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1 平 成 4 年 6 月 4 日 分 子 モデリングと 分 子 シミュレーション 分 子 動 力 学 法 の 応 用 東 京 大 学 大 学 院 農 学 生 命 科 学 研 究 科 アグリバイオインフォマティクス 教 育 研 究 プログラム 寺 田 透

2 本 日 の 講 義 内 容 ペプチドのエネルギー 最 小 化 水 溶 液 環 境 のモデル 化 ペプチドの 分 子 動 力 学 シミュレーション 課 題 タンパク 質 の 分 子 動 力 学 シミュレーション 課 題 シミュレーションの 高 速 化 シミュレーションの 手 順

3 ペプチドの 生 成. Discovery Studio 3.0 Clientを 起 動 し 新 し いMolecule Windowを 開 く. Macromolecules ボタンを 左 クリック 3. Build and Edit Protein を 展 開 4. Build Actionを Create/Grow Chain とする 5. Conformationを Right-hand Alpha Helix とする 6. Choose Amino Acidで Ala を9 回 クリック してalanine 9-merペプチドを 作 成 せよ 3

4 水 素 結 合 距 離 の 測 定 主 鎖 のアミド 基 の 窒 素 原 子 とカルボニル 基 の 酸 素 原 子 間 で 形 成 されている 水 素 結 合 ペアについて 以 下 に 従 っ て 距 離 を 測 定 しておく. 原 子 間 距 離 を 測 りたい 原 子 のペアをShiftキーを 押 しながら 左 クリックで 選 択. Measureボタン を 左 ク リックすると 原 子 のペア が 緑 色 の 線 で 結 ばれ 距 離 がÅ 単 位 で 表 示 される helixではi 番 目 のカルボニル 酸 素 とi+4 番 目 のアミド 窒 素 が 水 素 結 合 を 形 成 する 4 Branden & Tooze タンパク 質 の 構 造 入 門 第 版 より 引 用

5 ペプチドのエネルギー 最 小 化. デスクトップに ala9.dsv として 保 存. Simulation ボタンを 左 クリック 3. Change ForceField を 展 開 し Forcefieldに charmm7 を 指 定 4. Apply Forcefield を 左 クリック 5. Run Simulations を 展 開 し Toolsにある Minimization を 左 クリックし Run 6. Jobが 完 了 したら Data Tableでエネルギーと 水 素 結 合 距 離 を 確 認 5

6 エネルギー 最 小 化 の 結 果 初 期 構 造 のエネルギー kcal mol 最 小 化 後 のエネルギー kcal mol エネルギー 最 小 化 後 に 水 素 結 合 が 壊 れていることに 注 意 6

7 水 溶 液 環 境 のモデル 化 () 今 回 のエネルギー 最 小 化 計 算 は 真 空 中 で 行 われており 水 分 子 による 溶 媒 効 果 は 考 慮 さ れていない 生 体 分 子 のシミュレーションにおいては 水 溶 液 環 境 を 適 切 なモデルを 用 いて 再 現 する 必 要 がある 7

8 水 溶 液 環 境 のモデル 化 () 現 在 以 下 の 方 法 がよく 用 いられている 水 分 子 を 陽 に 配 置 球 状 に 配 置 直 方 体 状 に 配 置 周 期 境 界 条 件 溶 媒 和 自 由 エネルギーを 近 似 的 に 求 める 非 極 性 項 溶 媒 接 触 表 面 積 に 比 例 極 性 項 連 続 誘 電 体 モデル Poisson-Boltzmann 方 程 式 Generalized Bornモデル 8

9 球 状 の 配 置 r cap r E cap x x y y z z k 0 0 cap r r r rcap cap r 0 r 0 水 分 子 の 蒸 発 を 防 ぐため 分 子 が 半 径 r cap の 球 の 外 側 に 出 て 行 こうとすると 系 の 中 心 に 向 けて 束 縛 力 をかける 系 の 表 面 に 位 置 する 水 分 子 は 中 心 付 近 の 水 とは 異 なる 環 境 に 置 かれる 9

10 周 期 境 界 条 件 中 央 のセルと 同 じもの が 無 限 に 繰 り 返 す セルから 出 て 行 った 分 子 は そのセルの 反 対 側 から 入 る どの 分 子 も 同 じ 環 境 系 が 隣 接 セルからの 影 響 を 感 じないように 系 のサイズを 十 分 に 大 き くする 必 要 がある 0

11 圧 力 の 計 算 F df E TS, de TdS de PdV SdT F P kt V T N NkT ri V 3V i N NkT V 3V f PdV ln Z V N ij i ji i r f TdS ij T SdT kt Z Z V ビリアルの 定 理 T 周 期 境 界 条 件 ではこ ちらを 使 う 相 互 作 用 のない 系 ( 理 想 気 体 )では PV = NkT = nrt

12 圧 力 の 制 御 周 期 境 界 条 件 における セルの 大 きさを 変 化 させるこ とで 圧 力 を 制 御 する r i 圧 力 減 圧 力 増 αr i 分 子 の 重 心 位 置 も 同 様 にスケールされる 分 子 内 の 原 子 の 相 対 位 置 は 変 化 しない 瞬 間 的 にがP < 0となることがある P NkT V 3V N N r ij i ji f ij r f i f i r ij r ij f j r f f 0 ij i j f j f f 0 rij i j

13 溶 媒 和 自 由 エネルギーの 近 似 () 以 下 のような 熱 力 学 過 程 を 考 える q q q 3 q5 q q q 3 q5 q 4 q 4 q q q 3 q5 q 4 電 荷 0の 溶 質 を 溶 媒 に 溶 かす G np 電 荷 を 移 動 する G pol 溶 媒 和 自 由 エネルギーG solv = G np + G pol 3

14 溶 媒 和 自 由 エネルギーの 近 似 () 非 極 性 項 (G np )は 炭 化 水 素 の 溶 媒 和 自 由 エネルギーの 実 験 データから 溶 媒 接 触 表 面 積 (solvent-accessible surface area, SASA)に 比 例 すると 近 似 できる G A b np A: SASA, b: 経 験 的 パラメータ 極 性 項 は 溶 媒 を 連 続 誘 電 体 とみなして 電 磁 気 学 の 理 論 を 用 いて 求 める G r r r pol vac r d 静 電 ポテンシャル 溶 質 の 電 荷 分 布 4

15 誘 電 体 コンデンサーに 比 誘 電 率 の 誘 電 体 を 挿 入 すると 誘 電 体 の 表 面 に 電 荷 が 現 れ 極 板 間 の 電 場 を 打 ち 消 す 静 電 ポテンシャルは/となる + +q q +q q +q q 水 溶 液 中 では 水 分 子 が 配 向 して 誘 電 体 として 働 き 静 電 相 互 作 用 を 弱 める 5

16 連 続 誘 電 体 モデル 分 子 表 面 にプローブ 球 ( 水 の 場 合 半 径.4 Å)を 転 がした 時 球 の 中 心 が 作 る 軌 跡 溶 媒 接 触 表 面 (solvent-accessible surface, SAS) SASからプローブ 球 の 半 径 分 内 側 の 点 がつくる 表 面 分 子 表 面 (molecular surface, MS) MSの 内 側 を 低 誘 電 率 ( = ~4) 外 側 を 溶 媒 の 誘 電 率 ( 水 の 場 合 = 80)の 誘 電 体 とみなす Leach, A.R. Molecular modeling principles and applications nd Ed. Pearson, England 6

17 Poisson-Boltzmann 方 程 式 連 続 誘 電 体 モデルにおいて 静 電 ポテンシャ ルを 与 える 塩 がない 場 合 Poisson 方 程 式 r r 4 r 静 電 ポテンシャル 溶 質 の 電 荷 分 布 塩 が 存 在 する 場 合 塩 の 電 荷 分 布 は Boltzmann 分 布 に 従 う r r 4 r r ion 塩 の 電 荷 分 布 7

18 Generalized Bornモデル Poisson-Boltzmann 方 程 式 の 問 題 点 力 の 計 算 ができない 計 算 コストが 高 い Generalized Bornモデルの 特 徴 イオンの 溶 媒 和 自 由 エネルギーの 式 を 拡 張 G pol q a G fgb r 計 算 コストが 低 い 力 を 解 析 的 に 求 めることが 可 能 pol ij a a i j exp N i, j GB q q f i r ij j 4a a i j 8

19 非 極 性 項 のモデル 横 軸 に 溶 媒 接 触 表 面 積 縦 軸 にモル 溶 解 度 の 対 数 をプロット* モル 溶 解 度 sと 自 由 エネルギー RT ln s w w o : 水 溶 液 中 での 標 準 化 学 ポテンシャル o 現 在 では 比 例 定 数 に 5 cal mol - Å - が 使 われる** この 項 に 極 性 項 を 合 わせて GB/SA(PB/SA)モデルと 呼 ば れる : 炭 化 水 素 の 標 準 化 学 ポテンシャル アルカン シクロアルカン アルキルベンゼン *Hermann J. Phys. Chem. 76, 754 (97). **Sitkoff et al. J. Phys. Chem. 98, 978 (994). 9

20 Discovery Studioにおける 設 定 () 水 分 子 を 配 置 する 場 合. Simulation ボタンを 左 クリックし Run Simulations を 展 開 し Advancedにある Solvation を 左 クリック. Solvation Modelに Explicit Periodic Boundary もしく は Explicit Spherical Boundary with Harmonic Restraint を 選 び Run Generalized Bornモデルを 使 用 する 場 合. エネルギー 最 小 化 計 算 等 で Implicit Solvent Modelに Generalized Born with a simple SWitching (GBSW) を 指 定 する 0

21 ペプチドのMDシミュレーション(). 保 存 しておいた ala9.dsv を 開 く. ペプチドの 周 りに 球 状 に 水 分 子 を 配 置 する 3. 新 しいMolecule Windowが 開 くので もう 一 度 Force fieldをcharmm7に 設 定 する 4. Run Simulations のDynamicsにある Standard Dynamics Cascade を 左 クリックする 5. Electrostaticsを Spherical Cutoff に 設 定 し Run 回 のエネルギー 最 小 化 に 続 いて 加 熱 (Heating) 平 衡 化 (Equilibration) プロダクション(Production)のMDシミュ レーションが 順 に 実 行 される エラーになる 場 合 はForce fieldをクリアしてcharmmに 変 更 した 後 もう 一 度 クリアしてcharmm7に 再 設 定 すること

22 ペプチドのMDシミュレーション() 6. 計 算 が 終 わったら( 計 算 には5 分 程 度 かかる) 新 しいMolecule Windowに 結 果 が 表 示 される 7. メニューの View Toolbars Animation を 選 択 Animation Toolbarが 表 示 される 8. Start Animation ボタン でAnimationを 再 生 9. Analyze Trajectory を 展 開 し Analyzeにある Analyze Trajectory を 左 クリックし Run 0. Data TableのConformationタブにプロダクション ランにおける 水 素 結 合 距 離 が 表 示 される

23 課 題 Alanine 9-merの 水 溶 液 中 のMDシミュレーショ ンについて プロダクションランにおける 水 素 結 合 長 の 変 化 をExcelでプロットせよ TimeとDistanceのカラムをCtrlキーを 押 しながら 選 択 してコピーし Excelに 貼 り 付 け どの 系 列 がどの 原 子 間 の 距 離 か 明 示 すること Generalized Bornモデル(GBSW)を 用 いて 同 様 の 計 算 を 行 い 水 素 結 合 長 の 変 化 をプロット せよ これらのプロットから 何 が 言 えるか 考 察 せよ 3

24 水 素 結 合 距 離 の 時 間 変 化 With explicit water With generalized Born Distance [Å] 4 3 O 5N O 6N 3O 7N Distance [Å] 4 3 O 5N O 6N 3O 7N 4O 8N 5O 9N 4O 8N 5O 9N Time [ps] Time [ps] 末 端 を 除 いて 水 素 結 合 が 概 ね 維 持 されている Generalized Bornでは 距 離 の 変 動 が 大 きい 4

25 タンパク 質 のMDシミュレーション(). PDB ID CRNの 構 造 を 開 く. Display StyleをLineに 変 更 する 3. Force fieldにcharmm7を 指 定 ( 水 素 が 付 加 さ れる) 4. Implicit Solvent ModelにGBSWを 指 定 してエ ネルギー 最 小 化 を 行 う 5. タンパク 質 の 周 りに 周 期 境 界 条 件 の 下 で 直 方 体 状 に 水 分 子 を 配 置 する 6. もう 一 度 Force fieldをcharmm7に 設 定 5

26 タンパク 質 のMDシミュレーション() 7. Standard Dynamics Cascade で 右 の 通 り 指 定 し Run 8 分 ほどかかる ステップ 数 : 000 時 間 刻 み: fs 定 温 定 圧 Particle Mesh Ewald SHAKE 6

27 課 題 講 義 のページから プロダクションを0 ps 分 続 けたトラジェクトリを 含 むCRN_0ps.dsv をダウンロードして 開 く CRNの 結 晶 構 造 を 観 察 し 水 素 結 合 をつ 以 上 見 つけよ このトラジェクトリから この 水 素 結 合 の 距 離 を 計 算 し 時 間 を 横 軸 としてプロットせよ(どの 残 基 のどの 原 子 間 か 明 示 すること) このプロットから 何 が 言 えるか 考 察 せよ 7

28 計 算 時 間 () 対 象 : 球 状 に 配 置 した 水 分 子 (TIP3Pモデル) Amber のSanderモジュール 使 用 計 算 にはIntel Xeon Processor 8コア 使 用 時 間 刻 みtは0.5 fs psの 計 算 にかかる 時 間 ( 単 位 は 秒 )を 計 測 原 子 数 T total [s] 比 率 T nb [s] T nb /T total * * nsあたり4.9 日 かかる 8

29 分 子 シミュレーションの 効 率 化 時 間 刻 みtを 長 くする SHAKE 法 多 重 時 間 積 分 法 非 共 有 結 合 相 互 作 用 の 計 算 の 近 似 カットオフ 法 多 重 極 子 展 開 法 Particle mesh Ewald 法 本 講 義 では 赤 枠 の3つの 方 法 について 解 説 9

30 SHAKE 法 時 間 刻 みは 最 も 速 い 運 動 の 周 期 の0 分 の から0 分 の 最 も 速 い 運 動 は X H 伸 縮 運 動 周 期 は 約 0 fs t = 0.5~ fs 次 に 速 い 運 動 は X X 伸 縮 運 動 周 期 は 約 0 fs SHAKE 法 によりX H 結 合 長 を 固 定 長 い 時 間 刻 み( t = fs)の 使 用 が 可 能 30

31 Discovery Studioにおける 設 定 () 標 準 ではSHAKEは 使 用 されない SHAKEを 利 用 する 場 合 は Standard Dynamics Cascade Dynamics (Production)などのパラメータのうち Advancedの 左 の をクリックして 展 開 し 右 のよう に 設 定 する 3

32 SHAKEの 適 用 例 Methanolの 分 子 動 力 学 シミュレーション( 温 度 制 御 なし)に おける 全 エネルギーの 誤 差 ( 初 期 値 との 差 )の 推 移 全 エネルギーの 誤 差 [kcal mol - ] SHAKEなし(t = fs) SHAKEあり(t = fs) 時 間 [ps] 3

33 SHAKEの 適 用 例 平 均 絶 対 誤 差 [kcal mol - ] SHAKEなし SHAKEあり 時 間 刻 み Δt [fs] SHAKEを 用 いると 時 間 刻 み fsでもshakeなしの0.5 fs に 匹 敵 する 精 度 が 得 られる 33

34 非 共 有 結 合 相 互 作 用 の 扱 い 非 共 有 結 合 相 互 作 用 は 原 子 のペアについ て 計 算 する 必 要 がある N 原 子 系 ではN(N )/のペア 非 共 有 結 合 相 互 作 用 は 距 離 が 離 れるほど 弱 くなる(van der Waals 引 力 はr 6 に 比 例 静 電 相 互 作 用 はr に 比 例 ) 離 れている 原 子 同 士 は 相 互 作 用 しないとみ なす カットオフ 法 34

35 カットオフ 法 r c 原 子 iから 半 径 r c の 範 囲 内 にある 原 子 との 非 共 有 結 合 相 互 作 用 の 計 算 を 行 う この 範 囲 にある 原 子 の 平 均 個 数 をMとすると 非 共 有 結 合 相 互 作 用 の 計 算 量 はN(N )/ からNMに 減 少 する 35

36 ペアリストの 作 成 r l r c カットオフ 半 径 r c 以 内 にある 原 子 ペアのリストを 作 成 す る 必 要 がある この 計 算 量 はN(N )/ カットオフ 半 径 r c より 外 側 の 半 径 r l の 範 囲 でリストを 作 っ ておき 原 子 の 最 大 移 動 度 がr l r c を 超 えた 時 にリストを 更 新 するようにすると 計 算 量 を 削 減 できる 36

37 周 期 境 界 条 件 の 場 合 () 周 期 境 界 条 件 では 基 本 セルのコピーが 無 限 に 続 くので 全 ての 原 子 ペアについて 相 互 作 用 を 近 似 せずに 直 接 計 算 することは 不 可 能

38 カットオフ 法 の 適 用 カットオフ 半 径 によって は 基 本 セルの 周 辺 の イメージセルも 考 慮 す る 必 要 がある ( 左 の 例 では6N + N(N )/ペアの 計 算 が 必 要 ) L y L x 38

39 Minimum image convention カットオフ 半 径 r c を 最 も 短 い 基 本 セルの 辺 の 長 さの 分 の 以 下 に すれば 考 慮 すべきペア 数 はN(N )/でよい minimum image convention L y L x 39

40 カットオフ 法 の 問 題 点 Van der Waals 相 互 作 用 は 遠 距 離 では r 6 の 項 が 支 配 的 van der Waals 相 互 作 用 はカットオフ 法 で 十 分 な 精 度 で 計 算 可 能 静 電 相 互 作 用 はr に 依 存 カットオフ 法 では 精 度 良 く 評 価 することが 困 難 原 子 がカットオフ 半 径 の 範 囲 から 出 入 りする 際 にエネ ルギーが 変 動 するため 全 エネルギーは 保 存 しない r 6 r t 後 相 互 作 用 なし 相 互 作 用 あり 40

41 カットオフしない 計 算 法 中 央 の 基 本 セル 内 の 原 子 同 士 だけでなく 基 本 セル 内 の 原 子 と 周 囲 のイメー ジセル 内 の 原 子 との 間 の 相 互 作 用 も 計 算 する 原 子 iの 位 置 r i における 静 電 ポテンシャル: n n r r r j j i j i L q ' n = 0の 時 はi = jとなるペアは 計 算 しない

42 Particle Mesh Ewald 法 () 点 電 荷 を 以 下 のつの 電 荷 分 布 に 分 ける = + 点 電 荷 ガウス 分 布 に 従 う 電 荷 分 布 i r q i exp i 3 残 りの 電 荷 分 布 r r 4

43 Particle Mesh Ewald 法 () ガウス 分 布 に 従 う 電 荷 分 布 はなめらか 高 速 Fourier 変 換 を 用 い てPoisson 方 程 式 と 解 き 静 電 ポテンシャルを 求 める r 4 ~ 4 k ~ k r 発 散 を 防 ぐため 全 電 荷 は 0にする 必 要 がある 高 速 Fourier 変 換 k 43

44 Particle Mesh Ewald 法 (3) 残 りの 電 荷 では 点 電 荷 のまわりに これを 打 ち 消 す 反 対 の 符 号 の 電 荷 が 分 布 静 電 ポテンシャルは r より 速 く0に 減 衰 カットオフ 法 でも 精 度 よく 計 算 できる 44

45 計 算 時 間 () Elapsed time [s] Computational time for ps 000 近 似 なし 00 PME 0 PME+SHAKE Number of atoms 水 分 子 の 系 で 計 算 時 間 を 計 測 近 似 なし では 原 子 数 Nの 乗 に 比 例 PMEを 使 用 することで ほぼNlogNに 比 例 SHAKEを 併 用 すること で 時 間 刻 みを4 倍 ( fs) にでき 計 算 速 度 は3. 倍 程 度 高 速 化 した 45

46 Discovery Studioにおける 設 定 (3) 標 準 では 静 電 相 互 作 用 の 計 算 にはカットオ フ 法 が 用 いられる カットオフによるエネル ギーの 不 安 定 性 を 緩 和 するため スイッチング 関 数 が 用 いられている r r l (ペアリスト 作 成 用 ) r off r on 46

47 Discovery Studioにおける 設 定 (4) Electrostaticsに Particle Mesh Ewald を 選 ぶとこ の 方 法 を 用 いて 静 電 相 互 作 用 の 計 算 が 行 われる van der Waals 相 互 作 用 はカットオフ 法 で 計 算 される パラメータσはKappa( )で 与 えられ 3/r off と 6/r off の 間 に 設 定 する 系 が 電 気 的 に 中 性 でない 場 合 は SolvationでAdd Counterionを True とし counterionを 配 置 して 中 性 にする 47

48 シミュレーションの 手 順. 初 期 構 造 の 作 成 立 体 構 造 の 取 得 欠 失 残 基 への 対 応 水 素 原 子 付 加 リガンドのモデリング 力 場 パラメータの 取 得 水 分 子 の 配 置. 立 体 構 造 最 適 化 3. 初 期 速 度 の 割 り 当 て 4. 平 衡 化 5. プロダクションラン 48

49 初 期 構 造 の 作 成 () 立 体 構 造 の 取 得 PDB( 通 常 生 物 学 的 に 機 能 しうる 単 位 であるbiological unit 構 造 に 対 してシミュレーションを 行 う 例 : Ribonuclease T (PDB ID: I0X) 非 対 称 単 位 の 構 造 Biological Unitの 構 造 49

50 初 期 構 造 の 作 成 () 欠 失 残 基 への 対 応 欠 失 残 基 はモデリングなどで 補 う N 末 端 C 末 端 が 欠 失 している 場 合 は 欠 失 残 基 の 前 後 の 残 基 をacetyl 基 N-methyl 基 でブロック しても 良 い 水 素 原 子 付 加 基 本 的 に 自 動 的 に 付 加 できる SS 結 合 の 有 無 Hisのプロトン 化 状 態 に 注 意 50

51 Discovery Studioでの 操 作 (). File Open URL でIDに I0X を 指 定 して Open. Display Style をLineに 変 更 3. Hierarchy WindowでB, C, D 鎖 を 選 択 し 削 除 4. Macromolecules ボタンをクリックし Toolsタブに 表 示 されるProtein Reportを 展 開 する 5. Protein Report をクリック Incomplete or Invalid Residues(Lys4 Asp49 Glu0; 紫 色 で 表 示 される) に 注 意 6. ToolsタブのPrepare Proteinを 展 開 し Manual Preparationの Clean Protein をクリック 欠 失 原 子 が 補 われる 5

52 Hisのプロトン 化 状 態 O H N CH C O H N CH C O H N CH C CH CH CH HN N HN N NH NH 位 にプロトン 化 位 にプロトン 化, 位 にプロトン 化 His 側 鎖 のpK a は 中 性 付 近 であるためつの 窒 素 原 子 とも 水 素 原 子 が 結 合 した 状 態 も 十 分 にとりうる His 周 りの 水 素 結 合 ネットワークからプロトン 化 状 態 がわかる 5

53 Discovery Studioでの 操 作 () 7. His7 His40 Glu58 His9がどのような 相 互 作 用 をしているか 確 認 His7 Glu58 His9 His40 8. Forcefieldを CHARMm とした 後 Prepare Protein のProtonate Proteinにある Calculate Protein Ionization and Residue pka をクリックし Run 上 記 残 基 のプロトン 化 状 態 を 確 認 53

54 初 期 構 造 の 作 成 (3) リガンドの 力 場 パラメータの 取 得 リガンドの 力 場 パラメータは 分 子 動 力 学 ソフトウェ アに 含 まれていないので 自 分 で 作 成 するか Amber Parameter Database * 等 から 取 得 する 水 分 子 の 配 置 PMEを 利 用 して 高 精 度 かつ 高 速 にシミュレーショ ンを 行 うため 水 分 子 を 直 方 体 状 に 配 置 電 荷 を 中 性 にするためにカウンターイオンを 配 置 54 *

55 平 衡 化 初 期 構 造 では 配 置 した 水 分 子 とタンパク 質 の 間 に 隙 間 がある 定 温 定 圧 シミュレーション を 行 い 水 分 子 の 配 置 を 最 適 化 する その 際 タンパク 質 の 原 子 が 初 期 位 置 からあまり 動 かないように 束 縛 し ns 程 度 かけて 徐 々に 束 縛 を 緩 める タンパク 質 の 周 りに 隙 間 がある 束 縛 付 き 定 温 定 圧 シミュレーション 体 積 が 減 少 55

56 課 題 の 提 出 課 題 課 題 の 結 果 と 考 察 をつの PowerPointファイルにまとめて 寺 田 宛 送 ること その 際 件 名 は 分 子 モデリング 課 題 とし 本 文 に 氏 名 と 学 生 証 番 号 を 明 記 すること 56

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