遺伝性乳がん・卵巣がんに対する分子標的薬

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ゆきすみだ
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1 家族性腫瘍第 16 巻第 1 号 2016 年 23 解説遺伝性乳がん卵巣がんに対する分子標的薬阪埜浩司遺伝性乳がん卵巣がん (hereditary breast and ovarian cancer: HBOC) は乳がんと卵巣がんを高率に発症する家族性腫瘍症候群である.HBOC の原因遺伝子として BRCA1/2 の変異が同定されている. この BRCA 遺伝子変異を利用した新規治療薬として,PARP(poly ADP-ribose polymerase) 阻害薬が注目を集めている.2014 年には PARP 阻害薬として初めて olaparib が FDA より承認された. 現在, 多くの PARP 阻害薬に関する臨床研究が進行している. また近年,PARP 阻害薬は BRCAness と呼ばれる相同組換え欠損を有していれば,BRCA1/2 遺伝子変異を持たない癌に対しても有効であることが示されてきた. この BRCAness を判定する指標としては HRD score が有用という報告もあり,PARP 阻害薬の適応拡大や, 症例ごとに最適な治療を施すテーラーメイド医療への発展も期待されている. キーワード : 遺伝性乳がん卵巣がん,BRCA,PARP 阻害剤,orapalib,BRCAness I. はじめに遺伝性乳がん卵巣がん (hereditary breast and ovarian cancer: HBOC) は,BRCA1/2 遺伝子の変異を原因とする常染色体優性疾患である.HBOC における乳がんおよび卵巣がんの生涯リスクはそれぞれ 50 85% と 15 40% である 1).HBOC 関連乳がんはトリプルネガティブが多く,HBOC 関連卵巣がんは高悪性度漿液性腺癌が多いという病理学的特徴も持っており, 散発性のものより生物学的悪性度が高い 2). また腫瘍が多発することもあり, 有効性の高い治療法があまり存在しなかった. しかし,BRCA 遺伝子変異を利用した PARP 阻害薬と呼ばれる作用機序の薬剤が登場し, 最近注目を集めている. PARP がBRCA 遺伝子変異を持つ癌の治療標的として注目されはじめたのは,2005 年の Farmer らの報告による 6). BRCA1 は相同組み換え開始時における一本鎖突出末端の切り出しに関与し,BRCA2 は相同組換えを進行させる RAD51 フィラメントの形成に関与している 7). このように二本鎖 DNA 修復に重要な役割を持つ BRCA1/2 が正常に機能していない細胞において PARP を阻害すると, 相同組換えによる DNA 修復機構が働かず細胞は致死となる ( 図 1). この PARP と BRCA1/2 のように 2 つの機構が同時に障害されることによる細胞致死は合成致死 (synthetic lethality) と呼ばれる. したがって,PARP 阻害薬が BRCA1/2 遺伝子に変異を持つ遺伝性腫瘍症候群である HBOC に有効であると考えられた. II. PARP 阻害剤の作用機序 III. PARP 阻害薬 olaparib の有効性ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (poly ADP-ribose polymerase: PARP) は,DNA 修復に関与する酵素である. PARP は DNA の一本鎖切断 (single strand break: SSB) および二本鎖切断 (double strand breaks: DSB) の双方の修復に関わっており,SSB の修復は塩基除去修復 (base excisionrepair: BER) によって, また DSB の修復は相同組換え (homologous recombination: HR) によって行われる 3 5). 現在 PARP ファミリー分子は 17 種類知られており, 細胞内に最も豊富に存在するのは PARP1 である.DNA 修復には PARP2 および PARP3 も機能する. 慶應義塾大学医学部産婦人科学教室連絡先 : 阪埜浩司東京都新宿区信濃町 35 番地 2015 年 10 月 10 日受理家族性腫瘍第 16 巻第 1 号 (2016 年 )p 年 12 月, 米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration: FDA) により, 初の PARP 阻害薬である olaparib が迅速承認を得た. これは Ledermann らの,265 症例の再発プラチナ感受性漿液性腺癌を対象とした第 Ⅱ 相試験の結果に基づくものである. 同氏らの報告によれば, olaparib 群とプラセボ群をランダム化比較した結果, 無増悪生存期間は前者が 11.2 カ月, 後者が 4.3 カ月と olaparib 群のほうがBRCA 変異陽性群において有意に改善した (p< ). 変異陰性群においても無増悪期間は改善したが, 差は変異陽性群よりも小さかった (p=0.0075) 8). また 298 症例のBRCA 遺伝子陽性プラチナ抵抗性卵巣癌について第 Ⅱ 相試験を行った Kaufman らの報告では,olaparib 投与による奏効率は 29.3%, 安定率が 41.6% であった 9). 有害事象は軽度から中等度で, 悪心嘔吐, 疲労感, 貧血などを

2 24 阪埜 : 遺伝性乳がん卵巣がんに対する分子標的薬図 1. PARP 阻害薬による合成致死の機構二本鎖 DNA 修復に重要な役割を持つ BRCA1/2 が正常に機能していない細胞において PARP を阻害すると相同組換えによる DNA 修復機構が働かない. これにより細胞は合成致死となる. 含んでいる. なお Ledermann らと Kaufman らの試験における olaparib 投与量は 400mg bid だが, 投与量に関する第 Ⅱ 相試験としては 400mg bid と 100mg bid の 2 群で比較をした Audeh の報告および 200mg bid と 400mg bid の比較を含む Kaye らの報告がある 10,11). これらの試験では 400mg bid 群においてより高い奏効率と全生存率の改善を認めている. またBRCA1/2 変異陽性の卵巣癌はプラチナ感受性が高いと報告されている 12,13). この事実に肯定的な, プラチナ製剤抵抗性と olaparib 感受性の関連を示す報告も存在する. Fong らの報告では BRCA 変異陽性の卵巣癌症例に olaparib 投与を行ったところ, 奏効率がプラチナ感受性, プラチナ抵抗性, プラチナ不応性においてそれぞれ 69%, 45%,23% であった 14). さらに,olaparib の併用療法について研究が進んでいる. Liu らは, 再発性プラチナ感受性卵巣癌に対する VEGF 阻害薬 cediranib と olaparib の併用療法の効果を検証した. 90 例の再発卵巣癌に対する第 Ⅱ 相試験が行われた結果, 無増悪生存期間は併用した場合が 17.7 カ月, 単剤の場合は 9.0 カ月となり olaparib 単剤よりも ceredinib との併用療法のほうが有意に無増悪生存期間を改善 (p=0.005) した. 同時に奏効率においても olaparib 単剤の場合は 47.8%, 併用した場合は 79.6% となり, 併用療法の方が有意に高かった (p=0.002) 15,16). なお,cediranib は単剤療法においてプラチナ感受性との関連が報告されている 17). 興味深いことにBRCA 変異の有無について分析すると, 変異陰性症例においては大幅な無増悪期間の改善がみられた (p=0.006) のに対し, 変異陽性症例では差が顕著ではなかった (p= 0.19). 有害事象は併用療法群において多くみられ, 内容は高血圧, 疲労, 下痢, 悪心, 頭痛などであった.Oza らの再発性プラチナ感受性卵巣癌を対象とした報告では,TC 療法単独と olaparib 併用 TC 療法についての比較の結果, 併用した場合のほうが無増悪生存期間を有意に改善させたとしている (p=0.0012) 18). この効果はBRCA 変異陽性例でより顕著だった (p=0.0015). 重度の有害事象は血球減少と貧血で, 併用療法群に多くみられた. 現在,SOLO-1,SOLO-2,SOLO-3 という 3 つの第 Ⅲ 相試験が進められている.SOLO-1 と SOLO-2 ではそれぞれ初発性と再発性の卵巣癌に対する維持療法,SOLO-3 では再発卵巣癌に対する標準治療との比較によって olaparib の効果が評価される 19). IV. その他のPARP 阻害薬 PARP 阻害薬として有効な化学構造を持つとされる iniparib は, 乳癌においてその利用が検討されてきた. 乳癌全体の 15% はトリプルネガティブ乳癌であり, そのおよそ 10 15% が BRCA1 変異を伴っている 20). O Shaughnessy らは 2011 年, 転移性トリプルネガティブ乳がんに対し gemcitabine と carboplatin の二剤併用療法に iniparib を加えることで, 無増悪生存期間 (p= 0.012) および全生存期間 (p=0.014) が有意に延長することを報告した 21). しかし同氏らの行った第 Ⅲ 相試験では一転して,iniparib を追加することによる有意な生存期間の延長を認めなかった 22). 現在では rucaparib, niraparib,veliparib,bmn-673(talazoparib) といった様々な PARP 阻害薬の臨床研究が進められており 23,24), トリプルネガティブ乳癌においては,rucaparib と olaparib の効果が報告されている 25). また, 特に BMN- 673 は PARP と DNA の複合体をトラッピングする作用が非常に高く, 複合体を安定化させることにより DNA 損傷を誘導し,olaparib や rucaparib よりも高い細胞増殖抑制効果を有するとして期待されている 26).

3 家族性腫瘍第 16 巻第 1 号 2016 年 25 V. BRCAness との関連 BRCA1/2 に変異がない野生型の癌においても, 他の因子の異常によって相同組換えによる DNA 修復機構が正常に機能せず, 結果としてBRCA1/2 遺伝子変異に似た状態となることがある. これらは BRCAness と呼ばれており, PARP 阻害による合成致死を引き起こすことが可能であると考えられる 27). したがって BRCAness が存在する症例を適切に判定する必要性が生じるが,Abkevich らは卵巣癌において homologous recombination deficiency(hrd) score が相同組換え欠損の指標として有用であるとしている 28). これはBRCA1/2 遺伝子配列と一塩基多型の解析によって相同組み換え欠損の程度をスコア予測するものである.HRD score には HRD-loss of heterozygosity(loh) score,hrd- telomeric allelic imbalance(tai) score, HRD-large-scale state transition(lst)score の 3 種類があり, これらはBRCA1/2 遺伝子変異および乳癌と卵巣癌におけるプラチナ感受性と関連することが知られている 29). また, 前述した BRCA 遺伝子変異とプラチナ感受性の関連と同様,BRCAness とプラチナ感受性の関連についても示唆されている 30).Andrea らの報告によると,HRD score は BRCA 変異の有無を問わず相同組換え欠損の指標となる. 相同組換え欠損がある症例は cisplatin 感受性が高いという結果も出ており,HRD score はトリプルネガティブ乳癌における cisplatin 感受性の指標になると報告している 31). トリプルネガティブ乳癌はプラチナ製剤に高い感受性を示すと仮定されており, 実際に Liu らはプラチナ製剤による術前補助療法において, トリプルネガティブ乳癌は非トリプルネガティブ乳癌と比べて寛解率が有意に高くなったと報告している (p<0.03) 25). VI. PARP 阻害薬の耐性メカニズム PARP 阻害薬の獲得耐性メカニズムとしては 3 つの機序が考えられている.1 つは P-glycoprotein 1(P-gp) によるものである 32,33).P-gp は 12 回膜貫通型 ABC トランスポーターファミリーの 1つであり,olaparib を輸送基質とすることで細胞外に排出する. 第 2 は,53BP1 遺伝子の変異による失活である 34,35). 相同組換え修復の過程において,53BP1 は BRCA1 に抑制されている.BRCA1 が変異しているとこの抑制が機能せず相同組み換え欠損となるが, さらに 53BP1 も失活することで相同組換え修復機能が正常化する. これによって合成致死が解消されるというものである. 第 3 の耐性メカニズムはBRCA2 の復帰変異 (reverse mutation) である. これはBRCA2 遺伝子変異によって相同組換え欠損が生じていた細胞において新たな BRCA2 遺伝子変異が生じることで相同組換え能が復元し, PARP 阻害剤に耐性を獲得するといったものである. BRCA2 変異をもつ細胞はプラチナ感受性が高いため, いずれはプラチナ製剤に対しての耐性を獲得してしまう. この BRCA2 の復帰変異は BRCA2 陽性で cisplatin 耐性を獲得していた乳癌において知られていたが, 同時に olaparib 耐性を持つ癌においても同様の機構で変異が起こり,BRCA2 のリーディグフレームが回復することによって,olaparib に対する耐性を持った新たな BRCA2 の isoform が生じることが判明した 36 38). VII. おわりに PARP 阻害薬はBRCA 遺伝子変異を利用した作用機序の薬剤である.HRD score の有用性が確立されれば,PARP 阻害薬が有効な症例やプラチナ感受性が高い症例が予測できると考えられる. そしてそれは症例ごとに微妙に異なる癌の性質を考慮して最適な治療法を提供するテーラーメイド医療につながる可能性がある. 乳房や子宮の切除は, 本疾患においては若年者も発癌することを考えれば, 患者にとって非常に大きな精神的侵襲となる. したがって PARP 阻害薬には耐性獲得などの課題もあるものの, 今後 HBOC 治療の新たな主役となることが期待されている. 謝辞本論文の作成に協力頂いた大原義之先生, 小川夕貴先生に深謝します. 文献 1)Chen S, Parmigiani G: Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007 ; 25 : )Neto N, Cunha TM: Do hereditary syndromerelated gynecologic cancers have any specific features? Insights Imaging )De Vos M, Schreiber V, Dantzer F: The diverse roles and clinical relevance of PARPs in DNA damage repair: current state of the art. Biochem Pharmacol 2012 ; 84 : )Helleday T, Bryant HE, Schultz N: Poly (ADPribose) polymerase (PARP-1) in homologous recombination and as a target for cancer therapy. Cell Cycle 2005 ; 4 : )Dantzer F, Schreiber V, Niedergang C, et al.: Involvement of poly(adp-ribose) polymerase in base excision repair. Biochimie 1999 ; 81(1-2) : )Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al.: Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005 ; 434 : )Venkitaraman AR: Cancer suppression by the chromosome custodians, BRCA1 and BRCA2. Science 2014 ; 343 : )Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al.: Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014 ; 15 : )Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al.: Olaparib monotherapy in patients with

4 26 阪埜 : 遺伝性乳がん卵巣がんに対する分子標的薬 advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 2015 ; 33 : )Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al.: Oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010 ; 376 : )Kaye SB, Lubinski J, Matulonis U, et al.: Phase II, open-label, randomized, multicenter study comparing the efficacy and safety of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2012 ; 30 : )Yang D, Khan S, Sun Y, et al.: Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. JAMA 2011 ; 306 : )Gorodnova TV, Maksimov SIa, Guseĭnov KD, et al.: Effectiveness of platinum-based chemotherapy in ovarian cancer patients with BRCA1/2 mutations. Vopr Onkol 2014 ; 60 : )Fong PC, Yap TA, Boss DS, et al.: Poly (ADP)- ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol 2010 ; 28 : )Liu JF, Tolaney SM, Birrer M, et al.: A Phase 1 trial of the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer. Eur J Cancer 2013 ; 49 : )Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al.: Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2014 ; 15 : )Hirte H, Lheureux S, Fleming GF, et al.: A phase 2 study of cediranib in recurrent or persistent ovarian, peritoneal or fallopian tube cancer: a trial of the Princess Margaret, Chicago and California Phase II Consortia. Gynecol Oncol 2015 ; 138 : )Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, et al.: Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2015 ; 16 : )Bixel K, Hays JL.: Olaparib in the management of ovarian cancer. Pharmgenomics Pers Med 2015 ; 8 : )Severson TM, Peeters J, Majewski I, et al.: BRCA1-like signature in triple negative breast cancer: Molecular and clinical characterization reveals subgroups with therapeutic potential. Mol Oncol 2015 ; 9 : )O Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al.: Iniparib plus chemotherapy in metastatic triplenegative breast cancer. N Engl J Med 2011 ; 364 : )O Shaughnessy J, Schwartzberg L, Danso MA, et al.: Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triplenegative breast cancer. J Clin Oncol 2014 ; 32 : )Yuan Y, Liao YM, Hsueh CT, et al.: Novel targeted therapeutics: inhibitors of MDM2, ALK and PARP. J Hematol Oncol 2011 ; 4 : )Sonnenblick A, de Azambuja E, Azim HA Jr, et al.: An update on PARP inhibitors--moving to the adjuvant setting. Nat Rev Clin Oncol 2015 ; 12 : )Liu M, Mo QG, Wei CY, et al.: Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis. Oncol Lett 2013 ; 5 : )Murai J, Huang SY, Renaud A, et al.: Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther 2014 ; 13 : )Turner N, Tutt A, Ashworth A.: Hallmarks of BRCAness in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 2004 ; 4 : )Abkevich V, Timms KM, Hennessy BT, et al.: Patterns of genomic loss of heterozygosity predict homologous recombination repair defects in epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 2012; 107 : )Timms KM, Abkevich V, Hughes E, et al.: Association of BRCA1/2 defects with genomic scores predictive of DNA damage repair deficiency among breast cancer subtypes. Breast Cancer Res 2014 ; 16 : )Muggia F, Safra T.: BRCAness and its implications for platinum action in gynecologic cancer. Anticancer Res 2014 ; 34 : )Richardson L, Silver P, Szallasi Z, et al.: Homologous Recombination Deficiency (HRD) Score Predicts Response to Cisplatin Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Triple Negative Breast Cancer. 32)Dumitriu IE, Voll RE, Kolowos W, et al.: UV irradiation inhibits ABC transporters via generation of ADP-ribose by concerted action of poly (ADP-ribose) polymerase-1 and glycohydrolase. Cell Death Differ 2004 ; 11 : )Rottenberg S, Jaspers JE, Kersbergen A, et al.: High sensitivity of BRCA1-deficient mammary tumors to the PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drugs. Proc Natl Acad Sci USA 2008 ; 105 : )Cao L, Xu X, Bunting SF, et al.: A selective requirement for 53BP1 in the biological response to genomic instability induced by Brca1 deficiency. Mol Cell 2009 ; 35 :

5 家族性腫瘍第 16 巻第 1 号 2016 年 27 35)Jaspers JE, Kersbergen A, Boon U, et al.: Loss of 53BP1 causes PARP inhibitor resistance in Brca1-mutated mouse mammary tumors. Cancer Discov 2013 ; 3 : )Sakai W, Swisher EM, Karlan BY, et al.: Secondary mutations as a mechanism of cisplatin resistance in BRCA2-mutated cancers. Nature 2008 ; 451 : )Barber LJ, Sandhu S, Chen L, et al.: Secondary mutations in BRCA2 associated with clinical resistance to a PARP inhibitor. J Pathol 2013 ; 229 : )Edwards L, Brough R, Lord CJ, et al.: Resistance to therapy caused by intragenic deletion in BRCA2. Nature 2008 ; 451 : Molecular Targeted Drugs against Hereditary Breast and Ovarian Cancer Kouji Banno Department of Obstetrics and Gynecology, Keio University School of Medicine Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) is a familial neoplastic syndrome that frequently develops as both breast and ovarian cancer. Mutations of BRCA1 and BRCA2 genes have been identified as the cause of HBOC. Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors have attracted attention as novel therapeutic agents for cancers with BRCA mutation. In 2014, olaparib was approved by the FDA as the first PARP inhibitor, and many clinical studies of PARP inhibitors are in progress. With "BRCAness", a homologous recombination deficiency, PARP inhibitors have also recently been shown to be effective for cancer without BRCA1/2 mutation. The HRD score has been proposed to be a useful indicator for BRCAness. These results suggest that PARP inhibitors are likely to extend the application range and efficacy of tailormade treatment. Key words : hereditary breast and ovarian cancer, BRCA, PARP inhibitor, olaparib, BRCAness (J Fam Tumor 2016 ; 16 : 23 27)

卵巣がん治療ガイドライン2020年版　CQ１８改定案

卵巣がん治療ガイドライン2020年版　CQ１８改定案初回化学療法施行症例もしくは再発症例に対して分子標的治療薬は推奨されるか? 1.Ⅲ Ⅳ 期症例の初回化学療法にプラチナ製剤を含む化学療法とベバシズマブの併用 +ベバシズマブの維持療法を行うことを推奨する ( グレード B) 2. 再発症例に対して抗悪性腫瘍薬とベバシズマブの併用 +ベバシズマブの維持療法を行うことを推奨する ( グレード B) 3.BRCA1/2 遺伝子変異を有するプラチナ製剤感受性再発症例に対して