytopenia(s)of undetermined significance(icus)8)などを 慎 重 に 鑑 別 しなければならない.また, 薬 物 使 用, 化 学 物 質 曝 露 も 異 形 成 と 血 球 減 少 の 原 因 となる. したがって,クローン 性 を 証 明 できない(たとえば, 正 常 核 型 ) 場 合 の RCUD の 診 断 には,6 ヵ 月 程 度 の 観 察 期 間 が 必 要 である. 本 病 型 は, 日 本 においてはドイツと 比 較 して 頻 度 が 高 いことが 報 告 されている 13, 14). d. RCMD FAB 分 類 で RA や RARS に 相 当 するが,そのなかで 血 液 細 胞 形 態 の 異 形 成 所 見 の 程 度 が 強 い 例 は, 軽 微 な 例 と 比 較 して, 予 後 が 不 良 で 白 血 病 移 行 のリスクも 高 い 15 18). WHO 分 類 第 3 版 では,FAB 分 類 で RA に 分 類 されていたもののうち,2 系 統 に 10% 以 上 の 細 胞 に 異 形 成 のみられる 場 合 は RCMD,FAB 分 類 の RARS のうち 2 系 統 以 上 で 10% 以 上 の 細 胞 に 異 形 成 のみられる 場 合 は RCMD-RS と 分 類 された.しかし,RCMD と RCMD-RS を 2 つに 分 けるエビデンスは 乏 しいとの 考 えから,WHO 分 類 第 4 版 では RCMD と RCMD-RS は, 一 括 り に 分 類 され RCMD となった(ただし 近 年 のゲノム 研 究 では 環 状 鉄 芽 球 が 増 加 しているタイプの MDS で 非 常 に 特 異 的 かつ 極 めて 高 頻 度 にスプライソゾーム 構 成 要 素 の 一 つ SF3B1 の 遺 伝 子 変 異 が 発 見 されていることから, 次 回 改 訂 ではこのあたりの 分 類 は 改 めて 整 理 されると 予 想 される). 血 球 減 少 の 基 準 (ヘモグロビン 値 10g/dL 未 満, 好 中 球 数 1,800/μL 未 満, 血 小 板 数 10 万 /μl 未 満 )を 満 たさない 場 合 も, 染 色 体 所 見 (たとえば, 複 雑 型 染 色 体 異 常 などの MDS に 特 有 な 異 常 ), 形 態 学 的 所 見 が 明 確 であれば,RCMD と 診 断 する. 染 色 体 異 常 は 8 トリソミー,7 モノソミー, del(7q), 5 モノソミー,del(5q), del(20q), 複 雑 型 染 色 体 異 常 な ど を 50%の 症 例 に 認 める. RCMD( 第 3 版 の RCMD と RCMD-RS)は WHO 分 類 第 3 版 の RA/RARS と 比 較 し, 予 後 は 不 良 である 19). WHO 分 類 第 3 版 と 同 様 に WHO 分 類 第 4 版 においても 各 系 統 の 異 形 成 の 閾 値 は 10%とされているが,この 10%という 閾 値 の 持 つ 臨 床 的 意 義 については 十 分 に 検 討 されたものと はいえない.WHO 分 類 第 3 版 の 病 型 の 臨 床 的 意 義 について 最 も 多 数 例 を 検 討 しているドイツの グループの 報 告 19)では, 巨 核 球 系 の 異 形 成 の 閾 値 については 40%としている. 日 本 とドイツ との 共 同 研 究 での 日 本 の 症 例 の 検 討 20)でも 巨 核 球 系 の 異 形 成 の 閾 値 を 10%とすることは, 予 後 因 子 としては 適 切 でないと 報 告 され,WHO 分 類 第 4 版 でも 巨 核 球 系 の 異 形 成 の 閾 値 に 関 して は, 今 後 の 検 討 課 題 であるとされた. e. RAEB-1 と RAEB-2 FAB 分 類 で RAEB と 分 類 されたものは, 予 後 と 白 血 病 移 行 リスクの 違 いにより,RAEB-1 と RAEB-2 に WHO 分 類 第 3 版 で 分 割 された.WHO 分 類 第 4 版 では 骨 髄 で 芽 球 5 9%,または 末 梢 血 で 芽 球 2 4%の 場 合 は RAEB-1, 骨 髄 で 芽 球 10 19%,または 末 梢 血 で 芽 球 5 19%の 場 合 は RAEB-2 とする.したがって, 末 梢 血 で 芽 球 2 4%であれば, 骨 髄 で 芽 球 5% 未 満 であって も RAEB-1 となる.WHO 分 類 第 4 版 では Auer 小 体 の 取 り 扱 いについて 詳 しく 記 載 されている. たとえば,RCMD や RAEB-1 に 合 致 する 末 梢 血, 骨 髄 の 芽 球 比 率 であっても, 芽 球 に Auer 小 体 があれば RAEB-2 と 分 類 される. f. 分 類 不 能 型 MDS WHO 分 類 第 3 版 では,どの 病 型 にも 該 当 しないものがこれに 相 当 したが,WHO 分 類 第 3 版 と 第 4 版 では MDS-U の 定 義 がまったく 異 なる.WHO 分 類 第 3 版 において MDS-U の 範 疇 であった RN と RT が,WHO 分 類 第 4 版 では RA と 同 列 に 扱 われ,RCUD のなかに 分 類 されることになった.WHO 分 類 第 4 版 では, 芽 球 増 加 がなく( 末 梢 血 1% 未 満, 骨 髄 5% 未 満 )MDS と 診 断 できる 異 形 成 を 認 めないも のの,MDS が 推 測 される 染 色 体 異 常 ( 表 6)が 認 められる 例 を MDS-U とした.また,RCUD または RCMD の 基 準 を 満 たすが 末 梢 血 に 芽 球 を 1% 認 める 例,RCUD の 基 準 を 満 たすが 汎 血 球 減 少 を 認 め る 例 も MDS-U に 分 類 される.MDS-U と 診 断 された 例 については, 注 意 深 い 経 過 観 察 が 必 要 であり,の ちに 別 の 病 型 となった 際 は, 病 型 の 変 更 を 行 うことになっている.RCUD または RCMD の 基 準 を 満 たす が 末 梢 血 に 芽 球 を 1% 認 めるタイプの MDS-U は,RCUD/RCMD より 予 後 が 不 良 で,RAEB より 予 後 が 10

11 良 好 であると 報 告 されている 21). 日 本 の 症 例 では,RCUD の 基 準 を 満 たすが 汎 血 球 減 少 を 認 めるタイ プの MDS-U の 頻 度 がドイツ 例 と 比 較 し 高 いことが 報 告 されている 14). g. MDS with isolated del(5q) WHO 分 類 第 3 版 から,MDS で 5 番 染 色 体 長 腕 の 欠 失 のみの 染 色 体 異 常 がみられるものが 5q syndrome として 新 たに 分 類 され, 第 4 版 でも MDS with isolated del(5q)という 名 称 で 踏 襲 されている.5q syndrome は MDS の 病 型 のなかで 唯 一 女 性 に 好 発 する. 一 般 的 には 大 球 性 貧 血 を 呈 し, 血 小 板 数 は 正 常 ないしは 増 加 する. 末 梢 血 芽 球 は 1% 未 満 で, 骨 髄 での 芽 球 は 5% 未 満, 低 分 葉 核 を 持 つ 巨 核 球 が 増 加 する. 日 本 では 欧 米 と 比 較 して 頻 度 は 低 いことが 報 告 されている 13, 22, 23). 5q を 有 する MDS に 対 して,サリドマイドの 誘 導 体 であるレナリドミドにより, 高 い 貧 血 改 善 効 果 と 5q クローンの 減 少 消 失 が 認 められると 報 告 されている 24). h. 特 殊 型 MDS( 低 形 成 MDS 線 維 化 を 伴 う MDS) 約 10%の MDS 患 者 の 骨 髄 は 低 形 成 で, 低 形 成 MDS(hypoplastic MDS)と 呼 ばれる. 骨 髄 低 形 成 と 予 後 との 関 連 は 明 らかではない. 診 断 としては 再 生 不 良 性 貧 血 との 鑑 別 が 問 題 となる.ま た, 有 毒 物 質 による 骨 髄 障 害 や 自 己 免 疫 性 疾 患 を 除 外 することも 重 要 である. 再 生 不 良 性 貧 血 で 用 いられる 抗 胸 腺 細 胞 グロブリンなどの 治 療 が 有 効 であることがある. 約 15%の MDS 患 者 では, 骨 髄 に 線 維 化 を 伴 い, 線 維 化 を 伴 う MDS(MDS with myelofibrosis:mds-f)と 呼 ばれる. 暫 定 的 な MDS-F の 定 義 は,びまん 性 で 粗 大 な 細 網 線 維 (コラーゲン 増 加 にかかわらない)と 2 系 統 以 上 の 異 形 成 である.grade 2 3 の 骨 髄 の 線 維 化 は 予 後 不 良 因 子 であるという 報 告 がある 25). MDS-F と 診 断 される 例 の 多 くが,RAEB のカテゴリーである. 骨 髄 塗 抹 標 本 では, 通 常 診 断 は 困 難 である. 芽 球 の 増 加 は, 免 疫 組 織 化 学 ( 特 に CD34 染 色 )により 明 らかにされる.MDS-F の 特 徴 的 な 形 態 学 的 所 見 として, 微 小 巨 核 球 を 含 む 一 連 の 巨 核 球 数 の 増 加 と 強 い 異 形 成 がある. 骨 髄 の 線 維 化 は 治 療 関 連 MDS, 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍, 稀 には 反 応 性 造 血 異 常 (たとえば,HIV 関 連 骨 髄 症 など)においても 認 められるため,それらの 除 外 が 必 要 である. 以 前 は 急 性 骨 髄 線 維 症 と 呼 ばれていた 骨 髄 線 維 化 を 伴 う 急 性 汎 骨 髄 症 (acute panmyelosis with myelofibrosis:apmf) と 形 態 学 的 には 類 似 するが,APMF は 発 熱 と 骨 痛 を 伴 い 急 激 に 発 症 する. i. 小 児 MDS と 若 年 性 骨 髄 単 球 性 白 血 病 WHO 分 類 第 4 版 では 小 児 MDS のカテゴリーが 設 定 された. 小 児 の MDS は 稀 な 疾 患 で,その 頻 度 は 小 児 造 血 器 腫 瘍 の 約 5%である. 先 天 性 疾 患 や 後 天 性 血 液 疾 患 に 続 発 する 二 次 性 MDS や 化 学 療 法 後 に 続 発 する 治 療 関 連 MDS と de novo MDS は, 予 後 の 違 いや 治 療 法 の 選 択 が 異 なるため, 区 別 するべきである.ダウン 症 候 群 に 関 連 する MDS は myeloid proliferations related to Down syndrome として,WHO 分 類 第 4 版 では 急 性 骨 髄 性 白 血 病 および 関 連 前 駆 細 胞 腫 瘍 (acute myeloid leukemia and related precursor neoplasms) の サ ブ グ ル ー プ 内 の カ テ ゴ リ ー と な る. 暫 定 的 疾 患 単 位 である 小 児 不 応 性 血 球 減 少 症 (RCC)は, 持 続 する 血 球 減 少 があり, 末 梢 血 の 芽 球 が 2% 未 満, 骨 髄 に 異 形 成 が 認 められ, 芽 球 が 5% 未 満 の 小 児 MDS を 指 す.RCC の 多 くの 症 例 (75%)の 骨 髄 は 低 形 成 を 示 す.RCC の 診 断 には 骨 髄 生 検 が 必 須 であり, 再 生 不 良 性 貧 血 など との 鑑 別 が 難 しい 例 では, 繰 り 返 しの 骨 髄 生 検 が 必 要 である. 若 年 性 骨 髄 単 球 性 白 血 病 (juvenile myelomonocytic leukemia:jmml)は, 乳 幼 児 に 好 発 する 顆 粒 球 系 と 単 球 系 細 胞 増 殖 を 基 本 とするクローン 性 疾 患 である.MPD と MDS の 双 方 の 特 徴 を 併 せ 持 ち, WHO 分 類 第 4 版 で は 骨 髄 異 形 成 / 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 (myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms:mds/mpn) の カ テ ゴ リ ー と な る. 末 梢 血 の 単 球 数 は 1000/μL 以 上 で, 骨 髄 と 末 梢 血 の 芽 球 と 前 単 球 の 合 計 は 20% 未 満 である.Ph 染 色 体, BCR-ABL1 の 融 合 遺 伝 子 は 検 出 されない. 身 体 所 見 として, 肝 脾 腫 やリンパ 節 腫 脹 などが 認 めら れ,その 他 の 検 査 所 見 では, 年 齢 と 比 較 して Hb F の 増 加, 末 梢 血 の 未 熟 顆 粒 球, 末 梢 血 の 白 血 球 数 の 増 加 (10,000/μL 以 上 ),7 モノソミーなどのクローン 性 染 色 体 異 常,in vitro コロニー 形 成 法 での GM-CSF に 対 する 感 受 性 亢 進 などが 認 められる. j. RARS-T WHO 分 類 第 3 版 で MDS/MPD,U(unclassifiable)のサブグループ 中 の 暫 定 的 疾 患 単 位 の 血 小 板 増 加 を 伴 った 環 状 鉄 芽 球 増 加 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis:rars-t)の 血 小 板 数 の 基 準 が 60 万 /μl 以 上 から 45 11

12 万 /μl 以 上 に 下 げられた.RARS-T は JAK2 変 異 陽 性 例 などが 高 率 に 認 められることが 判 明 し 26), 疾 患 単 位 となりうるかもしれないが, 一 方 で MPN が 病 態 進 展 の 過 程 の 二 次 的 な 異 形 成 として 環 状 鉄 芽 球 が 生 じた 可 能 性 もあげられ,WHO 分 類 第 4 版 でも 分 類 不 能 型 の 骨 髄 異 形 成 / 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 (myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms,unclassifiable:mds/mpn,u) サ ブグループのなかの 暫 定 疾 患 に 置 かれたままになっている. 名 称 の ringed sideroblasts は ring sideroblasts に 変 更 された. k. 治 療 関 連 骨 髄 性 腫 瘍 WHO 分 類 第 3 版 では, 化 学 療 法 あるいは 放 射 線 治 療 のあとに 発 症 する AML/MDS は 治 療 関 連 AML/MDS(acute myeloid leukemias and myelo-dysplastic syndromes,therapy related)と して 分 類 された. 明 確 な genotoxic な 治 療 歴 がある 場 合 の 芽 球 の 頻 度 のいかんにかかわらないカ テゴリーであり,WHO 分 類 第 3 版 では MDS の 分 類 から 外 され AML のなかに 分 類 された.WHO 分 類 第 4 版 では, 治 療 関 連 AML/MDS は, 名 称 が 治 療 関 連 骨 髄 性 腫 瘍 (therapy-related myeloid neoplasms)に 変 更 され, 治 療 関 連 の AML,MDS,MDS/MPN が 含 まれ, 急 性 骨 髄 性 白 血 病 お よび 関 連 前 駆 細 胞 腫 瘍 (acute myeloid leukemia and related precursor neoplasms) の サ ブ グ ループ 内 のカテゴリーとなる.WHO 分 類 第 3 版 では,アルキル 化 剤 治 療 後 あるいは 放 射 線 照 射 後 にみられるものと,トポイソメラーゼⅡ 阻 害 薬 投 与 後 にみられるものに 細 分 類 されていたが, 多 くの 治 療 関 連 骨 髄 性 腫 瘍 の 患 者 は 両 方 の 治 療 を 受 けていることが 多 く, 治 療 薬 により 細 分 類 は 実 用 的 でないことを 理 由 として, 第 4 版 では,その 亜 分 類 はなくなり, 染 色 体 異 常 を 併 記 するこ とを 勧 めている[ 例 :therapy-related AML with t(9;11)( p22;q23)]. l. ICUS と IDUS 新 しいカテゴリーである idiopathic cytopenia(s)of undetermined significance(icus)は, 6 ヵ 月 以 上 持 続 する 1 系 統 以 上 の 血 球 減 少 があり, 染 色 体 異 常 もなく, 異 形 成 も MDS の 基 準 を 満 たさない 頻 度 の 異 形 成 (10% 未 満 )である.ICUS が 疑 われる 例 では, 適 切 な 期 間 での 再 評 価 と 慎 重 な 経 過 観 察 が 必 要 になる.Working Conference on MDS 2006 のコンセンサスレポートの 診 断 基 準 を 表 9 に 示 す.また, 明 らかな 異 形 成 と 染 色 体 異 常 があるものの, 持 続 する 血 球 減 少 を 示 さない 症 例 に 対 しては,idiopathic dysplasia of undetermined/uncertain significance(idus) 27)という 概 念 も 提 唱 されている.IDUS は 異 形 成 があるが, 血 球 減 少 はないか 軽 度 で,MDS に 典 型 的 な 染 色 体 異 常 が 認 められることもあり, 低 分 葉 好 中 球 や macrocytosis が 認 められるため, 末 梢 血 検 査 でその 存 在 を 疑 うことができるとされている.ICUS については WHO 分 類 第 4 版 に もその 存 在 が 記 載 され,コンセンサスが 得 られつつある 概 念 といえる.しかし,IDUS に 相 当 す る 症 例 の 報 告 28)は 現 状 では 極 めて 少 ない.また WHO 分 類 第 4 版 の 定 義 に 従 えば,IDUS に 相 当 する 症 例 の 多 くは MDS の 範 疇 となると 思 われる. m. 骨 髄 カウントと 芽 球 比 率 の 求 め 方 (7 章 参 照 ) 2008 年 に International Council for Standardization in Hematology(ICSH)により,FAB 分 類 の 骨 髄 全 有 核 細 胞 (all marrow nucleated cells:anc)と 若 干 異 なる 定 義 の 骨 髄 有 核 細 胞 分 類 (BM nucleated differential cell count:ndc)が 示 され,WHO 分 類 第 4 版 では, 骨 髄 カウ ントと 骨 髄 の 芽 球 比 率 の 求 め 方 にこの NDC が 採 用 されている 29). 詳 細 は 7. 検 査 所 見 を 参 照 のこと. 12

13 表 8 WHO 分 類 第 4 版 による 骨 髄 異 形 成 症 候 群 の 病 型 分 類 ( 文 献 [8]) 病 型 末 梢 血 所 見 骨 髄 所 見 RCUD 1-2 系 統 の 血 球 減 少 1 1 系 統 で 10% 以 上 の 細 胞 に 異 形 成 RA; RN; RT 芽 球 (-)またはごくわずか (1% 未 満 ) 2 芽 球 5% 未 満 * 環 状 鉄 芽 球 15% 未 満 RARS 貧 血 赤 芽 球 系 の 異 形 成 のみ 芽 球 (-) * 環 状 鉄 芽 球 15% 以 上 芽 球 5% 未 満 RCMD 血 球 減 少 ( 多 くは 2-3 系 統 ) 2 系 統 以 上 で 10% 以 上 の 細 胞 に 異 形 成 芽 球 (-)またはごくわずか (1% 未 満 ) 2 芽 球 5% 未 満 Auer 小 体 (-) Auer 小 体 (-) 単 球 /l 未 満 * 環 状 鉄 芽 球 15% 未 満 / 以 上 RAEB-1 血 球 減 少 1 3 系 統 に 異 形 成 芽 球 5% 未 満 2 芽 球 5 9% 2 Auer 小 体 (-) Auer 小 体 (-) 単 球 /l 未 満 RAEB-2 血 球 減 少 1 3 系 統 に 異 形 成 芽 球 5 19% 芽 球 10 19% Auer 小 体 (±) 3 Auer 小 体 (±) 3 単 球 /l 未 満 MDS-U 血 球 減 少 異 形 成 は 1 3 系 統 に 10% 未 満 であるが MDS 芽 球 1% 以 下 が 推 定 される 染 色 体 異 常 がある ( 表 6 参 照 ) MDS with isolated del(5q) 貧 血 通 常 血 小 板 数 は 正 常 または 増 加 芽 球 (-)またはごくわずか (1% 未 満 ) 芽 球 5% 未 満 低 分 葉 核 をもつ 巨 核 球 が 正 常 または 増 加 芽 球 5% 未 満 del(5q)の 単 独 異 常 Auer 小 体 (-) 単 一 血 球 系 統 の 異 形 成 を 伴 う 不 応 性 血 球 減 少 症 (refractory cytopenia with unilineage dysplasia, RCUD) 不 応 性 貧 血 (refractory anemia, RA) 不 応 性 好 中 球 減 少 症 (refractory neutropenia, RN) 不 応 性 血 小 板 減 少 症 (refractory thrombocytopenia, RT) 環 状 鉄 芽 球 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with ring sideroblasts, RARS) 多 血 球 系 異 形 成 を 伴 う 不 応 性 血 球 減 少 症 (refractory cytopenia with multilineage dysplasia, RCMD) 芽 球 増 加 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with excess blasts, RAEB) 分 類 不 能 型 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (myelodysplastic syndrome-unclassifiable, MDS-U) 染 色 体 異 常 isolated del(5q)を 伴 う 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (myelodysplastic syndrome associated with isolated del(5q), MDS with isolated del(5q)) 1:ときに 2 系 統 の 血 球 減 少 を 認 める 3 系 統 の 血 球 減 少 の 時 は MDS-U に 分 類 する 2: 骨 髄 の 芽 球 が 5% 未 満 で 末 梢 血 の 芽 球 が 2 4%の 場 合 は RAEB-1 と 診 断 する 末 梢 血 の 芽 球 が 1% の RCUD と RCMD は MDS-U に 分 類 する 3: 末 梢 血 の 芽 球 が 5% 未 満 骨 髄 の 芽 球 が 10% 未 満 で Auer 小 体 を 認 める 場 合 は RAEB-2 と 診 断 する * 赤 芽 球 に 占 める 比 率 13

14 表 9 Idiopathic cytopenia of undetermined significance(icus)の 基 準 ( 文 献 [9]) A. 定 義 1. 6 カ 月 以 上 持 続 する 1 血 球 系 以 上 の 血 球 減 少 ヘモグロビン 濃 度 < 11g/dL, 好 中 球 数 < 1,500/μL, 血 小 板 数 < 100,000/μL 2. MDS の 除 外 ; B および C を 参 照 3. 血 球 減 少 の 他 の 全 ての 原 因 の 除 外 ; B および C を 参 照 B. ICUS と 診 断 するために 必 要 な 初 診 時 項 目 1. 詳 細 な 病 歴 ( 毒 物 薬 剤 細 胞 分 裂 に 影 響 する 事 象 など) 2. 脾 臓 の X 線 および 超 音 波 検 査 を 含 む 臨 床 検 査 3. 顕 微 鏡 的 血 液 分 類 と 血 清 生 化 学 検 査 4. 骨 髄 組 織 学 と 免 疫 組 織 化 学 5. 鉄 染 色 を 含 む 骨 髄 塗 抹 標 本 6. 末 梢 血 液 細 胞 と 骨 髄 のフローサイトメトリー 7. FISH 法 *を 含 む 染 色 体 分 析 8. 必 要 に 応 じた 分 子 生 物 学 的 解 析 ( 例 えば TCR 再 構 成 - 好 中 球 減 少 の 場 合 ) 9. ウイルス 感 染 の 除 外 (HCV, HIV, CMV, EBV, その 他 ) C. 経 過 追 跡 中 に 推 奨 される 検 査 1. 1~6 カ 月 間 隔 の 血 液 検 査 血 液 分 類 生 化 学 検 査 2. MDS の 疑 いが 強 くなった 場 合 は 骨 髄 検 査 * 提 唱 される 最 低 限 標 準 パネル : 5q31, CEP7, 7q31, CEP8, 20q, CEPY, p53. (4)FAB 分 類 と WHO 分 類 第 4 版 による 診 断 での 比 較 基 本 的 に WHO 分 類 第 4 版 では,FAB 分 類 の RA は RCUD,RCMD または MDS with isolated del (5q)に 診 断 される.FAB 分 類 の RARS は RARS または RCMD に,FAB 分 類 の RAEB は RAEB-1 または-2 に 診 断 される. 日 本 の 症 例 では FAB 分 類 の RA が MDS with isolated del(5q)となることは 少 ない.FAB 分 類 の RAEB-t の 大 部 分 の 診 断 は AML になる.FAB 分 類 は 広 く 普 及 し,WHO 分 類 第 4 版 も 基 本 的 には FAB 分 類 を 踏 襲 していることより,FAB 分 類 と WHO 分 類 第 4 版 の 両 者 が 併 記 されて いたほうが 理 解 しやすい.FAB 分 類 の 定 義 には 曖 昧 な 点 があり, 病 型 分 類 に 苦 慮 する 例 も 少 なからず 存 在 した.たとえば, 貧 血 以 外 の 単 一 血 球 系 統 の 血 球 減 少 があり,その 血 球 系 統 のみに 異 形 成 を 持 ち, 骨 髄 と 末 梢 血 に 芽 球 の 増 加 がない 場 合 ( 末 梢 血 1% 未 満, 骨 髄 5% 未 満 )は,FAB 分 類 のなかでは,おそ らく RA として 分 類 されていたものと 推 測 される.これらは,WHO 分 類 第 4 版 では RCUD のなかの RN または RT となる.FAB 分 類 では, 異 形 成 が 各 病 型 の 共 通 項 であったが,WHO 分 類 第 4 版 では, 芽 球 増 加 がなく( 末 梢 血 1% 未 満, 骨 髄 5% 未 満 )で MDS と 診 断 できる 異 形 成 を 認 めないものの,MDS が 推 測 される 染 色 体 異 常 ( 表 6)が 認 められる 例 は MDS-U とされる.つまり,FAB 分 類 では MDS でなかった 例 が MDS と 診 断 されることになる.これは, 異 形 成 という 細 胞 形 態 学 的 所 見 が MDS の 必 須 条 件 でない ということを 示 し, 注 目 される.FAB 分 類 のなかでは RA であった 5q syndrome が,WHO 分 類 第 3 版 以 降, 独 立 した 病 型 となった.5q syndrome は, 細 胞 遺 伝 学 的 所 見, 形 態 学 的 所 見,レナリドミドに 対 す る 治 療 反 応 性 からみても, 均 一 な 臨 床 像 であり, 妥 当 な 分 類 であったと 評 価 できる. 4) 重 症 度 分 類 重 症 度 については 8. 予 後 に 示 す 予 後 因 子 を 用 いるのが 合 理 的 と 思 われるが, 参 考 までに 平 成 16 年 度 改 訂 版 当 診 療 ガイドにおける 重 症 度 分 類 を 本 項 末 の 参 考 図 表 1 として 示 す. 14

15 4 章 病 因 病 態 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (MDS)はゲノム 異 常 によって 起 こるクローン 性 疾 患 であり, 原 因 が 不 明 のも のと, 放 射 線 照 射,アルキル 化 剤 やトポイソメラーゼⅡ 阻 害 薬 などの 抗 腫 瘍 薬 投 与 を 契 機 に 発 症 するものとがある. 表 6 のように MDS の 染 色 体 異 常 は, 非 バランス 型 の 異 常 が 多 い. 特 に 第 5 染 色 体 長 腕 や 第 7 染 色 体 長 腕 の 欠 失 が 多 いことから, 長 い 間 これらの 染 色 体 上 の 遺 伝 子 の 病 因 論 的 な 意 義 に 興 味 が 持 たれてきた. 近 年 では 染 色 体 転 座 の 切 断 点 の 解 析 のみならず,マイクロアレ イによって 高 い 解 像 度 でアレルコピー 数 異 常 が 同 定 可 能 になり,そのようなアレルに 存 在 する 遺 伝 子 の 変 異 も 同 定 されるため, 遺 伝 子 へのアプローチが 進 んだ.さらに,シークエンス 技 術 の 向 上 により 他 の 癌 種 同 様 MDS でも 全 エクソンシークエンスが 広 く 行 われるようになり, 分 子 病 態 の 解 明 が 急 速 に 進 んでいる. MDS において 変 異 が 見 られる 代 表 的 な 遺 伝 子 としては TET2, SF3B1, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, IDH2 等 ということが 示 された [30, 31]これらの 機 能 を 見 る とエピゲノム 制 御 因 子 関 連 (DNA メチル 化 ヒストン 修 飾 ) スプライシング 機 能 関 連 転 写 因 子 に 分 けられる 更 に 続 いてサイトカイン 受 容 体 /キナーゼ コヒーシン RAS シグナル 系 DNA 修 復 などに 関 わる 遺 伝 子 に 変 異 がみられる その 中 で MDS の 約 半 数 の 症 例 で RNA のスプライシ ングに 関 与 する SF3B1 SRSF2 U2AF35 ZRSR2 などの 遺 伝 子 群 の 変 異 がみられることが 全 ゲノム/エクソンシーケンシングによって 明 らかとなった[32].これらの 遺 伝 子 群 の 変 異 は 症 例 の 中 で 排 他 的 に 生 じており 骨 髄 系 腫 瘍 の 中 でも MDS に 特 異 的 にみられる な か で も SF3B1 の 変 異 は RARS の 症 例 の 4 分 の 3 にみられ 病 態 と 深 く 関 与 していると 考 えられる. エピゲノム 制 御 因 子 の 異 常 も 半 数 を 超 える 例 で 同 定 されている DNA メチル 化 酵 素 である DNMT3A の 変 異 が 同 定 され,MDS での 頻 度 は 8-12%と 報 告 されている[30 31, 33].TET2 は DNA 脱 メチル 化 に 関 与 する 酵 素 で,TET2 遺 伝 子 変 異 は MDS の 約 20%に 認 められ[30, 31 34], 両 アレルに 機 能 喪 失 型 変 異 や 欠 失 が 生 じることにより 脱 メチル 化 が 阻 害 される.また IDH1/2 は クエン 酸 回 路 酵 素 で,IDH1/2 遺 伝 子 変 異 は MDS の 約 5%に 認 められ, 変 異 IDH1/2 により 産 生 された 2-hydroxyglutarete が TET2 の 機 能 を 阻 害 し 脱 メチル 化 が 抑 制 される [35]. 同 一 経 路 に 属 す る TET2 変 異 と IDH1/2 変 異 は, 原 則 共 存 しない [36].ヒストンメチル 化 酵 素 の 変 異 も MDS 症 例 で 認 められる.EZH2 は H3K27 をトリメチル 化 し 遺 伝 子 発 現 を 抑 制 するポリコーム 群 の 構 成 因 子 で,MDS で 高 頻 度 にみられる 第 7 番 染 色 体 異 常 の 共 通 欠 失 領 域 に 局 在 している.MDS の 約 5% に 機 能 消 失 型 変 異 が 認 められ[37],EZH2 の 失 活 により 増 殖 活 性 が 促 進 される.ASXL1 は Hox 遺 伝 子 群 の 活 性 化 抑 制 の 両 方 を 制 御 しているクロマチン 結 合 ポリコーム 群 の 構 成 因 子 である. ASXL1 遺 伝 子 変 異 は 多 くが C 末 領 域 内 に 生 じて 機 能 欠 失 しており,MDS の 約 10-15%, 特 に MDS/MPN に 高 頻 度 に 認 められ, 独 立 した 予 後 不 良 因 子 である[38]. 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍 において 同 定 された JAK2 V617F 変 異 や MPL W515L 変 異 が MDS, 特 に ring sideroblast や 血 小 板 増 多 を 伴 う 症 例 においても 認 められるとの 報 告 があるが,その 頻 度 などにつ いては 不 明 の 点 が 多 い.RAS 遺 伝 子 の 変 異 では RAS の GTPase 活 性 が 低 下 し 活 性 化 型 RAS が 蓄 積 するが,これは MDS の 10% 程 度 に 観 察 される. 転 写 因 子 RUNX1 の 変 異 は 特 に 病 期 の 進 展 し た 骨 髄 異 形 成 症 候 群 の 2 3 割 に 観 察 される. 変 異 型 RUNX1 は 正 常 の RUNX1 の 機 能 を 失 って いるか,あるいは 正 常 の RUNX1 機 能 に 対 する 抑 制 能 を 獲 得 している.これによって RUNX1 の 機 能 不 全 がもたらされ, 造 血 異 常 が 起 こる.p53 の 変 異 は 主 に DNA 結 合 領 域 に 観 察 される.そ の 頻 度 は 骨 髄 異 形 成 症 候 群 の 10 15%と 報 告 されており,やはり 病 期 の 進 んだ 症 例 に 高 頻 度 に 観 察 される.プロモーター 領 域 のメチル 化 は 細 胞 周 期 制 御 因 子 をコードする p15ink4b 癌 抑 制 遺 伝 子 に 観 察 され,その 結 果 遺 伝 子 発 現 が 抑 制 される.これは MDS の 約 4 割 に 認 められ, 特 に 芽 球 の 増 加 した 進 行 期 の 骨 髄 異 形 成 症 候 群 に 高 頻 度 に 観 察 される. 特 徴 的 な 臨 床 病 態 を 呈 する 5q- 症 候 群 の 共 通 欠 失 領 域 は 5q32-5q33 の 1.5Mb であり,ここに コードされている 遺 伝 子 の 半 数 体 不 全 (haploinsufficiency)が 病 因 と 考 えられ, 責 任 遺 伝 子 とし て RPS14[39],および microrna である mir-145 および mir-146a が 同 定 された [40].RPS14 は リボゾーム 構 成 成 分 で,その 半 数 体 不 全 が 赤 血 球 系 の 無 効 造 血 を 引 き 起 こし,miR-145,miR-146a の 低 下 により Toll-like 受 容 体 経 路 構 成 因 子 を 介 して 血 小 板 増 加, 好 中 球 減 少 を 生 じる. CBL はチロシンキナーゼの 分 解 を 通 じてその 活 性 を 制 御 するユビキチンリガーゼであるが MDS の 約 10%に 変 異 がみられ チロシンキナーゼ 活 性 の 亢 進 をきたして 腫 瘍 化 をもたらす[41]. 15

16 均 衡 型 染 色 体 転 座 は MDS では 多 くは 無 いが そのうち,3q26 に 関 係 した 転 座 inv(3) (q21q26.2)では EVI1 の 発 現 亢 進 が MDS の 病 因 と 考 えられている.EVI1 は Zn フィンガー 型 の 転 写 因 子 であり, 分 化 抑 制, 増 殖 刺 激, 増 殖 抑 制 シグナルの 遮 断,アポトーシスの 抑 制 などに より 骨 髄 異 形 成 症 候 群 を 発 症 させる.3q26 異 常 のない 症 例 でも 発 現 が 亢 進 している 場 合 があり, EVI1 遺 伝 子 の 発 現 亢 進 は MDS 全 体 で 3 割 程 度 に 認 められる. 染 色 体 転 座 によって 形 成 される 融 合 遺 伝 子 が MDS の 病 因 となることもある.11q23 に 位 置 する MLL 遺 伝 子 に 関 連 する 融 合 遺 伝 子, t(3;21)( q26.2;q22.1)によって 形 成 される RUNX1-EVI1,t(2;11)( p21;q23)によっ て 形 成 される NUP98-HOXD13,t(6;9)( p23;q34)によって 形 成 される DEK-NUP214 など がその 例 である.これらの 転 座 では, 転 写 調 節 にかかわる 分 子 の 機 能 異 常 による 遺 伝 子 発 現 の 変 化 や 細 胞 内 シグナル 蛋 白 質 の 恒 常 的 活 性 化 などにより 血 球 分 化 障 害 や 細 胞 増 殖 亢 進 がもたらされ る. そのほか,ゲノムワイドな 病 因 遺 伝 子 探 索 においては 蛋 白 をコードする 遺 伝 子 のみならず, 転 写 後 の 調 節 にかかわっている micro RNA などに 注 目 した 解 析 も 行 われ, 知 見 が 集 積 されつつある. 低 形 成 を 伴 う MDS の 一 部 においては,CD55 CD59 の 発 現 を 欠 く PNH 型 血 球 が 存 在 し, 免 疫 抑 制 療 法 に 反 応 して 血 球 減 少 が 改 善 するなど, 再 生 不 良 性 貧 血 PNH との 間 にオーバーラップす る 病 態 が 存 在 する.この 病 態 では HLA-DR15 との 関 係 が 指 摘 されている. 16

17 5 章 疫 学 MDS は 中 高 年 齢 者 に 好 発 するが, 稀 に 若 年 者 にもみられる.1982 年 の FAB 分 類 提 唱 以 来 欧 米 で は MDS の 疫 学 調 査 が 行 われており, 欧 米 における 患 者 年 齢 中 央 値 は 70 歳 で, 有 病 率 は 10 万 人 あたり 3 人 とされている, 最 近 の 統 計 ではこれより 相 当 に 多 いとするものもある. 日 本 でも 当 時 の 厚 生 省 特 定 疾 患 特 発 性 造 血 障 害 調 査 研 究 班 により 全 国 的 な 調 査 が 開 始 された. 日 本 における 有 病 率 は 10 万 人 あたり 2.7 人 (1991 年 時 点 )であるが, 次 第 に 増 加 傾 向 にある.それが 真 の 発 生 率 増 加 か 診 断 機 会 の 向 上 によるものかは 定 かでないが,おそらく 両 方 の 要 素 があるものと 思 われ る. 同 研 究 班 では 15 歳 以 上 の MDS 症 例 登 録 調 査 を 1997 年 (1,002 例 )42), そ の 後 新 規 登 録 調 査 を 2003 年 に 行 った 43) 年 の 調 査 では, 登 録 患 者 362 例 の 年 齢 中 央 値 は 64 歳 で 欧 米 に 比 してやや 若 く,また 男 女 比 は 1.9:1 であった.FAB 分 類 による 病 型 は RA 156 例 (43%),RARS 18 例 (5%),RAEB 105 例 (29%),RAEB-t 52 例 (14%),CMML 22 例 (6%), 不 明 その 他 9 例 (3%)であった. また, 最 近 行 われた 低 リスク MDS の 日 独 比 較 研 究 によると,FAB-RA に 分 類 される 低 リス ク MDS 患 者 においては, 日 本 例 では 診 断 時 年 齢 が 有 意 に 低 いことが 報 告 されており( 中 央 値 日 本 :57 歳,ドイツ:71 歳 )13), 症 例 を WHO 第 4 版 (2008)で 再 分 類 した 場 合, 日 本 例 では RCUD が 高 頻 度 ( 日 本 :45%,ドイツ:19%),MDS-U が 高 頻 度 ( 日 本 :29%,ドイツ:3%), RCMD が 低 頻 度 ( 日 本 :25%,ドイツ:58%),5q 症 候 群 が 低 頻 度 ( 日 本 :3%,ドイツ:20%) と 報 告 されている 14). 6 章 臨 床 像 診 断 時 の 臨 床 症 状 の 多 くは 血 球 減 少 に 基 づくもので, 特 異 的 なものはない. 顔 色 不 良, 息 切 れ, 動 悸, 全 身 倦 怠 感, 脱 力 感, 労 作 時 の 易 疲 労 感 といった 貧 血 症 状 や, 皮 膚 粘 膜 の 点 状 出 血 斑 や, 繰 り 返 す 鼻 出 血 などの 出 血 症 状 が 初 発 症 状 となることが 多 いが, 慢 性 に 経 過 することを 反 映 して, 症 状 の 発 現 時 期 は 多 くの 場 合 はっきりしない. 健 康 診 断 で 偶 然 血 液 異 常 所 見 を 指 摘 されることが 診 断 の 端 緒 となることも 多 い. 比 較 的 稀 ではあるが, 肺 炎 など 感 染 症 をきたしたあと, 血 液 所 見 の 異 常 を 指 摘 され, 診 断 に 至 ることもある. 診 断 後, 病 気 の 進 行 に 伴 い 種 々の 症 状 がみられるようになる. 形 態 異 常 を 伴 う 好 中 球 は 貪 食 能, 殺 菌 能 の 低 下 を 伴 い, 量 的 減 少 とあわせて, 患 者 は 易 感 染 状 態 にある. 細 菌 感 染 症 は 診 断 時 のみ ならず,その 後 の 経 過 において 頻 発 し, 死 亡 に 至 る 重 要 な 要 因 となる. 真 菌 やウイルスによる 重 篤 な 感 染 症 もみられるものの, 化 学 療 法, 免 疫 抑 制 療 法 施 行 中 の 患 者 以 外 ではその 頻 度 は 高 くは ない. 一 方,Sweet 症 候 群 ( 発 熱 と 好 中 球 浸 潤 による 皮 疹 ),BOOP などの 非 感 染 性 肺 浸 潤,ベ ーチェット 病 類 似 の 口 腔 内 潰 瘍 および 下 部 消 化 管 潰 瘍, 単 発 性 もしくは 多 発 性 関 節 炎 など 細 胞 性 もしくは 液 性 免 疫 の 異 常 や 好 中 球 機 能 異 常 を 疑 わせる 症 状 は 経 過 中 稀 ならず 認 める. 身 体 所 見 では,MDS/MPN との 境 界 例 や, 急 性 白 血 病 へ 進 展 しつつある 例 では 高 頻 度 に 脾 腫 を 認 め, 胸 水, 心 嚢 水 貯 留 を 伴 うこともあるが,それ 以 外 の 患 者 では 貧 血 と 出 血 症 状 以 外 に 腫 瘍 浸 潤 を 疑 わす 所 見 をみることは 稀 である. 7 章 検 査 所 見 MDSの 血 液 学 的 特 徴 は 末 梢 血 における 血 球 減 少 と 芽 球 の 出 現, 骨 髄 末 梢 血 における 血 球 異 形 成 像 によって 規 定 される. 特 発 性 造 血 障 害 調 査 研 究 班 では 多 施 設 共 同 研 究 として 成 人 MDSの 症 例 登 録 を 行 ってきたが, 平 成 9 年 度 に 集 計 された1,002 例 の 報 告 が 過 去 最 大 規 模 であり,その 血 算 値 などは 参 照 ガイド 第 1 版 ( 平 成 17 年 )にて 紹 介 した. 今 回 はそれ 以 降 平 成 15 年 までに 集 計 された 新 規 登 録 症 例 400 例 を 対 象 としたデータ43)に 基 づいて, 主 要 な 臨 床 検 査 所 見 を 述 べる. 1) 末 梢 血 液 所 見 MDS はまず 血 球 減 少 症 として 発 見 されることが 多 いが, 今 回 の MDS 登 録 400 例 における 血 算 値 を 表 10 に 示 す. 各 項 目 とも 検 査 値 の 症 例 差 が 大 きいので, 平 均 値 よりも 中 央 値 で 評 価 するほうが 妥 当 であろう. 貧 血 や 血 小 板 減 少 の 程 度 は 平 成 9 年 度 調 査 の 際 よりもやや 軽 度 であるが,より 早 17

18 期 に 発 見 された 症 例 が 多 いためではないかと 想 像 される. 赤 血 球 は MCV 中 央 値 104.0fl という 値 にも 反 映 されているように 軽 度 大 球 性 のことが 多 いが, 大 小 不 同 や 奇 形 赤 血 球 もしばしばみられ る. 典 型 的 な RARS では 小 赤 血 球 の 集 団 を 混 じる 二 相 性 (dimorphism)を 呈 する. 網 赤 血 球 数 は 減 少 傾 向 ながら, 症 例 によるばらつきが 大 きい. 好 中 球 の 形 態 異 常 としては, 低 分 葉 核 好 中 球 ( 偽 Pelger 核 異 常 )や 過 分 葉 核 好 中 球, 巨 大 桿 状 核 球 や 大 型 または 小 型 好 中 球, 脱 顆 粒 ( 無 また は 低 顆 粒 好 中 球 ),ペルオキシダーゼ 陰 性 好 中 球 など, 血 小 板 については 巨 大 血 小 板 がときに 検 出 される. 好 中 球 アルカリホスファターゼ 活 性 (NAP スコア)は 一 定 の 傾 向 なく, 今 回 の 調 査 では 中 央 値 244 でほぼ 標 準 的 な 値 であった. MDS の 末 梢 血 所 見 でさらに 重 要 なのは,しばしば 芽 球 が 出 現 する 点 である. 芽 球 の 出 現 は 種 々 の 疾 患 病 態 で 起 こりうるが, 少 数 の 芽 球 が 継 続 的 に 出 没 しかつ 血 球 減 少 を 伴 っている 場 合 は MDS を 積 極 的 に 疑 うべきである. MDS における 出 血 傾 向 は 血 小 板 数 の 減 少 に 加 えて 後 天 的 な 血 小 板 機 能 低 下 も 一 因 になって いると 考 えられている. 症 例 によって 血 小 板 凝 集 能 や 粘 着 能 の 低 下, 後 天 性 の 血 小 板 顆 粒 欠 乏 な どが 指 摘 されている. 表 10 本 邦 MDS 400 例 の 臨 床 検 査 値 検 査 項 目 平 均 値 ± SD 中 央 値 赤 血 球 数 (x10 6 /µl)) 2.62 ± Hb 濃 度 (g/dl) 8.9 ± ヘマトクリット (%) 26.8 ± MCV (fl) ± 網 赤 血 球 数 (%) 1.9 ± 網 赤 血 球 数 (/µl) ± 白 血 球 数 (/µl) 4540 ± 好 中 球 数 (/µl) 2060 ± 血 小 板 数 (x10 4 /µl) 10.3 ± NAP スコア 231 ± 血 清 鉄 (µg/dl) 138 ± フェリチン (ng/ml) 260 エリスロポエチン (mu/ml) ) 骨 髄 所 見 骨 髄 を 評 価 するうえで 最 も 重 要 な 点 は, 適 切 な 検 体 を 得 て 適 切 な 標 本 を 作 成 し,かつ 良 好 に 染 色 されていることである.このいずれが 欠 けても 正 しい 評 価 は 下 せない. 塗 抹 標 本 ではまず 低 倍 率 で 大 体 の 細 胞 密 度 を 判 定 する.MDS では 一 般 に 正 ないし 過 形 成 骨 髄 を 呈 するが, 十 数 %の 症 例 で は 低 形 成 である.ただし 患 者 年 齢 や 採 取 部 位 による 相 違 も 勘 案 する 必 要 があり, 骨 髄 生 検 や 骨 髄 MRI などを 併 用 して 総 合 的 に 判 断 するのが 望 ましい. 巨 核 球 の 増 減 も 低 ないし 中 倍 率 にて 評 価 す るが, 微 小 巨 核 球 の 見 落 としがないか 留 意 する. 細 胞 分 類 は 通 常 500 個 カウントにより 行 う.ここで all nucleated bone marrow cells(anc; 骨 髄 全 有 核 細 胞 )や non-erythroid cells(nec; 非 赤 芽 球 系 細 胞 )の 定 義 を 示 し, 骨 髄 芽 球 比 率 の 標 準 的 な 算 定 法 について 述 べる.まず WHO 分 類 第 4 版 3)によると,ANC としてカウントす べき 細 胞 は, 芽 球, 前 単 球, 前 骨 髄 球, 骨 髄 球, 後 骨 髄 球, 杆 状 核 好 中 球, 分 葉 核 好 中 球, 好 酸 球, 好 塩 基 球, 単 球,リンパ 球, 形 質 細 胞, 赤 芽 球, 肥 満 細 胞 となっており, 一 方, 巨 核 球 は 除 外 されている.ただし 非 骨 髄 系 腫 瘍 細 胞 の 明 白 な 浸 潤 がある 場 合 は,それらの 細 胞 を MDS 診 断 のための 骨 髄 細 胞 カウントから 除 外 する.また International Council for Standardization in Hematology(ICSH)ガイドライン 29)の 見 解 では,bone marrow nucleated differential cell count(ndc; 骨 髄 有 核 細 胞 分 類 )として 芽 球, 前 骨 髄 球, 骨 髄 球, 後 骨 髄 球, 杆 状 核 好 中 球, 18

19 分 葉 核 好 中 球, 好 酸 球, 好 塩 基 球, 肥 満 細 胞, 前 単 球, 単 球,リンパ 球, 形 質 細 胞, 赤 芽 球 を 含 むとなっており, 一 方, 巨 核 球,マクロファージ, 骨 芽 細 胞, 破 骨 細 胞, 間 質 細 胞, 損 傷 した 細 胞, 転 移 癌 細 胞 は 除 く,となっている.ただし ICSH ガイドラインでは,ANC という 言 葉 は 混 乱 を 避 けるためか 使 われていない. 病 型 分 類 や AML との 鑑 別 のためには 骨 髄 芽 球 比 率 が 決 め 手 となるが, 分 子 である 芽 球 カウン トに 対 して 分 母 である ANC をリンパ 球 など 非 骨 髄 系 細 胞 まで 含 めるのか,それとも 非 骨 髄 系 細 胞 はカウントから 除 外 するのか( 改 訂 FAB 分 類 44)の 方 式 )については 意 見 の 分 かれる 点 であ ったが, 現 時 点 では WHO 分 類 第 4 版 における ANC と ICSH ガイドラインにおける NDC をほ ぼ 同 義 とみなして, 非 骨 髄 系 細 胞 も 含 めて 分 母 とする 算 定 法 が 国 際 標 準 と 考 えられる(James Vardiman の 私 信 に 基 づく).そこで 本 参 照 ガイドにおいて ANC としてカウントすべき 細 胞 は, [ 芽 球, 前 単 球, 前 骨 髄 球, 骨 髄 球, 後 骨 髄 球, 杆 状 核 好 中 球, 分 葉 核 好 中 球, 好 酸 球, 好 塩 基 球, 単 球,リンパ 球, 形 質 細 胞, 赤 芽 球, 肥 満 細 胞 ]とし, 一 方,[ 巨 核 球,マクロファージ, 骨 芽 細 胞, 破 骨 細 胞, 間 質 細 胞 ]は 除 外 する. この 捉 え 方 に 則 ると,NEC とは WHO 分 類 第 4 版 における ANC( 非 骨 髄 系 細 胞 も 含 める)か ら 赤 芽 球 を 除 き,さらに ANC に 含 まれていた 非 骨 髄 系 細 胞 [リンパ 球, 形 質 細 胞, 肥 満 細 胞 ] を 除 いた 狭 義 の 骨 髄 球 系 細 胞 分 画 [ 芽 球, 前 単 球, 前 骨 髄 球, 骨 髄 球, 後 骨 髄 球, 杆 状 核 好 中 球, 分 葉 核 好 中 球, 好 酸 球, 好 塩 基 球, 単 球 ]ということになる. 赤 芽 球 が ANC の 50% 以 上 を 占 め る 場 合 は, 末 梢 血 中 芽 球 比 率 が 20% 未 満 で, 骨 髄 中 芽 球 比 率 が ANC のうち 20% 未 満 かつ 上 記 の NEC のうち 20% 以 上 であれば AML(M6)と 診 断 される. 一 方 芽 球 比 率 が NEC の 20% 未 満 の 場 合 は MDS と 診 断 されるが,その 病 型 は ANC を 分 母 とした 芽 球 比 率 によって 判 定 されることに なる. 次 に 個 々の 細 胞 の 異 形 成 の 有 無 に 注 目 する. 血 液 細 胞 の 形 態 異 常 は 無 効 造 血 の 表 現 と 考 えら れており,MDS の 診 断 のためには 重 要 な 所 見 であるが, 異 形 成 像 は MDS に 特 異 的 とはいえず, ビタミン B12 や 葉 酸 欠 乏 による 巨 赤 芽 球 性 貧 血 の 場 合 は 異 形 成 像 がより 顕 著 なことがあり, 抗 腫 瘍 化 学 療 法 後 やコロニー 刺 激 因 子 製 剤 投 与 によって 異 形 成 が 誘 発 される 場 合 もある.したがって, 異 形 成 をきたすほかの 要 因 を 十 分 に 考 慮 し,かつ 除 外 することが 必 要 である.MDS にみられる 具 体 的 な 異 形 成 の 種 類 については 別 章 で 詳 細 に 述 べられるが, 環 状 鉄 芽 球 (ring sideroblast), 偽 Pelger 核 異 常 ( 低 分 葉 核 ) 好 中 球, 無 顆 粒 好 中 球, 微 小 巨 核 球 の 4 つはとりわけ MDS を 特 徴 づ ける 異 形 成 所 見 として 重 視 される 10). 異 形 成 を 示 す 細 胞 の 頻 度 と し て, WHO 分 類 第 3 版 では 該 当 血 球 系 列 の 10% 以 上 にみられるとき 有 意 としているが,この 閾 値 はおおむねコンセンサスが 得 られている. 3) 骨 髄 染 色 体 核 型 所 見 と 国 際 予 後 スコアリングシステム(IPSS)に 基 づく 区 分 MDS 患 者 骨 髄 の 染 色 体 異 常 は 約 半 数 の 症 例 ( 精 緻 な 解 析 報 告 では 7 割 前 後 ともいわれる)に 検 出 され,MDS の 診 断,クローナル 造 血 の 証 明 と 予 後 予 測 や 治 療 方 針 決 定 のために 極 めて 重 要 な 生 物 学 的 情 報 である. 特 に 5q, 5, 7,+8,20q などの 頻 度 が 多 い.5q 症 候 群 の 場 合 は 染 色 体 分 析 が 病 型 診 断 に 直 結 する. 今 回 の MDS 登 録 症 例 で 指 摘 された 主 な 染 色 体 異 常 を 表 11 に 示 した. 7 番 染 色 体 の 異 常 や 3 つ 以 上 の 複 雑 核 型 異 常 は IPSS のなかで 予 後 不 良 因 子 としてあげられてい る. 以 上 の 検 査 情 報 から 今 回 の MDS 登 録 症 例 を IPSS 4)に 基 づいて 区 分 した( 表 12, 表 13). 4 区 分 上 は Int-1,Int-2 が 多 いが,スコアの 分 布 を 見 わたすと 0.5 と 2.0 にピークが 分 かれている ことがわかる. 5q 症 候 群 に 関 しては 日 本 での 症 例 を 調 査 したところ MDS 全 体 のわずか 1.3%であり, 欧 米 に 比 して 非 常 に 少 ないことがわかった 23). こ の 傾 向 は 東 ア ジ ア に 共 通 し て い る. な お 5q と 5 は 従 来 まとめて 論 じられることが 多 いが,5q を 有 する 症 例 に 対 して 5 を 持 つ 症 例 群 は 大 部 分 が 7 の 併 存 や 複 雑 核 型 など 明 らかに 予 後 不 良 例 が 多 く, 両 群 の 生 命 予 後 は 大 きく 異 なっていることが わかった 23). MDS はヒトの 前 癌 状 態 として 注 目 を 集 めており, 細 胞 の 増 殖 能 獲 得 をもたらす 遺 伝 子 変 異 (ク ラスⅠ 変 異 )と 分 化 能 喪 失 につながる 遺 伝 子 変 異 (クラスⅡ 変 異 ), 細 胞 周 期 やアポトーシス 関 連 分 子 の 変 異,さらに 網 羅 的 遺 伝 子 解 析 によって 分 子 病 態 に 関 する 多 数 の 情 報 が 集 積 されつつある. 19

20 表 11 MDS に 見 られる 主 な 染 色 体 異 常 ( 本 邦 400 例 の 集 計 ) 核 型 症 例 数 頻 度 (%)* 染 色 体 異 常 の 中 での 頻 度 (%) 染 色 体 異 常 あり t(1;7) inv(3)または t(3;3) または 5q または 7q /5q-かつ-7/7q q23 異 常 p 異 常 q q 個 以 上 の 核 型 異 常 染 色 体 異 常 なし 分 析 可 能 症 例 合 計 *400 例 のうち 分 析 可 能 であった 380 例 中 の 割 合 を 示 した なお 集 計 には 一 部 重 複 がある 4) その 他 MDS における 生 化 学 検 査 結 果 の 傾 向 として LDH はしばしば 上 昇 し,アイソザイムⅠ,Ⅱ 優 位 で, 無 効 造 血 による 骨 髄 内 溶 血 の 結 果 と 考 えられている.ハプトグロビンは 低 下 傾 向, 間 接 型 ビリル ビンはしばしば 軽 度 上 昇 する. 血 清 ビタミン B12 濃 度 は 正 常 ないし 増 加 していることが 多 い. 血 清 鉄 は 再 生 不 良 性 貧 血 ほど 高 値 ではないが,フェリチンは 高 値 傾 向 である( 表 10). 赤 芽 球 過 形 成 を 伴 う 症 例 や RARS のときにフェロカイネティックスを 施 行 すると, 血 漿 鉄 消 失 率 の 延 長 がな いのに 赤 血 球 鉄 利 用 率 が 低 下 するという 無 効 造 血 パターンを 呈 するが, 本 法 は 現 実 にはもはや 実 施 困 難 である. 単 クローン 性 高 ガンマグロブリン 血 症 を 合 併 する 例 がときにある. 自 己 抗 体 陽 性 例 は 22%にみ られるという. 血 中 サイトカイン 濃 度 については, 再 生 不 良 性 貧 血 や MDS のような 造 血 障 害 に よる 貧 血 のときは 一 般 に 血 中 エリスロポエチン(EPO) 濃 度 が 高 値 になるが, 再 生 不 良 性 貧 血 の 場 合 に 重 症 例 ほど 血 中 EPO 濃 度 が 高 値 を 呈 するのに 対 して,MDS では 病 型 による 特 定 の 傾 向 は みられない. 同 様 に 顆 粒 球 コロニー 刺 激 因 子 (G-CSF)の 血 中 濃 度 は 再 生 不 良 性 貧 血 で 高 値 をと るが,MDS では 変 動 幅 が 大 きく 一 定 の 傾 向 はない. 表 面 マーカー 解 析 に 関 する 知 見 を 述 べる. 一 部 の MDS 症 例 で 発 作 性 夜 間 ヘモグロビン 尿 症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:pnh)に 特 徴 的 な CD55,CD59 陰 性 の 赤 血 球 や 顆 粒 球 の 有 意 な 増 加 がみられ,そのような 症 例 では 再 生 不 良 性 貧 血 に 準 じた 免 疫 抑 制 療 法 の 効 果 が 期 待 できると 考 えられている 45).MDS 芽 球 の 表 面 マーカーは 芽 球 濃 縮 法 を 用 いることにより 精 度 よく 解 析 されたが,その 報 告 によるとほぼすべての MDS 症 例 において 芽 球 の 性 状 は CD34+ CD38+HLA-DR+CD13+CD33+である 一 方,ミエロペルオキシダーゼは 過 半 数 例 が 陰 性 であ ることがわかった.したがって,de novo の 急 性 骨 髄 性 白 血 病 の 芽 球 よりもより 幼 若 な 段 階 にあ ると 考 えられた.また CD7 高 発 現 は 予 後 不 良 因 子 と 考 えられた 46). 特 定 の HLA 型 と MDS の 発 症 については 肯 定 的, 否 定 的 両 方 の 報 告 があるが, 免 疫 抑 制 療 法 との 関 連 で 検 索 された NIH からの 報 告 では,MDS(RA) 患 者 集 団 における HLA-DR15 陽 性 の 頻 度 が 一 般 白 人 集 団 に 対 して 有 意 に 高 いことを 指 摘 し, 免 疫 抑 制 療 法 の 有 効 性 の 予 測 が 可 能 とさ れている. 20

21 8 章 予 後 1)International Prognostic Scoring System (IPSS) FAB グループによる MDS の 概 念 の 提 唱 後, 血 球 減 少 の 程 度, 骨 髄 での 芽 球 比 率, 染 色 体 異 常, 年 齢 などを 用 いた MDS の 予 後 予 測 モデルが 数 多 く 提 唱 された 22, 47 52).よ り 信 頼 度 の 高 い 予 後 予 測 システムを 作 成 するため, 日 本 を 含 む 各 国 の 研 究 者 が 患 者 情 報 を 持 ち 寄 ってデータベース の 作 成 を 試 みた. 当 時 は MDS の 治 療 として 支 持 療 法 以 外 に 有 効 なものがなかったため, 診 断 時 の 所 見 から 自 然 経 過 による 予 後 予 測 が 目 標 とされ, 多 剤 併 用 化 学 療 法 など 強 力 な 治 療 を 行 った 患 者 はデータベースより 除 外 された.また, 二 次 性 の MDS や 白 血 球 数 12,000/μL 以 上 の CMML も 除 外 された. 一 方,WHO 分 類 の 提 唱 以 前 であり, 骨 髄 での 芽 球 比 率 は 30% 未 満 とされ, 白 血 球 数 12,000/μL 未 満 の CMML も 含 まれている.このようにして, 信 頼 に 足 る 臨 床 情 報 とフォロ ーアップ 期 間 を 備 え 持 つ 816 例 の 患 者 データベースが 作 成 され,その 解 析 により 作 成 され,1997 年 に 公 表 された 予 後 予 測 システムが IPSS である 4). 多 変 量 解 析 の 結 果, 生 存 ならびに 白 血 病 移 行 の 危 険 因 子 として, 骨 髄 での 芽 球 比 率, 染 色 体 異 常 様 式, 減 少 血 球 系 列 数, 年 齢 (60 歳 以 上 で 不 良 ), 性 ( 男 性 で 不 良 )の 5 つが 抽 出 された.そ のなかから 予 後 に 与 える 影 響 の 特 に 大 きい, 骨 髄 での 芽 球 比 率, 染 色 体 異 常 様 式, 減 少 血 球 系 列 数 をスコア 化 し,スコアの 加 算 値 を 用 いることで, 生 存 期 間 ならびに AML 移 行 率 において 4 群 に 層 別 化 された( 表 12).FAB 分 類 そのものはスコアの 対 象 とされなかったが,その 理 由 として, 骨 髄 での 芽 球 比 率 10%が 予 後 予 測 に 重 要 であったことと, 予 後 予 測 における 染 色 体 異 常 の 重 要 性 があげられる. WHO 分 類 の 普 及, 新 規 治 療 法 の 開 発, 染 色 体 異 常 に 関 する 知 見 の 集 積 などにより,IPSS が 古 めかしくなったことは 間 違 いない 51). し か し, 個 々 の 患 者 の 治 療 方 針 の 決 定 や, 臨 床 試 験 の 適 格 性 評 価 などにおいて,IPSS は 現 在 においても 最 も 信 頼 され, 繁 用 されている( 図 1A,B). 表 12 骨 髄 異 形 成 症 候 群 の 予 後 判 定 のための 国 際 予 後 判 定 システム(IPSS) 配 点 予 後 因 子 の 配 点 骨 髄 での 芽 球 <5% 5~10% - 11~ 20% 21~30% 核 型 良 好 中 間 不 良 血 球 減 少 0/1 系 統 2/3 系 統 リスク 群 点 数 50% 生 存 急 性 骨 髄 性 白 血 病 移 行 率 Low 年 19% INT 年 30% INT 年 33% High > 年 45% 血 球 減 少 好 中 球 減 少 <1,800/μL 貧 血 :Hb < 10 g/dl 血 小 板 減 少 <10 万 /μl 核 型 良 好 : 正 常 20q- -Y 5q- 中 間 :その 他 不 良 : 複 雑 (3 個 以 上 ) 7 番 染 色 体 異 常 21

22 表 13 本 邦 MDS 400 例 の IPSS による 区 分 IPSS スコア 症 例 数 (%) IPSS 区 分 の 比 率 (%) Low 0 53 (15.0) 15 % Int-1 Int-2 High (29.5) (19.0) (9.6) (13.9) (4.8) (6.8) (1.4) 48.5 % 23.5 % 13 % 算 定 不 能 47 ( ) 合 計 % (%)は 算 定 可 能 であった 353 例 中 の 比 率 を 示 した 図 1A 本 邦 の MDS 343 症 例 の IPSS 毎 の 全 生 存 率 分 類 p 値 Overall P < Low vs Int-1 P = Int-1 vs Int-2 P < Int-2 vs High P = % 生 存 期 間 中 央 値 Low >9 年 Int 年 Int 年 High 0.8 年 22

23 図 1B 本 邦 の MDS 343 症 例 の IPSS 毎 の 無 白 血 病 生 存 率 分 類 p 値 Overall P < Low vs Int-1 P = Int-1 vs Int-2 P < Int-2 vs High P = % 生 存 期 間 中 央 値 Low >9 年 Int 年 Int 年 High 0.6 年 2)IPSS 以 降 に 提 唱 された 主 な 予 後 因 子 (1) 赤 血 球 輸 血 依 存 性 IPSS では 複 数 血 球 系 列 の 血 球 減 少 が 独 立 した 予 後 不 良 因 子 とされたが,その 後 の 検 討 により, 定 期 的 な 赤 血 球 輸 血 を 必 要 とすることもしくは 貧 血 であることが, 好 中 球 減 少 や 血 小 板 減 少 以 上 に 生 存 に 悪 影 響 を 及 ぼすことが 示 された 52, 53). 赤 血 球 輸 血 依 存 性 は 白 血 病 移 行 には 影 響 を 与 え ないことから, 輸 血 に 伴 う 鉄 過 剰 症 を 介 して 非 白 血 病 死 亡 を 早 めるものと 推 測 されている. (2) 複 数 血 球 系 列 の 異 形 成 FAB 分 類 の RA,RARS のなかにも, 短 期 間 で 白 血 病 に 移 行 する 例 がある.なかでも, 複 数 の 血 球 系 列 に 異 形 成 を 伴 うものは, 赤 芽 球 系 列 にのみ 異 形 成 を 伴 うものと 比 べ, 予 後 不 良 の 染 色 体 異 常 を 持 つことが 多 く, 生 存 期 間 も 短 いことが 報 告 された 15). WHO 分 類 第 3 版 でも,この 知 見 が 採 用 され,RCMD,RCMD-RS の 提 唱 に 至 った. 当 初 の 後 方 視 的 な 報 告 では,RCMD と RCMD-RS の 生 存 曲 線 は RA,RARS,5q 症 候 群 と RAEB-1 の 中 間 に 位 置 するとされたが 54), 後 に 報 告 された 前 方 視 的 解 析 では,RCMD,RCMD-RS と RAEB-1 で 生 存 曲 線 に 差 がみられてい ない 19). (3) 骨 髄 生 検 標 本 での 評 価 異 形 成 の 評 価 や 芽 球 比 率 の 判 定 には 主 として 末 梢 血 ならびに 骨 髄 の 塗 抹 標 本 が 用 いられてき たが, 単 クローン 抗 体 を 用 いた 免 疫 染 色 法 の 進 歩 により, 骨 髄 生 検 標 本 の 病 理 組 織 学 的 検 討 の 重 要 性 が 再 認 識 されている.イタリアのグループは, 線 維 化 が 強 いことならびに CD34 陽 性 細 胞 の 集 塊 がみられることは, 生 存 期 間 ならびに 白 血 病 移 行 の 双 方 で,IPSS や WPSS と 独 立 した 予 後 不 良 因 子 であると 報 告 した 25). (4) 分 子 生 物 学 的 特 性 最 近 発 見 された TET2 の 遺 伝 子 変 異 は,MDS 患 者 の 約 2 割 に 認 められるが,TET2 遺 伝 子 変 異 を 持 つ 例 は 白 血 病 移 行 をきたしにくく,IPSS と 独 立 した 予 後 良 好 因 子 であると 報 告 された 30, 55). 今 後 MDS においても, 遺 伝 子 変 異 に 基 づく 分 類 ならびに 予 後 の 層 別 化 がなされる 可 能 性 が ある. (5) comorbidity index (CI) 主 要 臓 器 障 害 や 各 種 既 往 症 をスコア 化 した CI は AML 患 者 に 対 する 化 学 療 法 の 予 後 予 測 に 有 23

24 用 であることが 知 られている 56, 57).IPSS は 疾 患 因 子 のみからなる 予 後 予 測 因 子 であるが,MDS に 対 して 支 持 療 法 以 外 の 治 療 が 可 能 となった 現 在 では, 治 療 の 耐 用 性 安 全 性 を 評 価 する 患 者 因 子 も 予 後 予 測 に 不 可 欠 と 予 想 される. 米 国 で 行 われた 大 規 模 なコホート 研 究 において,Charlson comorbidity index(cci)は FAB 分 類 の 病 型 を 問 わず 生 存 期 間 と 相 関 することが 報 告 された 58). また, 複 数 のレジストリーデータの 解 析 においても,CI は IPSS などと 独 立 した 予 後 予 測 因 子 と 報 告 されている.CI には CCI のほか, 造 血 幹 細 胞 移 植 の 治 療 毒 性 の 評 価 に 最 近 作 成 された hematopoietic stem-cell transplantation-specific comorbidity index(hct-ci)があるが,mds 患 者 の 予 後 予 測 には HCT-CI が CCI より 優 れているとされる 59 61). 3) 新 たに 提 唱 された 予 後 予 測 システム (1) WHO classification-based prognostic scoring system (WPSS) イタリアのグループは WHO 分 類 第 3 版 を IPSS に 導 入 するとともに, 予 後 因 子 における 赤 血 球 輸 血 依 存 性 の 重 要 性 を 盛 り 込 んだ WPSS を 提 唱 した( 表 14)5). IPSS は 診 断 時 の 予 後 予 測 とし て 開 発 されたが,WPSS は 病 状 の 変 化 にも 対 応 しており, 経 過 中 のどの 時 点 においてもそれ 以 降 の 予 後 予 測 に 役 立 つことが 特 徴 とされている.また,CMML や RAEB-t を 除 くことで 対 象 疾 患 が 狭 められたものの,WPSS では 予 後 別 に 5 つのカテゴリーに 層 別 化 し, 最 も 低 リスクの 患 者 で, 診 断 2 年 後 にリスクカテゴリーが 変 わらなければ, 生 命 予 後 は 一 般 人 と 変 わらない. 一 方, 二 次 性 MDS を 除 外 していること, 治 療 の 主 体 が 支 持 療 法 で 強 力 な 治 療 が 行 われればその 時 点 で 打 ち 切 りとしていること, 疾 患 背 景 のみによる 層 別 化 であることなど, 進 化 版 ではあるが IPSS と 同 様 の 限 界 を 有 している.このグループは 2009 年 に 骨 髄 の 線 維 化 の 予 後 に 与 える 影 響 を 報 告 し, grade 2 3 の 骨 髄 の 線 維 化 があればリスク 群 を 1 段 階 上 げる 改 訂 案 を 提 唱 した 25).2011 年 には 改 訂 WPSS (refined WPSS)が 発 表 され 赤 血 球 輸 血 依 存 の 有 無 はヘモグロビン 値 に 置 き 換 えられ 病 型 分 類 も WHO 第 4 版 が 用 いられている( 表 14-2) [62] 表 14 WHO 分 類 に 従 った 骨 髄 異 形 成 症 候 群 の 予 後 予 測 システム(WPSS) 配 点 予 後 因 子 の 配 点 WHO 分 類 RA, RARS, 5q- RCMD, RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 核 型 * 良 好 中 間 不 良 赤 血 球 輸 血 依 存 性 なし あり リスク 群 # 点 数 Very low 0 Low 1 Intermediate 2 High 3-4 Very high 5-6 * 核 型 の 配 点 は IPSS と 同 じ # grade 2-3 の 骨 髄 線 維 化 があればリスク 群 分 類 を 1 つ 高 くする 24

25 表 14-2 Refined WHO classification based Prognostic Scoring System (refined WPSS) 予 後 因 子 の 配 点 WHO 分 類 ( 第 4 RCUD,RARS,MDS 版 ) with del(5q) RCMD RAEB-1 RAEB-2 核 型 Good Intermediate Poor 重 症 貧 血 なし あり 核 型 Good:normal, 20q-, -Y, 5q- Intermediate:その 他 Poor:complex ( 3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies 重 症 貧 血 男 性 :ヘモグロビン<9g/dL 女 性 :ヘモグロビン<8g/dL リスク 群 点 数 生 存 期 間 中 央 値 ( 月 ) 50% 白 血 病 移 行 期 間 ( 月 ) very low 0 点 139 NR low 1 点 intermediate 2 点 high 3-4 点 very high 5-6 点 単 一 血 球 系 統 の 異 形 成 を 伴 う 不 応 性 血 球 減 少 症 (refractory cytopenia with unilineage dysplasia,rcud) 環 状 鉄 芽 球 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with ringed sideroblasts, RARS) 多 血 球 系 異 形 成 を 伴 う 不 応 性 血 球 減 少 症 (refractory cytopenia with multilineage dysplasia,rcmd) 芽 球 増 加 を 伴 う 不 応 性 貧 血 (refractory anemia with excess blasts, RAEB) 単 独 染 色 体 異 常 del(5q)を 伴 う 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (myelodysplastic syndrome with isolated del(5q), MDS with del(5q)) NR; not reached (2) M. D. Anderson がんセンターの 予 後 予 測 システム MDS に 対 する 新 規 薬 剤 の 臨 床 試 験 が 数 多 く 行 われている 現 状 を 背 景 に,M.D. Anderson がん センターの Kantarjian らは, 過 去 の 治 療 歴 や 原 発 性 もしくは 二 次 性 を 問 わず,FAB 分 類 におけ る MDS 患 者 すべてに 応 用 できる 予 後 予 測 システムを 提 案 した( 表 15)63). こ の シ ス テ ム は, 同 センターを 13 年 間 に 受 診 した 1,915 例 の 患 者 データをもとに 作 られた. 疾 患 の 特 性 のみならず, 患 者 の 身 体 情 報, 過 去 の 治 療 歴 なども 含 めて 解 析 され,その 結 果, 身 体 情 報 として 年 齢 と performance status が, 治 療 歴 からは 赤 血 球 もしくは 血 小 板 の 輸 血 歴 が 独 立 した 予 後 因 子 として 採 用 された.また, 染 色 体 異 常 は 7 番 の 異 常 もしくは 複 雑 型 核 型 のみが 独 立 した 予 後 因 子 となっ た.この 予 測 システムを 用 いることで,FAB 分 類 によるすべての MDS 患 者 において,いつの 時 期 でも 予 後 予 測 が 可 能 となる. 単 一 施 設 のデータに 基 づくものであり, 多 施 設 による 検 証 が 望 ま れる. 25