IRR は 分 子 単 位 で 較 正 してある 為 患 者 が 複 数 の 病 院 で 検 査 を 受 けている 場 合 に 頻 繁 に 混 乱 を 引 き 起 こしてい る hcg の 結 果 の 測 定 方 法 による 違 いを 解 明 出 来 始 めています 次 世 代 の hcg イムノア

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1 Q&A Clinical Assays for Human Chorionic Gonadotropin: What Should We Measure and How? Ann M. Gronowski 1 Q&A ヒト 絨 毛 性 ゴナドトロピン(hCG)の 臨 床 検 査 方 法 : 何 をどのように 測 定 すべきでしょうか? 昨 年 一 年 間 に ヒト 絨 毛 性 ゴナドトロピン(hCG) 2 は 科 学 誌 大 衆 誌 の 両 方 で 議 論 の 的 として 取 り 上 げられ てきました 近 年 hcg の 多 様 性 により 同 じ 検 体 でもイムノアッセイの 違 いによって 別 の 結 果 を 導 くことか ら 検 査 方 法 の 標 準 化 が 重 要 な 課 題 であると 報 告 されました 更 には 特 定 の hcg 種 が 高 濃 度 で 存 在 するこ とから 偽 陰 性 の 結 果 が 報 告 されています ついに 大 衆 誌 は スポーツ 選 手 のパフォーマンス 強 化 目 的 そし てダイエット 目 的 の 違 法 な hcg 使 用 を 報 告 しています こういった 報 告 から 現 在 どの 種 類 の hcg を 測 定 し ているのか 何 を 測 定 すべきなのか また 何 が 最 適 な 方 法 なのかといった 課 題 が 浮 き 彫 りになっています こ の Q&A では この 分 野 での 五 人 の 第 一 人 者 が 現 在 の 臨 床 検 査 に 関 して そして 将 来 の 展 望 についてコメン トしています hcg イムノアッセイ 標 準 化 の 欠 如 について 多 くの 文 献 が 発 表 されています 多 くの 場 合 イムノアッセイ でどの hcg 異 種 を 測 定 しているのかが わかっていないことがデータによって 示 されています hcg イムノ アッセイ 標 準 化 において 最 も 早 急 に 改 善 しなければならないことは 何 だと 思 われますか? Catharine Sturgeon 3 : 私 は 検 査 室 が 検 査 方 法 の 特 異 性 が 妊 婦 と 癌 患 者 では 違 うという 認 識 を 持 つことが 重 要 だと 思 います 検 査 方 法 の 違 いによって 検 出 される hcg 異 種 の 範 囲 の 違 いを 認 識 することが 重 要 です hcg の IFCC Working Group が 開 発 した 六 種 類 の hcg 関 連 アイソフォームの 高 純 度 WHO International Reference Reagents (IRR)によって 現 在 メー カーでは 彼 らのイムノアッセイがどの 程 度 これら 六 種 類 の hcg 関 連 アイソフォームを 測 定 できるのか 明 らかにできるようになりました それがどれだけ 適 した 方 法 なのか ま たその 方 法 を 比 較 可 能 にするためにはどのようにデータを 呈 示 したらいいのか といった 統 一 見 解 を 得 ることは 大 きな 前 進 です また 標 準 物 質 純 度 の 結 果 への 影 響 も 現 在 研 究 が 進 んでいます 幸 いに も 現 在 では 多 くの 異 種 が IFCC Working Group によって 開 発 された 系 統 的 で 分 かりやすい 分 類 法 を 使 って 表 されるようになりました 私 たちはこれが 一 般 的 に 採 用 されるよう 努 力 していかなければなりません 1

2 IRR は 分 子 単 位 で 較 正 してある 為 患 者 が 複 数 の 病 院 で 検 査 を 受 けている 場 合 に 頻 繁 に 混 乱 を 引 き 起 こしてい る hcg の 結 果 の 測 定 方 法 による 違 いを 解 明 出 来 始 めています 次 世 代 の hcg イムノアッセイを 開 発 するに は 違 うアイソフォームを 等 モルで 認 識 することが 最 重 要 課 題 です 例 えば Hyperglycosylated hcg(hcgh)と いった 他 の 異 種 の IRR を 準 備 することも 有 効 でしょう International Society for Oncology and Biomarkers の 後 援 により 行 われた round-robin 抗 体 ワークショップのおか げで 異 なる 臨 床 場 面 において 最 も 適 しているであろうおおまかな 抗 体 の 組 み 合 わせが 解 明 されています こ れらの 手 がかりをすべて 考 慮 することによって proficiency-testing scheme( 精 度 管 理 試 験 )に 基 づいて 調 査 さ れた hcg イムノアッセイ 結 果 の より 良 い 相 互 比 較 性 につながるでしょう 臨 床 現 場 における 相 互 比 較 性 向 上 の 影 響 力 は 慎 重 に 審 査 されなければなりません Ulf-Håkan Stenman 4 : 私 は 最 も 重 要 な 改 正 案 は IRR を 標 準 化 に 使 用 すること そして 3rd/4th International Standard (IS)と IRR 99/688 によれば その 結 果 を mol/l と IU/L の 両 方 の 単 位 で 報 告 することに 賛 成 です 3rd/4th IS に nicked hcg がいくらか 存 在 する 為 二 種 類 のスタンダードの 関 係 はある 程 度 測 定 方 法 に 依 存 していますが hcg の 測 定 値 の 違 いは 10% を 超 えるはずはありません しかし サブユニットとフラグメントを 含 む 測 定 では いまだ に 問 題 を 抱 えています ある 方 法 は intact hcg のみを 測 定 する 一 方 他 の 方 法 は hcg と 遊 離 βサブユニット(hcgβ)の 両 方 またある 場 合 は hcgβ core fragment (hcgβcf)のみを 測 定 するように 考 案 さ れています すべての 異 種 を 同 じ 分 子 レベルで 測 定 可 能 な 方 法 を 考 案 するのは とても 困 難 なことです その 結 果 検 体 がこれら hcg 異 種 を 含 む 場 合 測 定 方 法 による 差 が 発 生 してしまいます さらに hcgβ と hcgβcf の 濃 度 は mol/l でのみ 正 確 に 表 わすことができます 検 査 室 は hcg の 結 果 と 共 に どの hcg 異 種 を 測 定 しているのか 報 告 すべきだと 思 いますか? Ulf-Håkan Stenman: はい それは 義 務 化 すべきであり IRR を 使 うことですでに 可 能 です それぞれの 異 種 の 認 識 比 較 を 進 めるためにも 結 果 は mol/l で 報 告 するべきです Catharine Sturgeon: 検 査 室 はどの hcg 異 種 を 測 定 しているのか 把 握 していなければならず そして 求 められ たときにはその 情 報 を 提 供 できなければなりません 私 は 検 査 結 果 が 臨 床 目 的 に 適 しているか 確 認 すること は 検 査 室 の 責 任 だと 強 く 思 いますし 多 くの 医 師 はそれが 当 然 だと 考 えていると 思 います 私 は 多 くの 医 師 にとっては 検 査 報 告 書 に hcg 異 種 についての 細 かい 情 報 が 書 かれていても 参 考 にならないと 思 います NACB ガイドラインの 腫 瘍 マーカー 品 質 要 求 項 目 は 検 査 報 告 書 に 測 定 方 法 の 名 前 を 記 載 すべきだと 推 奨 して います hcg 測 定 結 果 を 報 告 する 際 検 査 方 法 の 後 に 括 弧 書 きで または 補 足 コメントとして その 方 法 は intact hcg のみを 測 定 することから 妊 娠 検 査 でのみ 応 用 可 能 なのか または 広 範 囲 での 特 異 性 があるため 承 認 適 応 症 外 使 用 であることを 念 頭 に 置 いた 上 で 癌 疾 患 に 応 用 可 能 なのか 書 かれていると 大 変 有 用 だと 思 い ます そのような 報 告 が 可 能 かどうかは 検 査 室 の 情 報 システムの 柔 軟 性 また 報 告 書 のレイアウトに 依 存 し ているでしょう 2

3 Glenn D. Braunstein 5 : 医 師 は 使 われている hcg 測 定 方 法 が 実 際 に 何 を 測 定 しているのか 認 識 していることが 重 要 です 妊 娠 中 体 内 での 主 要 な hcg は intact hcg で glycosylation の 程 度 の 差 により 炭 水 化 物 部 分 でいくらかの 違 いがあります しかし 妊 娠 初 期 の 数 週 間 は hcgh が 主 要 な 形 であり 多 くの 検 査 方 法 で intact hcg, 通 常 glycosylated hcg を 測 定 でき ることから hcgh は 検 出 できているようです 一 方 で 妊 婦 の 尿 中 では hcgβcf が 主 要 な 形 で す よって intact hcg のみを 検 出 する 方 法 は 血 清 中 の hcg を 測 定 するのに 適 しているも のの 尿 中 の 主 要 hcg 異 種 を 検 出 することはできません 妊 娠 性 絨 毛 疾 患 患 者 は intact hcg, hcgβ, nicked hcg, hcgβ を 分 泌 し そして hcgβ サブユニットと hcgh のカルボキシル 基 部 分 が 欠 損 した hcg を 分 泌 することも あります 非 妊 娠 性 絨 毛 腫 瘍 例 えば 精 巣 や 卵 巣 の 生 殖 細 胞 腫 瘍 をもつ 患 者 は intact hcg は 少 量 で 主 に hcgβ を 分 泌 し 1/3 から 2/3 の 非 絨 毛 性 腫 瘍 を 持 つ 患 者 は hcgβ のみを 分 泌 し intact hcg の 分 泌 はありません この 場 合 hcg 腫 瘍 マーカー 検 出 目 的 の 測 定 方 法 は すべての 異 種 を 理 想 的 には 等 モル 量 で 検 出 できなけ ればならなりません よって 検 査 室 は 新 しい IRR を 使 い 検 査 方 法 を 厳 密 に 較 正 し 検 査 方 法 の 定 量 限 界 と 特 異 性 を 上 記 のようにモル 単 位 で 報 告 することが 重 要 です これによって 医 師 が hcg 産 生 関 連 の 既 知 の また は 疑 いのある 症 状 の 患 者 に 対 し 陽 性 陰 性 の 両 方 の 検 査 結 果 を 解 釈 するのに 役 立 ちます hcg はスポーツ 選 手 による 違 法 使 用 や 一 時 的 なダイエットと 関 連 して 近 年 著 名 な 雑 誌 で 取 り 上 げられてい ます このような hcg の 使 い 方 を 実 際 に 見 たことはありますか?また 今 日 可 能 な hcg の 測 定 方 法 は 不 正 使 用 による hcg 検 出 の 定 量 と 特 異 性 に 限 界 があると 思 われますか? Anthony W. Butch 6 : UCLA のオリンピック 薬 物 検 査 室 では スポーツ 選 手 の 尿 中 の hcg 濃 度 の 上 昇 という 特 殊 な 例 を イムノアッセイによって 検 出 しています そしてそれは hcg の 使 用 と 一 致 しています 最 近 の hcg イムノアッセイの 定 量 限 度 はドーピング 目 的 には 適 切 で 多 くの 場 合 最 低 で 1 IU/L からの 尿 中 hcg 濃 度 を 測 定 することができます これは The World Anti-Doping Agency によって 定 められた パフォーマンスへの 最 低 必 要 濃 度 である 5 IU/L よりも 低 いのです hcg イムノアッセイの 主 な 課 題 は hcg の 異 種 に 対 するさまざまな 見 解 の 違 いです 例 えば 多 くの 測 定 方 法 は 尿 中 の 主 要 な 形 である hcgβcf を 検 出 できません よって 測 定 方 法 関 連 の 違 いによる 尿 中 の hcg 濃 度 に 大 きな 開 きが 出 てくるのです この 問 題 はスポーツ 選 手 のドーピ ングテストプログラムにおいて 特 に 深 刻 で なぜなら hcg 分 子 上 の 異 なる 抗 原 決 定 基 を 認 識 するための 二 度 目 のイムノアッセイが 一 度 目 の 陽 性 結 果 の 確 認 には 必 要 になるからです David A. Cowan 7 : hcg は 重 量 挙 げや 自 転 車 のロードレース 選 手 が このホルモンを 誤 使 用 したことから 1980 年 以 来 スポーツの 分 野 では 使 用 が 禁 止 されています スポーツ 薬 物 検 査 室 では 小 分 子 の 検 出 には 質 量 分 析 を 用 いたものの hcg にはイムノアッセイが 必 要 だと いう 認 識 でした 幸 いにもスポーツの 分 野 で 十 分 に 使 用 可 能 な 程 度 で hcg から 黄 体 形 成 ホ ルモンを 識 別 できる 小 分 子 に 比 較 的 特 異 的 な 測 定 が 可 能 でした 明 らかに ひとつの 検 体 での hcg 濃 度 の 上 昇 だけでは それが 妊 娠 した 女 性 のものなのか hcg 分 泌 型 腫 瘍 なのか それとも hcg 使 用 なのか 区 別 することはできません スポーツの 分 野 ではわずかな 量 でも 違 法 行 為 として 明 白 な 証 拠 になるという 厳 しい 責 任 原 則 があります 有 罪 判 決 を 避 けるには スポーツ 選 手 は 彼 または 彼 女 が 3

4 生 理 学 的 または 病 理 学 的 に 異 常 であるという 確 実 な 証 拠 を 示 さなければなりません(または 妊 娠 ですが このテストは 男 性 でのみ 行 われる 為 この 答 弁 は 有 効 ではないでしょう) スポーツ 薬 物 検 査 室 で 使 われるテストキットは 通 常 1 IU/L の hcg まで 検 出 でき 主 に intact hcg をまたは hcg の 総 合 値 を 測 定 するものがあります スポーツ 分 野 での 閾 値 は 多 くの 場 合 十 分 と 考 えられる 5 IU/L です 検 体 の 精 密 ろ 過 そして 一 度 目 の 測 定 結 果 を 承 認 する 前 に 2 度 目 の hcg 測 定 で 別 の 抗 原 決 定 基 を 検 出 する という 確 定 プロセスを 踏 みます 幸 いにも hcg は 頻 繁 に 薬 物 検 査 されるトップレベルのスポーツ 選 手 からの 検 体 で 見 つかる 薬 物 の 中 では 上 位 にくるものではありません 例 えば 2007 年 に 世 界 中 で 検 体 集 められたうち 15 検 体 で hcg が 検 出 されました すなわち 100 万 人 中 約 67 人 ということになります hcg 検 査 方 法 の 将 来 はどうお 考 えですか?イムノアッセイは 質 量 分 析 を 使 った 方 法 に 変 わっていくと 思 われ ますか? Anthony W. Butch: イムノアッセイは 特 に ドーピング 防 止 目 的 で 尿 中 の hcg 測 定 に 使 用 されていますが 液 体 クロマトグラフィータンデム 質 量 分 析 法 (LC-MS/MS)に 基 づいた 方 法 の 方 が より 高 い 識 別 力 を 持 って いるので 優 れています 以 前 開 発 された LC-MS/MS に 基 づく 方 法 は 適 正 な 検 出 能 力 に 欠 けていましたが 近 年 の 質 量 分 析 器 の 改 良 により より 低 い 定 量 限 界 が 可 能 となりました hcg イムノアッセイは 時 間 がかからず 更 に 検 体 処 理 の 必 要 がないので hcg 誤 使 用 のスクリーニングには 今 後 も 使 い 続 けられるでしょう そして 陽 性 反 応 の 出 た 尿 検 体 は 改 良 された LC-MS/MS 法 が 使 用 可 能 になったところで 確 認 ができるでしょう Ulf-Håkan Stenman: 多 くの hcg 測 定 法 は 妊 娠 の 判 定 経 過 観 察 には 非 常 に 適 していますが 癌 疾 患 の 診 断 経 過 観 察 には より 精 度 の 高 い 方 法 が 必 要 です これはイムノアッセイで 可 能 で 現 在 質 量 分 析 でもし hcg と hcgβ の 測 定 が 可 能 になったとしても それによって 新 たな 情 報 を 提 供 できるような 臨 床 のケースは 思 い 当 たりません しかし 質 量 分 析 法 は hcg 異 種 の 分 析 には 大 変 有 用 で 新 たな 臨 床 応 用 の 可 能 性 があるかも しれません しかし 今 後 十 年 はイムノアッセイが 使 い 続 けられると 私 は 思 います Catharine Sturgeon: hcg の IFCC Working Group は 確 実 に 質 量 分 析 が 必 要 になるような hcg の 基 準 測 定 方 法 開 発 の 可 能 性 を 検 討 しています The Working Group は 質 量 分 析 法 の 急 速 な 技 術 発 展 に 伴 い 今 後 五 年 以 内 に 基 準 測 定 法 の 開 発 が 可 能 になるだろうという 同 意 に 達 しました その 分 野 の 専 門 家 が 同 意 するかどうか 興 味 のあるところです しかしルーチンの 測 定 において 近 い 将 来 質 量 分 析 法 がイムノアッセイに 取 って 代 わるということは 考 えに くいでしょう hcg のグリカン 基 そのサブユニット そしてフラグメントの 多 様 性 のために 質 量 分 析 法 を 使 うことは 難 しく 更 には 抗 体 を 使 った 予 備 精 製 が 必 要 でしょう David A. Cowan: 私 も 同 感 です イムノアッセイの 利 点 は 何 十 から 何 百 といった 数 の 測 定 を 一 度 に 出 来 ること で 一 方 質 量 分 析 は 主 に 連 続 的 なプロセスのため イムノアッセイ 程 迅 速 に 測 定 することは 近 い 将 来 では 考 えにくいでしょう 4

5 質 量 測 定 法 を 使 った hcg 測 定 の 限 界 は 何 でしょうか? David A. Cowan: イムノアッセイと 違 い 質 量 分 析 法 は 膨 大 な 量 の 情 報 を 提 供 できるという 利 点 があります よって 質 量 分 析 法 は 特 異 性 に 適 した 識 別 力 の 可 能 性 があります また 複 雑 な 基 質 の 中 での 異 種 多 様 性 の 検 出 には 利 用 できるでしょう 質 量 分 析 法 は 非 常 に 低 い 検 出 限 界 を 持 ちますが イムノアッセイの 方 がそれでも 有 利 です 分 析 にはわずか 数 ml の 尿 が 使 用 されるだけなので 定 量 限 界 が 課 題 です すなわち 5 mlu の hcg は 約 500pg または 15 fmol と 同 量 です 更 に hcg のような 糖 タンパクはしばしば 複 数 のアイソフォームが 存 在 し どのアイソフォームの 定 量 が 重 要 なのか 判 断 を 下 さない 限 り 検 出 できなくなる 可 能 性 があります Ulf-Håkan Stenman: いくつかの 問 題 があります 例 えば 癌 患 者 では 非 常 に 多 様 な 糖 構 造 の 検 出 と 低 濃 度 での 測 定 ができなければなりません 多 様 性 の 問 題 は トリプシン 分 解 によって 均 一 なフラグメントを 作 るこ とで 解 決 できます しかし 同 時 に さまざまな 異 種 の 多 くのフラグメントは 同 一 のため 異 種 の 情 報 が 失 われ てしまいます 定 量 限 界 の 問 題 は 質 量 分 析 前 に hcg を 抗 体 で 捕 捉 することで 改 善 されますが しかしその 時 点 で イムノアッセイは 更 に 低 濃 度 での 測 定 を 促 進 します Anthony W. Butch: 主 要 な 問 題 は 定 量 限 界 と 複 雑 な 検 体 処 理 です 検 体 処 理 には 尿 からの hcg アイソフォ ーム 免 疫 抽 出 サブユニット 分 離 のための 変 性 ジスルフィド 結 合 の 還 元 誘 導 体 化 トリプシン 分 解 そし て LC-MS/MS による 分 離 分 析 と 続 きます 主 な 利 点 としては トリプシンペプチド 解 析 により hcgβ コア フラグメントと 遊 離 hcgβ 鎖 濃 度 を 別 々に 測 定 でき 構 造 の 情 報 により 特 異 性 が 向 上 することです 尿 定 性 hcg イムノアッセイもまた 標 準 化 の 欠 如 という 弱 点 があります また ある hcg 異 種 が 過 剰 に 存 在 する 場 合 偽 陰 性 の 影 響 を 受 けます この 制 約 をうけてもなお 定 性 分 析 は 臨 床 で 有 用 だと 思 いますか? Ulf-Håkan Stenman: 多 くの 尿 定 性 hcg イムノアッセイはすでに 初 期 の 妊 娠 判 定 には 信 頼 性 があります し かしこれらの 測 定 法 の 中 には 妊 娠 後 期 に 用 いた 場 合 また 尿 中 の hcgβcf 濃 度 が 非 常 に 高 い 場 合 偽 陰 性 の 結 果 を 導 くものもあります これは がん 治 療 を 始 める 前 に 妊 娠 の 可 能 性 を 除 外 する 時 には 問 題 となります 血 清 での 検 査 ではこの 問 題 は 起 きません Catharine Sturgeon: The United Kingdom National External Quality Assessment Service (UK NEQAS)からの 妊 娠 検 査 のデータは 一 般 的 に 信 頼 性 があり メーカーの 宣 伝 と 一 致 していると 示 唆 しています UK NEQAS は 宣 伝 さ れている 検 出 限 界 に 近 いかどうか hcg 濃 度 の 定 性 分 析 能 力 を 定 期 的 に 調 査 しています しかし 定 性 分 析 にお いて どの 異 種 が 認 識 されているのかという 明 確 な 情 報 を 提 供 すべきだと 私 は 思 います 妊 娠 の 除 外 が 必 須 の 場 合 例 えば 腹 部 X 線 検 査 の 前 また 化 学 療 法 を 始 める 前 など 偽 陰 性 の 結 果 が 導 く 影 響 は 重 大 です 最 終 月 経 開 始 日 を 把 握 している 場 合 確 認 の 為 に 定 性 分 析 でも 良 いでしょう しかし 疑 いがあ る 場 合 定 量 分 析 が 適 しています 臨 床 での 症 状 と 一 致 しない 定 性 分 析 結 果 が 出 た 場 合 必 ず 再 検 査 をし ま た 定 量 hcg イムノアッセイで 確 認 する 必 要 があります 5

6 定 量 イムノアッセイでは どの hcg 異 種 を 検 出 できるべきだと 思 いますか? 測 定 方 法 は 例 えば 妊 娠 判 定 腫 瘍 マーカーの 検 出 または 妊 娠 性 絨 毛 疾 患 といった 特 定 の 使 用 方 法 の 為 に 開 発 され 販 売 されるべきだと 思 われますか? Glenn D. Braunstein: この 分 野 には 併 合 派 と 細 分 化 派 がいます 併 合 派 は 一 つの 検 査 ですべての hcg 関 連 異 種 を 出 来 れば 等 モル 量 で 測 定 したいのです つまりたった 一 つの 検 査 で 妊 娠 も 妊 娠 非 妊 娠 絨 毛 疾 患 も hcg (または 異 種 ) 産 生 非 絨 毛 性 腫 瘍 も 診 断 するのです 腫 瘍 が 成 長 するに 従 い 腫 瘍 マーカーも 上 昇 し 腫 瘍 が 縮 小 するに 伴 い 腫 瘍 マーカーも 減 少 するのです 一 方 で 細 分 化 派 はそれぞれの 異 種 に 非 常 に 特 異 的 な 別 々の 測 定 方 法 がほしいのです なぜならば 異 種 の 種 類 または 異 種 同 士 の 比 率 が 例 えば 良 性 か 悪 性 の 絨 毛 疾 患 といった 追 加 の 診 断 情 報 をもたらしてくれるかもしれないからです 私 は 複 数 の 測 定 よりも 一 つの 測 定 を 行 う 方 がコストが 低 くすむことから 併 合 派 に 属 すると 思 います 複 数 の 測 定 は 時 に 重 要 な 追 加 情 報 をも たらすことは 認 識 していますが 複 数 測 定 を 支 持 する 前 に 複 数 測 定 と 包 括 的 単 独 測 定 のどちらが 優 れている のか またどちらの 費 用 効 率 がいいのか 二 種 類 のアプローチでの 診 断 結 果 を 比 較 する 前 向 き 研 究 を 確 認 しな くてはなりません Ulf-Håkan Stenman: これは 複 雑 な 問 題 です Braunstein の 定 義 によれば 私 は 細 分 化 派 でしょう hcg と hcgβ は 別 々に 測 定 したいのですが もし 低 い 定 量 限 界 と 高 い 特 異 性 のある hcgβ 分 析 が 可 能 ではない 場 合 hcg と hcgβ を 共 に 測 定 する 分 析 方 法 は hcgβ を 分 泌 する 精 巣 癌 と 非 絨 毛 性 癌 患 者 の 観 察 には 適 しています しかし hcgβ に 特 異 的 な 分 析 方 法 の 診 断 鋭 敏 度 は hcg と hcgβ の 両 方 を 測 定 する 分 析 方 法 に 勝 ります な ぜならば 脳 下 垂 体 分 泌 が hcg の 背 景 濃 度 を 決 定 し それが hcg と hcgβ 両 方 を 測 定 する 分 析 方 法 の 臨 床 で の 使 用 を 制 限 してしまうのです hcgβcf を 測 定 する 分 析 法 は 尿 中 の hcg 免 疫 反 応 を 測 定 するという 理 論 的 な 利 点 がありますが これが 有 用 になるような 臨 床 症 状 は 思 いつきません Catharine Sturgeon: 多 くの 妊 娠 への 臨 床 適 応 には 他 の 異 種 に 比 べて 非 常 に 高 濃 度 で 存 在 している intact hcg のみの 測 定 が 適 しています しかし hcg を 腫 瘍 マーカーとして 使 用 する 場 合 腫 瘍 によっては 遊 離 サブユニ ットのみを 産 生 するものがあるため 遊 離 β サブユニットを 測 定 することが 必 要 不 可 欠 です 妊 娠 性 絨 毛 疾 患 の 腫 瘍 は 非 常 に 多 様 で 他 の 異 種 も 産 生 することがあります 臨 床 現 場 で 遭 遇 しうる 異 種 のパターンは 未 だ 臨 床 的 にも 生 化 学 的 にも 定 義 されておらず 多 くの hcg 異 種 を 認 識 できる 広 い 特 異 性 のあるイムノアッセイを 使 うことが 賢 明 です これは 捕 捉 抗 体 とシグナルとしての β2 または β4 モノクローナル 抗 体 β1 特 異 性 の hcg モノクローナル 抗 体 を 使 うことで 可 能 です 特 定 の 使 用 目 的 のためのイムノアッセイを 開 発 し 販 売 することが 有 用 かどうかは 議 論 の 余 地 のあるところで す それぞれの 異 種 に 特 異 な 分 析 方 法 の 使 用 可 能 性 は 違 う 腫 瘍 によって 産 生 されるアイソフォームについて の 理 解 を 高 めるには 極 めて 重 要 です そしてその 知 識 は 腫 瘍 形 成 の 理 解 を 深 めることになるでしょう 特 定 の 分 析 方 法 も もっと 容 易 に 標 準 化 されるでしょう それぞれの hcg 異 種 の 分 子 濃 度 を 報 告 できるということ は 確 実 に 魅 力 的 なことです しかしこれは マイクロアレイが 広 く 採 用 されることになった 場 合 通 常 の 臨 床 現 場 でのみ 可 能 です そのようなアプローチはがん 患 者 の 治 療 では 有 効 ですが 多 くの 場 合 妊 娠 期 の 管 理 に はあまり 利 点 はありません 近 い 将 来 ルーチン 検 査 ではこのまま 妊 娠 と 癌 応 用 の 両 方 のために 等 モルでの 6

7 異 種 測 定 の 為 に 開 発 された 広 い 特 異 性 のある 分 析 方 法 を 使 い 続 けると 思 います(つまり Braunstein の 定 義 による 併 合 派 ) しかし その 特 定 分 析 は 疾 患 進 行 の 理 解 を 高 めるためには 重 要 になるでしょう 他 に 何 かコメントはありますか? Ulf-Håkan Stenman: もし 試 薬 メーカーが 使 用 している 抗 体 の 抗 原 決 定 基 特 異 の 情 報 を 提 供 できればとても 貴 重 です また hcgh はいくつかの hcg 分 析 方 法 でほとんど 検 出 されないという 苦 情 が 出 ていますが hcgh のスタンダードは 未 だ 入 手 可 能 ではありません hcgh のスタンダードを 開 発 することは 有 用 ですが 構 造 が 未 だ 解 明 されていないことと 例 えば 絨 毛 性 腫 瘍 と 絨 毛 膜 癌 細 胞 などの 違 う 細 胞 からの hcgh の 構 造 は 相 当 な 違 いがあることから 厳 しいものとなっています Catharine Sturgeon: hcg の 結 果 を 報 告 するにあたって 検 査 室 のその 他 の 要 因 も 考 慮 することが 必 要 不 可 欠 です 検 体 の 正 確 な ID を 確 認 すること また 抗 体 試 薬 や 高 容 量 フッキングといった 分 析 妨 害 要 素 を 認 識 する ことが 重 要 です これらの 要 素 の 見 落 としは 重 大 な 臨 床 問 題 に 発 展 します 臨 床 症 状 と 一 致 しない hcg の 結 果 は 必 ず 検 査 室 に 報 告 し 積 極 的 に 調 査 されなければなりません ( 訳 者 : 加 藤 久 美 子 ) 謝 辞 Author Contributions: All authors confirmed they have contributed to the intellectual content of this paper and have met the following 3 requirements: (a) significant contributions to the conception and design, acquisition of data, or analysis and interpretation of data; (b) drafting or revising the article for intellectual content; and (c) final approval of the published article. Authors Disclosures of Potential Conflicts of Interest: Upon manuscript submission, all authors completed the Disclosures of Potential Conflict of Interest form. Potential conflicts of interest: Employment or Leadership: None declared. Consultant or Advisory Role: G.D. Braunstein, Abbott Diagnostics. Stock Ownership: None declared. Honoraria: None declared. Research Funding: None declared. Expert Testimony: None declared. Role of Sponsor: The funding organizations played no role in the design of study, choice of enrolled patients, review and interpretation of data, or preparation or approval of manuscript. 7

8 脚 注 1 Ann M. Gronowski, Departments of Pathology & Immunology and Obstetrics & Gynecology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO. 2 Nonstandard abbreviations: hcg, human chorionic gonadotropin; hcgh, hyperglycosylated hcg; IRR, International Reference Reagents; hcgβ, free β subunit of hcg; hcgβcf, core fragment of hcgβ; LC-MS/MS, liquid chromatography tandem mass spectrometry; UK NEQAS, United Kingdom National External Quality Assessment Service. 3 Catharine Sturgeon, Consultant Clinical Scientist, Department of Clinical Biochemistry, Royal Infirmary of Edinburgh and Director of the UK National External Quality Assessment Service Proficiency-Testing center in Edinburgh and an Honorary Senior Lecturer, University of Edinburgh, UK. 4 Ulf-Håkan Stenman, Professor, Department of Clinical Chemistry, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland. 5 Glenn D. Braunstein, Professor of Medicine and Chair of the Department of Medicine at Cedars-Sinai Medical Center, and Vice Chair of the Department of Medicine at the David Geffen School of Medicine at the University of California, Los Angeles, CA. 6 Anthony W. Butch, Professor, Department of Pathology and Laboratory Medicine, UCLA Medical Center, and Director of the Olympic Analytical Laboratory at UCLA, Los Angeles, CA. 7 David A. Cowan, Professor, Head of the Department of Forensic Science and Drug Monitoring and Director, Drug Control Centre, King s College London, London, UK. 8

5 月 27 日 4 子 宮 頸 癌 1 GIO: 子 宮 頸 癌 の 病 態 診 断 治 療 について 理 解 する SBO: 1. 子 宮 頸 癌 の 発 癌 のメカニズムや 発 癌 過 程 について 説 明 できる 2. 子 宮 頸 癌 および 前 癌 病 変 の 分 類 ついて 説 明 でき

5 月 27 日 4 子 宮 頸 癌 1 GIO: 子 宮 頸 癌 の 病 態 診 断 治 療 について 理 解 する SBO: 1. 子 宮 頸 癌 の 発 癌 のメカニズムや 発 癌 過 程 について 説 明 できる 2. 子 宮 頸 癌 および 前 癌 病 変 の 分 類 ついて 説 明 でき 日 付 時 限 内 4 月 8 日 4 婦 人 科 腫 瘍 学 総 論 GIO: 女 性 に 特 有 の 腫 瘍 疾 患 を 総 論 的 に 捉 え 理 解 する 容 SBO: 1. 生 殖 器 の 解 剖 生 殖 器 腫 瘍 の 病 理 細 胞 診 断 画 像 診 断 などについて 説 明 ができる 2. 子 宮 頸 部 悪 性 腫 瘍 の 発 癌 メカニズム( 特 にHPV) 診 断 治 療 について

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Microsoft Word - 答申本文.doc 第 3 章 窒 素 酸 化 物 対 策 の 環 境 改 善 効 果 予 測 1 対 策 効 果 予 測 について 第 2 章 で 検 討 した 更 なる 対 策 について 対 策 の 実 施 による 将 来 の NOx 排 出 量 や 環 境 濃 度 の 低 減 効 果 等 を 把 握 することは 対 策 を 進 めていく 上 で 重 要 な 根 拠 となる そのため 第 1 章 -3で 設 定 した

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