循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) の治療 中枢性無呼吸 (CSA) の治療 我が国の保険診療上の治療適応基準 高血圧と OSA

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1 2012/11/28 更新版 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) ダイジェスト版 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン Guidelines for Diagnosis and Treatment of Sleep Disordered Breathing in Cardiovascular Disease(JCS 2010) 合同研究班参加学会 : 日本循環器学会, 日本呼吸器学会, 日本呼吸ケア リハビリテーション学会, 日本高血圧学会, 日本心臓病学会, 日本心不全学会, 日本心臓リハビリテーション学会, 日本睡眠学会 班長 百 村 伸 一 自治医科大学附属さいたま医療セン ター循環器科 班員赤柴恒人日本大学内科学系睡眠学分野 麻野井英次射水市民病院 安藤真一福岡済生会二日市病院循環器内科 苅 尾 七 臣 自治医科大学 COE 内科学講座循環器 内科学部門 塩見利明愛知医科大学病院睡眠科 清野精彦日本医科大学千葉北総病院循環器内科 田村彰大分大学総合内科学第二講座 陳 和 夫 京都大学大学院医学研究科呼吸管理 睡眠制御学 中元隆明獨協医科大学日光医療センター 成井浩司虎の門病院睡眠センター 萩原誠久東京女子医科大学病院循環器内科 山科章東京医科大学第二内科 協力員安達仁群馬県立心臓血管センター循環器内科 協力員長田尚彦聖マリアンナ医科大学循環器内科 葛西隆敏虎の門病院睡眠センター 篠邉龍二郎愛知医科大学病院睡眠科 佐 田 誠 国立循環器病研究センター呼吸器 感染症制御部 篠崎毅仙台医療センター循環器科 須 賀 幾 自治医科大学附属さいたま医療セン ター循環器科 芹澤直紀東京女子医科大学病院循環器内科 高田佳史東京医科大学第二内科 内 藤 亮 自治医科大学附属さいたま医療セン ター循環器科 前野健一虎ノ門スリープクリニック 美濃口健治ファミリークリニック ハーモニー 吉岡徹埼玉社会保険病院 外部評価委員 栗山喬之栗山医院 篠山重威同志社大学心臓バイオメカニクスセンター 山口徹虎の門病院 友池仁暢国立循環器病研究センター 堀正二大阪府立成人病センター ( 構成員の所属は 2010 年 3 月現在 ) 目 次 睡眠障害とは 睡眠呼吸障害とは 閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) の疫学 中枢性睡眠時無呼吸 (CSA) の疫学 閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) 中枢性睡眠時無呼吸 (CSA) 簡易モニター 標準 睡眠ポリグラフ検査 (PSG) 欧米, 日本でのそれぞれの基準 1067 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

2 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) の治療 中枢性無呼吸 (CSA) の治療 我が国の保険診療上の治療適応基準 高血圧と OSA 心不全 不整脈 脳卒中と SAS 虚血性心疾患 睡眠時無呼吸と大動脈疾患 ( 大動脈拡張, 大動脈瘤 ) 肺高血圧 基礎心血管疾患を有する患者における睡眠呼吸障害スクリーニングのまとめ 1084 ( 無断転載を禁ずる ) 序文 近年, 睡眠呼吸障害が安全管理の面から社会的に関心をもたれるようになった. 一方, 様々な心血管疾患に睡眠呼吸障害を高率に合併することが明らかとなった. さらに睡眠呼吸障害は偶然に合併するわけではなく, 心血管疾患の発症 進展において重要な役割を果たしていると考えられるようになった. 例えば心不全に睡眠呼吸障害を合併すると予後は悪化する. また, 重症閉塞性無呼吸患者の心血管事故や心血管死亡率は対照群の数倍高いが, 前向き観察研究では重症の閉塞性無呼吸を治療すると将来の心血管死亡や心血管イベントを予防できる. したがって, 循環器診療を担当する医師は睡眠呼吸障害のマネージメントに関与する必要がある. しかしながら, 循環器領域の診療を担当する多くの医師にとって睡眠呼吸障害は馴染みの薄い領域であり, その重要性が理解で きたとしても, どのような方法で評価し, どのような治療を行うべきかという段階になると行き詰まる場合が多い. 本ガイドラインは循環器診療に携わる医師を対象とし, これらの医師が睡眠呼吸障害の重要性を認識し, 日常診療においてそのスクリーニングを行い, さらに治療へと進むための指針を与えるものである. したがって, その内容は可能な限りプラクティカルにすることを心掛けた. また, 用語の統一を図り, 様々な専門的用語の解説も追加した. 本ガイドラインにおける最近の医学的根拠に基づいた診療指針と現行の保険診療の基準とが必ずしも一致していない場合もあり ( 例えば持続気道陽圧療法など ), 両者を区別して記載した. 本ガイドラインで用いる用語について 本症の呼称として 睡眠時無呼吸症候群 (sleep apnea syndrome:sas) という言葉が, 現在最もよく用いられていると思われる. この 症候群 という言葉には文字通り, 自覚症状の存在がおのずと想定されやすが, 最近の本症と循環器領域に関連した研究では, 自覚症状の有無を問わずに, 無呼吸低呼吸指数 (apnea hypopnea index:ahi) との関連に焦点が当てられている場合が多く, 特に循環器領域では, 自覚症状の有無にかかわらず, 本症に対する治療介入が推奨されうる. そこで, 本ガイドラインでは 睡眠時無呼吸症候群 もしくは 症候群 という用語の使用は避けることとし, 以下の用語を使用することとする. 自覚症状の有無を問わずに AHI 5のものを睡眠呼吸障害 (sleep disordered breathing: SDB) とし, そのうち閉塞型呼吸イベントが優位のものを閉塞性睡眠時無呼吸 (obstructive sleep apnea:osa), 中枢型呼吸イベントが優位のものを中枢性睡眠時無呼吸 (central sleep apnea:csa) とする. また, 後者のうち, 10 分以上持続する漸増漸減の呼吸パターンを伴ったものをチェーン ストークス (Cheyne-Stokes:CSR) 呼吸を伴う中枢性睡眠時無呼吸 (central sleep apnea with Cheyne-Stokes respiration:csr-csa) とする. なお 閉塞性, 中枢性 のように 性 を付けて呼ぶか, 閉塞型, 中枢型 のように 型 を付けて呼ぶかについては議論のあるところであるが, 本ガイドラインにおいては混乱を避けるために, 個々の無呼吸イベントについては 閉塞タイプ, 中枢タイプ, 混合タイプ のように タイプ を付け, それぞれの病態名としては 閉塞性, 中枢性 のように 性 を付けることとした Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

3 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 治療推奨度 ( クラス分け ) およびエビデンスレベル 本ガイドラインでは以下の基準に従い, 治療推奨度 ( クラス分け ) およびエビデンスレベルの表記を行った. 治療推奨度 ClassⅠ: エビデンスから通常適応され, 常に容認される. ClassⅡa: エビデンスから有用であることが支持される. ClassⅡb: 有用であるエビデンスはまだ確立されていない. ClassⅢ: 一般に適応とならない, あるいは禁忌である. エビデンスレベル A 複数の無作為化臨床試験あるいはメタ解析で証明された結果. B 単独の無作為化臨床試験あるいは大規模な非無作為化試験で証明された結果. C 専門医の間での合意事項, または, 症例報告 レトロスペクティブ解析 レジストリに基づく事項, 標準的と考えられる治療など. 本文中に用いられる主な略語とその解説 略 語 用語 ( 欧文 ) 用語 ( 邦文 ) 同義語 定義 AASM American Academy of アメリカ睡眠医学会 Sleep Medicine AHI apnea hpopnea index 無呼吸低呼吸指数 睡眠中の無呼吸と低呼吸の総数を睡眠時間で除し,1 時間当たりとしたもの (/hr) AI apnea index 無呼吸指数 睡眠中の無呼吸の総数を睡眠時間で除し,1 時間あたりとしたもの (/hr) ASV adaptive servo ventilation サーボ制御圧感知型 人工呼吸器 Bi-level PAP bi-level positive airway pressure CompSAS complex sleep apnea syndrome CPAP continuous positive airway pressure 心不全に伴う CSR 用で, 換気量が一定になるように, ひと呼吸ごとに換気補助を行う装置 2 層式気道陽圧呼気時と吸気時の圧をそれぞれ設定できる持続気道陽圧 複合性睡眠時無呼吸症候群 持続気道陽圧 診断時 PSGにおいて OSAS と診断され, 持続陽圧呼吸 (CPAP) 療法を施行した場合に, CSA が残存してしまう病態持続的に気道に陽圧をかける CSA central sleep apnea 中枢性睡眠時無呼吸中枢性無呼吸 成人では,10 秒以上の気流静止で, 胸腹の呼 吸努力を認めないもの. 確実な診断には Pes の測定が必要 CSAS central sleep apnea syndrome 中枢性睡眠時無呼吸症候群 CSR Cheyne-Stoks respiration チェーン ストーク ス呼吸 CSAHS: central sleep a p n e a h y p o p n e a syndrome, 中枢性睡眠時無呼吸低呼吸症候群 CSBS: Cheyne-Stokes breathing syndrome EDS Excessive daily sleepiness 日中過眠 hypersomnia, somnolence EEG electroencepharogram 脳波 EMG electromyogram 筋電図 EOG electro-oculogram 眼電図 昼間の眠気やいびきなど何らかの症状があり,AHI が 5/hr 以上かまたは, 症状がなくとも AHI が 15/hr 以上で呼吸イベントの大半が中枢性のもの. 閉塞性に比べて一般的にまれ 心疾患, 脳血管障害または腎不全が基礎疾患にあり, 呼吸の振幅が周期的に漸増漸減を繰り返すもの日中の過剰な眠気. 閉塞性睡眠時無呼吸症候群の代表的な症状 ESS Epworth sleepiness scale エプワース眠気尺度 眠気に対する質問紙による問診票 HI hypopnea index 低呼吸指数 睡眠中の低呼吸の総数を睡眠時間で除し,1 時間当たりとしたもの (/hr) Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

4 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 略語用語 ( 欧文 ) 用語 ( 邦文 ) 同義語定義 HOT home oxygen therapy 在宅酸素療法在宅で, 特に夜間に酸素投与を行う ICSD-2 hypopnea 低呼吸 10 秒以上の気流の 30% 以上の振幅の減少に SpO 2 の 4% 以上の低下を伴うもの The international classification of sleep disorders:diagnostic and coding manual 2nd edition 睡眠障害国際分類第 2 版 MSA mixed sleep apnea 混合性睡眠時無呼吸混合性無呼吸 成人では,10 秒以上の気流静止で, 無呼吸の前半は胸腹の呼吸努力を認めず, 無呼吸の後半に胸腹の呼吸努力を認めるもの. 病的意義は OSA と同等で, 最近では OSA に含めて集計されることが多い MSLT multiple sleep latency test 反復睡眠潜時検査 客観的な眠気の評価法 NREM non-rapid eye movement sleep OA oral appliance 口腔内装置 sleep splint, prosthetic mandibular advancement ノンレム睡眠レム睡眠以外の睡眠, 緩徐眼球運動, 瘤波, 紡錘波, 高振幅徐波などの脳波を特徴とする睡眠 いびきや OSAS に対する歯科的治療に用いられるもの ODI oxygen desaturation index 酸素飽和度低下指数 oxygen dip index SpO 2 の低下の総数を睡眠時間で除し,1 時間当たりとしたもの (/hr).2%,3%,4% 低下などを算出する.3% ODI や ODI(3) などと表す OHVS obesity hypoventilation 肥満低換気症候群 高度肥満により換気が障害されるもの syndrome OSA obstructive sleep apnea 閉塞性睡眠時無呼吸閉塞性無呼吸 成人では,10 秒以上の気流静止で, 胸腹の呼吸努力を認めるもの ( 小児では,2 呼吸分 ) OSAS obstructive sleep apnea syndrome 閉塞性睡眠時無呼吸症候群 OSAHS: obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, 閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸症候群 昼間の眠気やいびきなど何らかの症状があり,AHI が 5/hr 以上かまたは, 症状がなくとも AHI が 15/hr 以上で呼吸イベントの大半が閉塞性のもの PAP positive airway pressure 気道陽圧 periodic breathing 周期性呼吸 健常者で, 睡眠段階 1,2で周期的に呼吸の振幅が漸増漸減を繰り返すもの Pes esophageal pressure 食道内圧 PLMs periodic leg movement in or during sleep 睡眠時周期性下肢運動 睡眠中の周期的脚動 portable monitoring 簡易無呼吸検査 簡易ポリグラフィー, 簡易検査, 携帯用装置, 簡易診断装置, 簡易 SAS 検査 携帯装置, 最低, 気流, いびき音, 心拍数と SpO 2 の 4 項目の記録のとれるもの. 脳波や眼球運動の記録はないため, 睡眠の状態はわからず, 正確な睡眠時間は不明なため, 算出された計測値は, あくまでも推測値.AASM での typeⅢ の装置に相当. 睡眠の記録がないので, 簡易ポリグラフィーや簡易ポリグラフ検査との表現は許せるが, 簡易 PSG と表現するのは誤用. Ppl intra-pleural pressure 胸腔内圧 胸腔内圧は直接測れないため,Ppl Pes とし て Pes を代用. PSG polysomnography 睡眠ポリグラフ検査ポリソムノグラフィ ー, 終夜睡眠ポリグ ラフィー,full PSG 脳波, 眼電図, 頤筋筋電図, 心電図か脈拍, 気流, 呼吸努力,SpO 2 の 7 項目以上の記録がとれるもの. 睡眠呼吸障害の診断の際のゴールドスタンダード. 監視下で施行されるのが AASM での typeⅠ, 非監視下で施行されるのが AASM での typeⅡ Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

5 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン RBD RDI 略語用語 ( 欧文 ) 用語 ( 邦文 ) 同義語定義 pulse oximeter パルスオキシメータ 経皮的に動脈血酸素飽和度を測定する装置. 連続的に測定, 記録することにより, 呼吸障害の程度を推測できる.AASM での type Ⅳの装置に相当. REM sleep behavior disorder respiratory disturbance index レム睡眠行動障害 呼吸障害指数 レム睡眠時に RWA を伴う異常行動 ( 寝言を含む ) 定義の異同が多いが, 現状では, 簡易モニター上での指数. 無呼吸と低呼吸の総数を自己申告による推定睡眠時間で除し,1 時間あたりとしたもの. REM rapid eye movement sleep レム睡眠 急速眼球運動, 頤筋筋電図のトーヌスの消失, 低振幅脳波を特徴とする睡眠 RWA REM sleep without atonia 筋トーヌス低下のないREM SDB sleep disordered breathing 睡眠呼吸障害 睡眠中の呼吸障害の総称 SHVS sleep hypoventilation 睡眠時低換気症候群 睡眠により低換気になるもの syndrome SOREMp sleep onset REM period 入眠後 15 分以内のREM Ⅰ 睡眠障害 1 睡眠障害とは 過により, その組成は変化する. 睡眠時無呼吸症状群 (SAS) は閉塞性 SAS(obstructive SAS:OSAS) と中枢性 SAS(central SAS:CSAS) とに分けられるが, 通常 SAS といえば, 最も頻度が高いOSAS の意である. OSAS は, 米国睡眠学会 (AASM) の基準によって EDS もしくは閉塞性無呼吸に起因する様々な症候のいくつかを伴い, かつ無呼吸低呼吸指数 (apnea-hypopnea in- 睡眠障害とは日中の生活に支障を来たす, 何らかの睡眠および覚醒の障害である. 睡眠障害, 覚醒障害, 睡眠覚醒リズム障害に対して, 従来は主に精神科が対応してきたが, 睡眠時無呼吸症候群 (sleep apnea syndrome: SAS) などの睡眠呼吸障害は耳鼻咽喉科, 呼吸器科, あるいは循環器科が中心となって診療すべき領域である 年のAASM の睡眠障害国際分類第 2 版 (International Classification of Sleep Disorders, 2nd version: ICSD-2) を表 1に示す.ICSD-2 では, 睡眠障害の病名および病状が96 種類に分類されている. 2 睡眠呼吸障害とは無呼吸は, 閉塞タイプ (obstructive sleep apnea: OSA), 中枢タイプ (central SA:CSA), 混合タイプ (mixed SA:MSA) と大別されるが, 通常, 混合タイプは閉塞タイプに含まれる. 一夜に起こる呼吸イベントは, 決して同一のものが続くわけではなく, これらが混在し, 経 表 1 睡眠障害国際分類 (ICSD-2) * の概要 1) 不眠症 2) 睡眠呼吸障害 中枢性睡眠時無呼吸症候群 閉塞性睡眠時無呼吸症候群 睡眠時低換気 ( 低酸素血症 ) 症候群 内科疾患による睡眠時低換気 ( 低酸素血症 ) 症候群 その他の睡眠呼吸障害 3) 睡眠呼吸障害によらない過眠症 ナルコレプシー 睡眠呼吸障害またはナルコレプシーによらない過眠症 その他の過眠症 4) 概日リズム睡眠障害 原発性概日リズム睡眠障害 行動により引き起こされた概日リズム睡眠障害 その他の概日リズム睡眠障害 5) 睡眠時随伴症 ノンレム睡眠からの覚醒時睡眠随伴症 通常レム睡眠と関連する睡眠時随伴症 ( レム睡眠行動障害 ) その他の睡眠時随伴症 6) 睡眠時運動障害 ( むずむず脚症候群 ) 7) その他の睡眠障害 8) 恐らく正常変異および未解決の間題と考えられる孤発症状 *International C1assification of Sleep Disorders, 2 nd ed. Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

6 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) dex:ahi) 5 と定義される. しかし,OSAS 以外にも睡眠に関連して発病または増悪する呼吸 循環障害は多数存在し, これらは総称して睡眠関連呼吸障害 (sleep related breathing disorders) または睡眠呼吸障害 (sleepdisordered breathing:sdb) と呼ばれる.ICSD-2 によるSDB の診断分類を表 2に示す. 循環器疾患を治療する上で関連のある SDB は,OSAS の他に, チェーン ストークス呼吸 (CSR) がある. CSR は, 表 2のCSAS の中に含まれるチェーン ストークス呼吸パターンを示すもののうち, 心疾患, 脳血管疾患および腎不全の既往または合併のある患者において診断される. 表中にはないが, 最近,OSAS の持続陽圧呼吸 (continuous positive airway pressure:cpap) 治療中にCSA が新たに出現するものを複合性 SAS(complex SAS:compSAS) と定義されたが, この疾患の定義や病態はまだ不明の点があり流動的で, 今後のエビデンスの集積が必要である. Ⅱ 疫学 睡眠呼吸障害 (SDB) に関する大規模な疫学研究のほとんどが欧米からの報告であるが, 有病率に関しては日本と欧米とで大きな違いはないと考えられる. 近年, SDB と種々の循環器疾患との関連を示唆するエビデンスが蓄積されており, 多くの循環器疾患で SDB の高い有病率が報告されている ( 図 1). 表 2 睡眠呼吸障害 (SDB) の ICSD-2 診断分類 1) 中枢性睡眠時無呼吸症候群 原発性中枢性無呼吸 病的状態による他の中枢性無呼吸チェーン ストークス呼吸パターン高地での周期性呼吸上記でない中枢性無呼吸 薬物, 物質による中枢性無呼吸 乳児の原発性睡眠時無呼吸 2) 閉塞性睡眠時無呼吸症候群 閉塞性無呼吸 ( 成人 ) 閉塞性無呼吸 ( 小児 ) 3) 睡眠関連低換気 / 低酸素症候群 睡眠関連非閉塞性肺胞低換気, 特発性 先天性中枢性肺胞低換気症候群 4) 病的状態による睡眠関連低換気 / 低酸素 肺実質あるいは血管疾患による睡眠関連低換気 / 低酸素 下気道閉塞による睡眠関連低換気 / 低酸素 神経筋あるいは胸壁疾患による睡眠関連低換気 / 低酸素 5) 他の睡眠呼吸障害 分類不能 1 閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) の疫学 OSA に関しては欧米, オーストラリア, アジアなどでいくつかのpopulationベースのcohort study が行われており, その高い有病率が報告されている. 平均すると 5 人に1 人はAHI 5であり,15 人に1 人はAHI 15, つまり循環器疾患の発症リスクの高まる中等 ~ 重症の OSA に罹患していると考えられている. 我が国では大規模な疫学研究はなく, 正確なOSA 有病率は明らかではないが, 一般住民 910 名を対象とした疫学調査においてAHI 10のOSAS は男性 3.3%, 女性 0.5%( 全体で 1.7%) との報告があり, 患者数は約 200 万人と推定されている. しかし問題は診断率であり, 治療の対象となるOSA の85% 以上が未診断といわれている. 全高血圧 図 1 30% 各心血管疾患における睡眠時無呼吸合併頻度 Kales et al. Lancet 1984 薬剤耐性高血圧症 80% Logan et al. J Hypertension 2001 心不全 心房細動 76% 50% Oldenburg et al. Eur J HF 2007 Gami et al. N Engl J Med 2005 冠動脈疾患 急性冠症候群 大動脈解離 31% 57% 37% Schäfer et al. Cardiology 1999 Yumino et al. Am J Cardiol 2007 Sampol et al. Am J Respir Crit Care Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

7 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン OSA は低酸素血症や交感神経活性の亢進などを介して二次的に種々の病態を惹起する. 特に循環器疾患との関連は強く, 合併頻度が高いだけでなくOSA により循環器疾患の病態が修飾される. 米国のSleep Heart Health Study(SHHS) によれば,AHI 11のSDB がある群での主な循環器疾患発症のオッズ比は, 心不全 2.38, 脳卒中 1.58, 冠動脈疾患 1.27であった. OSA は予後にも影響を及ぼし, 中等症 ~ 重症のOSA 患者の死亡率は対照群に比較して有意に高い. 2 中枢性睡眠時無呼吸 (CSA) の疫学 CSA は心不全や脳卒中で比較的多く認められる無呼吸パターンであり, 多くの場合, そうした心血管系疾患の結果として出現してくると考えられている. 特に心不全患者におけるCSA の合併率は高く,21~ 40% と報告されている. これはOSA 合併率とほぼ同じ割合であるが,AHI 15/hrをカットオフ値とすると心不全の51.9% がSDB であり, そのうちの63% がCSA であったと報告されている. チェーン ストークス呼吸 (Cheyne-Stokes respiration:csr) は基本的に中枢性睡眠時無呼吸低呼吸に伴う呼吸パターンであり, 収縮機能障害, 拡張機能障害, 各種弁膜疾患などの様々な病態で認められるが, 最も多いのが収縮機能障害である. 収縮不全例ではチェーン ストークス呼吸を伴う中枢性睡眠時無呼吸 (CSR-CSA) は主要な予後予測因子の1つであり, 死亡リスクを2.14 倍上昇させる. また,CSR- CSA 合併心不全患者は,CSR-CSA 非合併心不全患者に比べて有意に死亡率, 心臓移植率が高い ( 相対危険度 : 2.53). 心不全患者におけるCSA の危険因子は, 男性, 心房細動, 年齢 60 歳, 低二酸化炭素血症 ( 38 mmhg) と報告されている. Ⅲ 病態 1 閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) 1 発生機序睡眠時無呼吸はCSA とOSA とに分類されるが, その大部分はOSA である.OSA の基本的病態生理は, 睡眠 中に出現する上気道 ( 特に咽頭部 ) の狭窄 閉塞であり, これが 10 秒以上持続したときに無呼吸と定義される. ヒトは通常, 仰臥位で就寝するが, このとき, 重力の影響を受け口蓋垂, 舌根部が沈下するため上気道は狭小化する. 睡眠状態に入ると, 上気道を構成している筋肉群 ( 頤舌筋などの上気道拡大筋 ) が活動性を失い弛緩するため, 上気道はさらに狭小化する.OSA 患者は, 上気道の形態学的あるいは機能的な異常により, 睡眠中に容易に上気道が狭窄 閉塞し, 無呼吸が出現する. 1 形態学因子の異常 上気道 ( 咽頭腔 ) の狭小化を来たす因子としては表 3 に示すように, 軟部組織, 頭蓋顔面形態, 体位の3つがある. 肥満はOSA 発症の最大のリスクファクターであり, 肥満者の上気道は軟部組織の発達や過度の脂肪沈着のため常に狭小化している. したがって, 吸気時の陰圧により容易に閉塞する. 肥満を伴う先天性疾患 ( ダウン症候群,Prader-Willi 症候群など ) ではOSA の有無を念頭に置く必要がある. しかし, 欧米のOSA 患者の多くが肥満を伴うのに対し, 我が国のOSA 患者の1/4~1/3 は非肥満であることに注意しなくてはならない. 扁桃肥大 (3 度 ) によるOSA は成人ではまれであるが, 小児では比較的多くみられ, 扁桃摘出により完治が望める. まれではあるが巨舌を呈する内分泌疾患 ( 甲状腺機能低下症, 先端巨大症 ) や代謝疾患 ( アミロイドーシス ) などは二次性のOSA を起こすことがある. 非肥満のOSA では, しばしば頭蓋顔面形態の異常がみられる. 特に, 我が国を含めたアジア人種では, 長顔, 下顎の後退, 小顎症などのため, 仰臥位で咽頭部が狭小化しOSAS を発症しやすい. 表 3 上気道閉塞を来たす形態学的因子 1) 軟部組織の因子 肥満による上気道軟部組織への脂肪沈着 扁桃肥大 巨舌 上気道の炎症 ( アレルギー性鼻炎, 慢性副鼻腔炎, 咽頭炎など ) 2) 頭蓋顔面骨の因子 上顎骨の後方偏位 下顎骨後方偏位 下顎骨の未発達, 小顎症 3) 本位の因子 仰臥位 頸部の屈曲 肺気量の変化 循環血液量の変化 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

8 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 2 機能的因子の異常上気道の開存性は気道腔内の陰圧と上気道拡張筋の活動性のバランスにより決定されている. 気道内陰圧は横隔膜の収縮力によって決定されるが, 気道腔内の陰圧が上気道拡張筋の活動性を上回れば上気道は閉塞する. 上気道拡張筋の活動性は呼吸中枢や大脳皮質の上気道支配領域からの刺激の程度に影響され, 睡眠状態にも大きな影響を受ける. 睡眠により上気道拡張筋群の活動性が低下して上気道は狭小化するが, この程度が強ければ上気道は閉塞し,OSA が出現する. アルコールや睡眠導入薬はOSA を増悪させるが, これは, 舌下神経の活動が抑制されて上気道拡張筋の活動性が失われるためである. 3 体位上気道の形態は体位により大きな影響を受ける. 仰臥位では重力による舌根部の沈下のため上気道が狭小化するが, 側臥位や腹臥位では重力の影響を受けにくいため狭小化が防げる. 頸部の屈曲は上気道の狭小化を助長する. また, 肺気量の変化も上気道の形態を変化させ, 肺気量の増加は上気道を拡大し, 低下は狭小化を招く. さらに, 体位による循環血液量の変化 ( 立位から臥位 ) も上気道の狭小化を招くことが報告されている. 2 臨床症状 ( 表 4) 本症候群では極めて大きないびきや無呼吸が典型的症 状である. 自覚的臨床症状としては, 昼間の過剰な眠気 が典型的であるが, 熟睡感の欠如, 全身倦怠感, 夜間頻 尿, 夜間呼吸困難などをはじめとする症状が報告されて いる. 眠気の主観的な尺度としては一般にEpworth 表 4 自覚症状 他覚徴候 症状 徴候 発現頻度 (%) いびき 93 無呼吸の指摘 92 夜間体動異常 54 日中の過剰傾眠 83 熟睡感の欠如 51 全身倦怠感 51 夜間頻尿 40 夜間呼吸困難感 38 起床時の頭痛 35 夜間覚醒 35 集中力低下 28 不眠 19 うつ, 性機能障害, 胃食道逆流症 記載 Sleepiness Scale(ESS) が使用され,11 点以上が異常な眠気あり,16 点以上で重症と判定する. 現在, 日本人向けに一部改変されたものも 循環器疾患患者では自覚症状が乏しい場合も多く, 肥満 顔面形態 咽頭形態の異常の有無に注意して, 異常が疑われる際にはパルスオキシメータ検査などを用いて積極的に OSA を探すように心掛ける必要がある. 我が国での検討によると,AHI 5の群で日中の過剰傾眠, さらに性機能低下, 幻覚, うつといった症状も付随することがある.OSA では胸腔内が陰圧になることによって胃食道逆流症の合併も多く, CPAP 治療で改善することが知られている. また,OSA 患者では夜間口呼吸をしており, 口腔内 咽頭などが乾燥するために扁桃炎を繰り返し生じることがある. 他覚的徴候としては, いびきが最も多く, 我が国の報告ではOSA の93% でいびきの合併を認めている. 多くの症例では, ベッドパートナーなどから睡眠中の無呼吸や異常体動を指摘されている. 3 血行動態への影響 OSA が心血管系に与える影響は, 胸腔内が繰り返し 高度の陰圧 低酸素状態 高二酸化炭素状態になること, これらの結果, 交感神経活動の活性が短期的 長期的に亢進すること, また低酸素のために生じる液性因子や血管内皮の変化などが重なって生じると考えられている. 高度なOSA では胸腔内に-50 mmhg 以上の陰圧が一晩中繰り返して生じているが, これは心臓全体に対して外部から間欠的な吸引を行うことと同様の作用をもたらしており (transmural pressureの上昇 ), 心室収縮に対して逆方向の力を作用させることで後負荷の上昇と同様の作用を及ぼし, 直接的に心収縮に悪影響を与えていることになる. 一方, 胸腔内が陰圧になると静脈還流が急速に増加し, 右心系の容積が急激に増大する. その結果, 心室中隔が左室側に変位するため, 左室の収縮 拡張が妨げられ, 左心機能が一過性に低下する ( 図 2). 上記の結果, 特に不全心では心拍出量の低下はさらに大きくなる上に, 心拍出量や血圧の回復が遅延することが知られており, 心不全患者にOSA が合併していると夜間の無呼吸時に心機能がさらなる悪化を来たしているものと考えられる. また, 低酸素状態は肺動脈圧の上昇を招き, 短期的 中期的に右心機能を悪化させる原因となる. 4 交感神経活性と神経体液性因子への影響 OSA を有する患者において, 無呼吸時のみならず昼 1060 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

9 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 図 2 閉塞時睡眠時無呼吸の血行動態への影響 はエンドセリンやアンジオテンシンの値が上昇することで, 持続した血管収縮が誘導され血管内皮障害が誘導される. このようにOSA では夜間の間欠的低酸素が酸化ストレスを増加させ, 種々の分子を介して炎症反応を増強し, 血管内皮細胞機能障害を引き起こすことで動脈硬化が加速し, 心血管イベントの増加につながると考えられている. 6 インスリン抵抗性との関連 上気道の閉塞 (1) が生じると, 吸気時の呼吸筋運動 (2) により, 全身からの静脈還流が増加 (3) する結果, 心室中隔は左心室の方向に張り出す (4). また, 左心室に対する外部からの陰圧は (5), 収縮に対する障害 ( 後負荷の増大 ) となり, 心機能が低下する. の覚醒時においても交感神経系が亢進していることが, 就寝中の尿中ノルエピネフリン濃度の上昇や筋交感神経活動の直接記録により確かめられている. 交感神経活動の亢進機序には無呼吸に伴う,(1) 低酸素血症,(2) 高二酸化炭素血症,(3) 肺伸展反射の消失, および (4) 途中覚醒がある. 交感神経活動の亢進はOSA における一過性および持続性の血圧上昇にかかわっている ( 図 3). 5 炎症, 酸化ストレス, 血管内皮, 動脈硬化への影響 動脈硬化の発症と進展には炎症が重要な役割を果たしており, 多くの免疫細胞やサイトカインが関与する. なかでも高感度 C-reactive protein(crp) やinterleukin(IL) -6は, 優れた心血管イベントの発症予知因子である. 実際,OSA 患者から血清中のCRP 値とIL-6 値を測定すると,OSA が重症なほど血清中のCRP 値とIL-6 値は増加していた. また, 炎症マーカーの1つであるserum amyloid A もOSA 患者では増加している. また無呼吸や低呼吸後の再呼吸による急激な酸素濃度の上昇は, 酸化ストレをもたらす. さらにOSA 患者で インスリン値,HOMA-R 指数 [homeostasis model assessment ratio:homa-r=iri( μu/ml) FPG(mg/dL) 405], 糖負荷テスト, グルコースクランプ法などを利用した多くの横断的研究で閉塞性睡眠時無呼吸 (obstructive sleep apnea:osa) が体重と独立してインスリン抵抗性に関連するとの報告がみられている ( 図 4). 国際糖尿病連合 (International Diabetes Federation: IDF) の 睡眠時無呼吸と2 型糖尿病に関するIDF 合意声明 では (1)2 型糖尿病と睡眠呼吸障害 (sleep disordered breathing:sdb), 特にSDB で最も頻度が高い OSA に関連がある可能性が, 最近の研究によって示されている.OSA の40% がやがて糖尿病になり, 糖尿病患者の23% はOSA である.(2)IDF は医療機関に, この 2つの疾患の関連についての研究活動を促進することを求める.(3)1 つの疾患を持つ患者に対して他の疾患が伴う可能性を考慮されるべきである としている. OSA とメタボリックシンドローム (metabolic syndrome:mets) の関連も注目される. 一般的には,AHI 30 の重症 OSA の60~70% 以上はMetsを合併していると報告されている. 7 血栓, 血小板活性との関連 心筋梗塞や脳梗塞の発症には, プラークの一部が傷害され, その部位に血小板が凝集して血栓を形成することで血管が完全閉塞し発症する. このプラークを脆弱化させる分子であるmatrix metalloproteinase(mmp)-9が OSA 患者では上昇している. 一方,MMP-9 を阻害する分子であるtissue inhibitor of metalloproteinase(timp) -1 は, コントロールとOSA 患者では有意差が認められない. さらに,OSA では血液凝固異常により過凝固の状態になっていることが指摘されている.OSA 患者で認められる血中 Fibrinogenや粘性度 ( ヘマトクリット ), tumor necrosis factor(tnf)- αの上昇は, 血栓形成を促進させると考えられている.OSA ではplasminogen-acti- vator inhibitor type 1(PAI-1) が増加しており, 線溶活性を阻害して血栓の促進傾向に関与している可能性も指 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

10 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 図 3 閉塞性睡眠時無呼吸の病態生理 O2 ANP 閉塞性睡眠時無呼吸では,(1) 気道閉塞下の呼吸努力に伴う胸腔内圧の低下,(2) 低酸素血症, そして (3) 覚醒反応が循環動態を大きく変動させ, 自律神経系と各種反射調節系を巻き込んで, 一過性および持続性の血圧上昇にかかわっている. ANP: 心房性利尿ペプチド, 点線は降圧機序を示す.ANP: 心房性利尿ペプチド 図 4 肥満 内臓脂肪と閉塞型無呼吸の関連及び結果として起こる病態生理 OSA NF-kB HIF Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

11 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 摘されている. また, 間欠的低酸素による酸化ストレスが直接的または間接的に血小板の活性化や凝固能の亢進に関与していることも示唆されている. 8 肥満低換気症候群 (Pickwickian 症候群 )( 表 5) 1956 年 Burwellらによって提唱されたPickwickian 症候群とは, 肥満, 傾眠, 痙攣, チアノーゼ, 周期性呼吸, 多血症, 右室肥大, 右心不全の8 徴候を有する疾患を指す.Pickwickian 症候群の臨床像が,Charles Dickensの小説 Pickwick Club のJoe 少年に酷似していることから, この名が付けられた. 肥満低換気症候群 (obesity hypoventilation syndrome:ohs) はOSA の重症型と考えられており,Pickwickian 症候群と同様に扱われ, 欧米を含めた一般的な考え方ではBMI が30 kg/m 2 以上, PaCO 2 が45 mmhg 以上で, かつガス交換障害が高度のため低酸素血症を伴う肺胞低換気があり, 睡眠呼吸障害があればOHS と考えられている. 肺胞低換気を示す重症慢性閉塞性肺疾患 (COPD), 胸郭拘束性肺疾患, 神経筋疾患との鑑別は重要である.OHS は循環器系の合併症を惹起しやすく, 通常のOSA より予後不良である. 治療には, 減量と同時に睡眠呼吸障害に関してはCPAP が第一選択である ( クラスⅠ, レベルA). しかし, 通常のOSA 患者に比し, 高圧のCPAP が必要なことが多く, その不快感のため治療の継続が難しかったり, CPAP だけでは睡眠中の酸素飽和度の低下を防止できない場合があり,bi-level PAPによる治療が必要となることもある ( クラスⅡb, レベルC). 重症例では気管切開が検討されることもある ( クラスⅡb, レベルC). なお, 本疾患については厚生労働省特定疾患の対象疾患に指定されており, 調査研究が行われている. 表 5 肥満低換気症候群 (Pickwickian 症候群 ) の治療 減量 ( エビデンスレベル A) CPAP( エビデンスレベル A) CPAP だけでは睡眠中の酸素飽和度の低下を防止できない場合の bi-level PAP( エビデンスレベル C) 重症例に対する気管切開 ( エビデンスレベル C) 2 中枢性睡眠時無呼吸 (CSA) 1 機序 睡眠時無呼吸の発生は呼吸調節機序から説明できる. 覚醒時の呼吸は動脈血中の二酸化炭素 (CO 2 ) および酸素 (O 2 ) と高位中枢により調節されているが, 睡眠中はもっぱらCO 2 化学反射を介する負帰還システムにより換気が制御される. 動脈血中に増加した動脈血二酸化炭素分圧 (PaCO 2 ) は血液脳関門を通過し,H + イオンを遊離することにより化学受容器を刺激する. したがって, 血中のPaCO 2 の変化が脳脊髄液のpH を変化させるためには一定の時間を要する. 一般に負帰還システムは, センサーの感度が高すぎる信号の伝達に時間がかかるとき不安定になる. 心不全患者では低酸素血症, 交感神経緊張など種々の要因により呼吸中枢のCO 2 感受性が亢進しているだけでなく ( 高いセンサーの感度 ), 循環時間の延長によりPaCO 2 の呼吸中枢への伝達が遅れている ( 情報伝達の遅延 ). これらが呼吸調節システムを不安定化し, 周期性呼吸を誘発しやすい条件を形成している. 2 臨床症状 CSA 患者に特徴的な自覚症状はなく, 基本的には OSA 患者のそれと共通する. 不眠, 日中の眠気, 全身倦怠感などがそれである. また,CSA 患者においては, CSA を有さない心不全患者よりも深睡眠が減少し, REM 睡眠の割合が低下し, 覚醒反応が増加している. このようにCSA 患者の睡眠構築は障害されているにもかかわらず,CSA 患者において日中の眠気の指標であるEpworth Sleepiness Scale(ESS) は変化せず,AHI とも相関しない. また, 心不全に由来する息切れや全身倦怠感と,CSA に由来する症状とを区別することは難しい. 純粋なCSA 患者であればOSA 患者のようないびきを生ずることもない. このような理由から,CSA の存在を自覚症状から予測することは難しい. CSA 患者の中には, チェーン ストークス呼吸 (CSR) を覚醒時にも示す症例がある. また, 覚醒時のCSR が安静時には明らかではなくとも, 心肺運動負荷試験によって明確になる場合も少なくない ( いわゆる換気の oscillation). CSA を伴う心不全患者は, 睡眠中の血中と尿中のノルエピネフリン濃度が高く,CSA が睡眠中の交感神経活性を亢進させると考えられる.OSA 患者にみられる交感神経活性亢進の昼間への 持ち越し効果 がCSA Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

12 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 患者においても認められるか否かは, いまだ不明である. 3 OSA との違い ( 表 6) CSA を伴う心不全例は OSA を伴う心不全症例と比較 して, 男性に多く, 高齢で,BMI が低く, 心房細動の 頻度が高く,PaCO 2 が低く, 肺動脈楔入圧が高い. また, 心不全治療により肺動脈楔入が低下すると CSA も改善 する. 無呼吸が血行動態に与える影響もOSA とCSA では異なる.OSA 患者の無呼吸中の胸腔内圧が陰圧となる結果, 静脈還流が著明に増加し, 前負荷が増大する. 拡大した右心室は心室中隔を圧排し, 左室容積を減少させることもある. また, 心室内外の圧較差が増大し, 後負荷も増大する. このような血行動態上の変化が心筋ポンプ機能を直接低下させる. したがって, このような因子が心不全増悪に強く関連している症例 ( 肥満肺胞低換気症候群など ) においては, 心不全の急性期治療として持続陽圧呼吸療法は有効である. 一方,CSA による無呼吸中には胸腔内圧低下が生じないため, 前負荷や後負荷の増大を介した心筋ポンプ機能の悪化は生じない. しかしながら,CSA 患者においては, 無呼吸中にその周期に一致した筋交感神経活性, 心拍変動, 体血圧, 心拍数, 脳血流の周期的変動が観察される. 4 複合型睡眠時無呼吸症候群 (CompSAS) 複合性睡眠時無呼吸症候群 (complex sleep apnea syndrome:compsas) は, 閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) が主体と診断された患者の治療時に, 有意の中枢性睡眠時無呼吸 (CSA) が生じてくる現象を指している. CPAP タイトレーション時や耳鼻科的手術治療後にこうした現象が生じることは経験的に知られていたが, Morgenthalerらは,CompSAS を,CPAP タイトレーションが閉塞型無呼吸低呼吸のイベントを消失させた後に中枢性無呼吸指数 (CAI) が5 以上残存するか, チェーン ストークス呼吸が出現して呼吸が分断されるもの, と初めて定義した. 諸外国での検討では, その頻度はOSAS 患者の15~25% に上ると報告されたが, その後に行われた我が国における2つの調査では,4,582 症例のCPAP タイトレーション時に194 名 (4.2%) の発生, また 1,312 例のCPAP タイトレーション時に66 例 (5.0%) の発生が報告される程度であり, 少なくとも諸外国からの報告に比較して少ない現象であることが判明している. CompSAS が発生する機序は現時点では明らかにされていないが,CompSAS 患者をCPAP 開始後数か月で再検すると, 多くの患者でCSA が軽減または消失する点から,CPAP 開始に伴う急激な肺の伸展に対する神経反射による中枢性の呼吸抑制が一因である可能性が挙げられている. また, 心不全などによって呼吸が不安定となり, 元来 CSA( チェーン ストークス呼吸 ) を生じやすい状態の患者に OSA が合併している際に,OSA を治療するためのCPAP 治療を行うことによりCSA が表面化し,CompSAS という状況が生じる可能性も推定されている. 治療としては, 多くの症例で CPAP のみの治療により, 数か月の間にCSA が消失していることから, 患者が CPAP 治療を継続できるのであれば, 経過を観察することは有効と考えられる.CompSAS では元来のOSA と CPAP 治療後に発生したCSA が問題となっているため, これら双方の加療が可能な ASV による治療成績が最も優れている. 以上のように,bi-level PAP 機器やASV 機器はOSA とCSA 両者の睡眠呼吸障害をほぼ完全に治療できるのはわかっているものの, 我が国の保険医療体系ではこれらの機器は CPAP と比較して, 極めて高額であることを考えると, まず CPAP 治療を行った後に残存するCSA がある患者に対してのみ, こうした機器を使用していくことが妥当であると考えられる. Ⅳ 診断 1 簡易モニター 同義語 携帯用装置, 簡易検査, 簡易診断装置, 簡易 SAS 検査 表 6 OSA と CSA の違い 日中の 睡眠中の交 交感神経活性亢進の日 無呼吸中の血行動態 眠気 感神経活性 中への持ち越し効果 胸腔内圧 前負荷 後負荷 OSA 強い 亢進 あり 50~ 80 mmhg 上昇 上昇 CSA 不明瞭 亢進 不明 5~ 10 mmhg 不変 不変 1064 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

13 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 睡眠時無呼吸症候群 (sleep apnea syndrome:sas) の最も確実な診断方法は, 監視 (attend) 下における標準睡眠ポリグラフ検査 (polysomnography:psg) である. これに対し,SAS 診断のための携帯用装置 ( 以下, 簡易モニターと呼ぶ ) は, 脳波, 眼電図, 頤筋筋電図を省くことで, 在宅での検査を可能にした方法である. 1 検査機器 米国のAmerican Academy of Sleep Medicine(AASM), American Thoracic Society(ATS) とAmerican College of Chest Physicians(ACCP) の3 学会合同による指針は, SAS の検査機器をType 1 ~4までの4 段階に分類した. Type 1は監視下でのPSG である. 簡易検査は表 7のようにType 2 ~4の3 段階にまで分類された. 我が国の診療報酬上の記載では, 携帯用装置とは鼻呼吸センサー, 気道音センサーによる呼吸状態及び経皮的センサーによる動脈血酸素飽和状態を終夜連続して測定するもの である. そのため, 医療保険では, 鼻気流, いびき音, パルスオキシメータによる動脈血酸素飽和度 (SpO 2 ) の最低 3 項目を測定できることが必須の条件である. 日本での通常のSAS の簡易モニターの機器は, 米国の指針 ( 表 7) に当てはめると,Type 3 またはType 4 のどちらかに相当する. Type2 を除けば,SAS の簡易モニターには脳波記録が含まれないため, 夜間の睡眠段階 ( 深度 ) の判定はできない. そのため, 簡易モニターでは正確な睡眠時間が測定できず, 真の無呼吸低呼吸指数 (apnea hypopnea index:ahi) の算出に限界がある. 検査記録時間や自己申告の睡眠時間による問題点を含み, 簡易モニターで求めたAHI は, あくまでも推定値であることに注意が必要である. なお, 簡易モニターで算出したAHI は,PSG で求めたAHI と区別するため, 用語的にRDI(respiratory disturbance index:rdi) と区別されることがある. 2 適応症および使用適応 我が国の医療保険制度における健康保険適用では, 簡易モニター ( 携帯型装置 ) は 睡眠呼吸障害が強く疑われる患者に対して, 睡眠時無呼吸症候群の診断のために用いる ものである. しかしCOPD やCHF が合併している場合には, どちらが影響しているのか, 判断が難しく, 安易に診断できないこともあるため, 簡易モニターを確定診断のために使用することは避けるべきで, 原則としてPSG を用いて睡眠呼吸障害の確定 ( 最終 ) 診断を行うことが望ましい. 3 循環器領域において,SAS を診断する目的 (1) 循環器疾患のリスクとしてのOSAS のスクリーニング診断のため. (2) 慢性心不全に合併するSAS の診断 治療のため. 循環器領域において,SAS を診断する目的には上記の2つが考えられるが, 簡易モニターが使用されてもよいのは,(1) のスクリーニングの場合のみである.(2) のために簡易モニターを使用することは推奨されない. 確定診断は, あくまでもPSG を用いて行うべきである. 4 評価のための項目 1 無呼吸指数 (apnea index:ai) 簡易モニターにおいて, 無呼吸の総回数を記録時間 ( 推 定睡眠時間 ) で割って,1 時間当たりに換算したもの. 2 無呼吸低呼吸指数 (apnea hypopnea index: AHI) 簡易モニターにおいて, 無呼吸低呼吸の総回数を記録時間 ( 推定の睡眠時間 ) で割って,1 時間当たりに換算したもの. 3 呼吸障害指数 (respiratory disturbance index :RDI) AHI とほぼ同義. 通常簡易モニターにおいて, 無呼吸低呼吸の総回数を記録時間 ( 推定睡眠時間 ) で割って, 1 時間当たりに換算したもの. 表 7 簡易モニターの分類 (AASM,ATS,ACCP の 3 学会合同指針 ) Type チャンネル数 検査項目 ( センサー ) 2 7 以上 脳波, 眼電図, 頤筋筋電図, 心電図か脈拍, 気流, 呼吸努力, 酸素飽和度 (SpO 2 ) 3 4 以上 換気か気流 ( 少なくとも2 チャンネル以上の呼吸運動か, 呼吸運動と気流 ), 脈拍か心電図,SpO または2 SpO 2 または気流 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

14 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 4 酸素飽和度低下指数 (oxygen desaturation index:odi) 簡易モニターにおいては, ベースラインの SpO 2 から * 注任意の値の低下した回数を記録時間 ( 推定の睡眠時 間 ) で割って,1 時間当たりに換算したもの. (* 注 : 任意の値とは,2%,3%,4% などで,3% なら 3%ODI などと表記する.) 他には, 体位, いびきなどが評価項目に挙げられる. 機種によっては,AHI with 3%ODI など呼吸とSpO 2 低下を組み合わせたもの, または体位別も算出できる. 5 循環器領域における SDB 診療のための簡易モニター使用の限界 ( 留意点 )( 表 8) 睡眠脳波は記録されていないため, 睡眠の質 ( 深さ ) は判定できないこと. 在宅や非監視での検査の場合, 本当に寝ているかが保証されないこと. 取り付けを患者自身がする場合は, 記録状態が保証されないこと. 上記の点を十分考慮に入れて使用する. 検査のための機種は,PSG を行う前のスクリーニングで使用するのであれば,SpO 2 モニターかType 4 の検査機器でもよいかもしれない. しかし, ある程度の診断をつけたいときには,Type 3 の機種を使用し, 鼻 口センサーは圧と温度の両方で, 呼吸運動センサーは胸と腹の両方で行い,RIP を使用し,SpO 2 と心電図をつけうるものが好ましい ( ただし, センサー数が増加すると患者自身では自宅で装着できなくなり, 結局入院で検査技師がつける場合もある ). 2 標準 睡眠ポリグラフ検査 (PSG)( 表 9) 同義語 終夜睡眠ポリグラフィー, 終夜脳波, 終夜ポリグラフ検査我が国の医療報酬において睡眠ポリグラフ検査 (Polysomnography:PSG) は 他の検査により睡眠中無呼吸発作の明らかな患者に対して睡眠時無呼吸症候群の診断を目的として行った場合に算定できる とあるが, 他の検査とは何かは記載がないため不明である. しかし, 前述の簡易検査やSpO 2 モニターまたはHolter 心電図などで異常所見があり, 問診などから睡眠呼吸障害を疑わせた場合にはPSG を施行すべきである. PSG は, 次に挙げる項目を取り付け施行する. 脳波, 眼球運動, 頤筋筋電図の記録より睡眠段階を判定する. 気流, 胸腹壁の呼吸運動,SpO 2, 体位, 前脛骨筋筋電図, 心電図, いびき, 食道胸腔内圧, 体温, 炭酸ガス分圧などの生体信号および映像音声を同時記録する. これらの情報の解析により睡眠の質, 睡眠中の呼吸障害, 循環状態, パラソムニアなどの有無を評価する. PSG 解析では睡眠段階 (sleep stage), 呼吸イベント, 覚醒反応, 周期性四肢運動などをスコアリングする 年 4 月にAASM より The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events (AASM マニュアル2007) が刊行され, 電極装着位置をはじめ新しい判定基準について記述されている. 表 8 循環器疾患のリスクとしての SDB のスクリーニング診断のための検査 Type 2 機器を用いて SDB のスクリーニング診断を行う ( エビデンスレベル A) Type 3 機器を用いて SDB のスクリーニング診断を行う ( エビデンスレベル C) Type 4 機器を用いて SDB のスクリーニング診断を行う ( エビデンスレベル C) 注 ) いずれの type の機器による検査においても, 自動計測の結果の数値だけを判断基準とせず, 必ず実波形を確認した上で判定すること. 表 9 循環器疾患に伴う SDB の診断 治療のための検査 循環器疾患に伴う SDB 確定診断および治療効果の評価のための PSG(, レベル A) Type 2 機器を用いて循環器疾患に合併する SDB の診断 治療を行う ( エビデンスレベル A) Type 3 機器を用いて循環器疾患に合併する SDB の診断 治療を行う ( エビデンスレベル C) Type 4 機器を用いて循環器疾患に合併する SDB の診断 治療を行う ( エビデンスレベル C) 1066 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

15 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 3 欧米, 日本でのそれぞれの基 準 ( 表 10~12, 図 5,6) 呼吸器, 内分泌 代謝 糖尿病, 神経など ), 耳鼻咽喉科, 歯科 口腔外科, ならびに精神科と多くの科の医師 歯科医師との協力 ( 科 科連携 ) が必要であり, 地域医療 1 OSASとSDBの診断 治療指針表 10は, 成人のOSAS に関するICSD-2 の診断基準を示す. 我が国でも,2005 年に5 つの関連学会の後援を得て睡眠呼吸障害研究会から, 一般臨床医向けの OSAS 診療に関するガイドライン 成人の睡眠時無呼吸症候群診断と治療のためのガイドライン が作成されている. 他に耳鼻科医向けの 睡眠呼吸障害 ( いびきと睡眠時無呼吸症候群 ) 診療の手引き, 保険歯科研究会協力編の 睡眠時無呼吸症候群の歯科保険診療 などがあるが, まだ小児および高齢者向けのものはない. 日本循環器学会では, 循環器の診断に関する肺高血圧症治療ガイドライン, また, 慢性心不全治療ガイドラインにおいて,SAS と SDB について述べられてきた. 一方, 中枢性 SAS(central SAS:CSAS) は慢性心不全で高率に合併するため, チェーン ストークス呼吸 (Cheyne-Stokes respiration: CSR) を伴った場合には,2004 年に在宅酸素療法 (home oxygen therapy:hot),2007 年にはサーボ制御圧感知型人工呼吸器 (adaptive servo-ventilation:asv) が使用可能となった. しかし,OSAS 以外のSDB の病態は非常に複雑であるため,SDB の診察では内科 ( 循環器, 表 10 成人の閉塞性睡眠時無呼吸 (OSAS) に関する ICSD-2 診断基準 A と B と D, または C と D で基準が満たされる A. 以下のうち少なくとも 1 つ以上が該当する ⅰ. 患者が, 覚醒中に不意に眠り込むこと, 日中の眠気, 爽快感のない睡眠, 疲労感, または不眠を訴える ⅱ. 患者が, 呼吸停止, 喘ぎ, または窒息感で覚醒する. ⅲ. ベッドパートナーが, 患者の睡眠中の大きないびき, 呼吸中断, またはその両方を報告する B.PSG 記録で以下のものが認められる ⅰ. 睡眠 1 時間当たり 5 回以上の呼吸イベント ( 無呼吸, 低呼吸, または呼吸努力関連覚醒 respiratory effortrelated arousal:rera) ⅱ. 各呼吸イベントのすべて, または一部における呼吸努力のエビデンス (RERA は, 食道内圧測定で認めるのが最も好ましい ) または C.PSG 記録で以下のものが認められる ⅰ. 睡眠 1 時間当たり 15 回以上の呼吸イベント ( 無呼吸, 低呼吸, または RERA) ⅱ. 各呼吸イベントのすべて, または一部における呼吸努力のエビデンス (RERA は, 食道内圧測定で認めるのが最も好ましい ) D. 異常が, 他の現行の睡眠障害, 身体疾患や神経疾患, 薬物, または他の物質使用で説明できない. なお, 循環器疾患の SDB では OSAS 以外に, 特異的に CSAS,CSR, ならびに Complex SAS( 複合性 SAS: 後記参照 ) の合併が高頻度であるため, 表 3,4 には成人の CSAS と CSR に関する ICSD-2 の診断基準を示す 図 5 いびきなどの症状のある循環器疾患患者での睡眠呼吸障害 (SDB) 診断アルゴリズム 周 からの強いいびきや無呼吸の指摘 SDB 随伴症状 :EDS もしくは, 睡眠中の窒息感やあえぎ, 繰り返す覚醒, 起床時の爽快感欠如, 日中の疲労感, 集中力欠如のうち 2 つ以上を認める 経皮的動脈血酸素飽和度 (SpO2) 測定装置または簡易無呼吸診断装置による検査と Epworth sleepiness scale(ess) AHI または 3%ODI が 5 未満かつ ESS<11 AHI または 3%ODI が 5 未満だが SpO2<90% が 5 分以上持続 AHI または 3%ODI が 5 以上または ESS 11 終夜睡眠ポリグラフ検査 (PSG) AHI<5 AHI 5 SOREMp,PLMS,RWA,PBD などその他の睡眠障害 SpO2<90% が 5 分以上持続 閉塞性が 50% 以上 中枢性が 50% 以上 漸増漸減呼吸パターンが 10 分以上持続 ( ) ( ) SDB がないか軽症その他の睡眠障害の項目へ SHVS など OSAS CSAS Cheyne-Stokes 呼吸 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

16 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 連携を含めた総合的なガイドラインが作成されている. 図 6 いびきなどの症状のない循環器疾患患者での睡眠呼吸障害 (SDB) 診断アルゴリズム 治療抵抗性の高血圧, 早朝高血圧, 慢性心不全, 心房細動, 脳血管障害, 腎不全など, 睡眠呼吸障害の合併が強く われる患者 経皮的動脈血酸素飽和度 (SpO2) 測定装置または簡易無呼吸診断装置による検査と Epworth sleepiness scale(ess) AHI または 3%ODI が 5 未満かつ ESS<11 AHI または 3%ODI が 5 以上 15 未満および ESS<11 AHI または 3%ODI が 5 未満だが SpO2<90% が 5 分以上持続 AHI または 3%ODI が 15 以上または ESS 11 終夜睡眠ポリグラフ検査 (PSG) AHI<5 AHI 5 SOREMp,PLMS,RWA,PBD などその他の睡眠障害 SpO2<90% が 5 分以上持続 閉塞性が 50% 以上 中枢性が 50% 以上 漸増漸減呼吸パターンが 10 分以上持続 ( ) ( ) SDB がないか軽症その他の睡眠障害の項目へ SHVS など OSA CSA Cheyne-Stokes 呼吸 表 11 成人の中枢性睡眠時無呼吸 (Central Sleep Apnea: CSA) の診断基準 A. 患者が以下の少なくとも 1 つを報告する ⅰ. 日中の強い眠気 ⅱ. 睡眠中の頻回の中途覚醒 完全覚醒 または不眠の訴え ⅲ. 呼吸困難による完全覚醒 B. 睡眠ポリグラフ検査で睡眠 1 時間につき 5 回以上中枢性無呼吸が確認される C. 障害が, 他の現行の睡眠障害, 身体疾患や神経疾患, 薬剤, または他の物質使用で説明できない Ⅴ 治療 1 閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) の治療 表 12 チェーンストークス呼吸パターン (Cheyne-Stokes breathing Pattern:CSR) の診断基準 A. 睡眠ポリグラフ検査で, 睡眠 1 時間当たり少なくとも 10 回以上中枢性無呼吸と低呼吸が認められ, その際, 低呼吸の 1 回換気量は漸増漸減パターンをとり, 睡眠からの頻回な覚醒と睡眠構築の乱れが随伴する ( 注 : この診断をするのに症状は必須ではないが, 患者が, 日中の強い眠気, 睡眠中頻回の覚醒 完全覚醒, 不眠の訴え, または呼吸困難による覚醒を訴えることは多い ) B. 心不全, 脳卒中, 腎疾患など重傷度の高い身体疾患に随伴して呼吸障害が生じる C. 障害が, 他の現行の睡眠障害, 身体疾患や神経疾患, 薬剤, または他の物質使用で説明できない 注 ) 上記の診断基準は,ICSD-2 による. 1 減量 ( 表 13) 肥満は, 閉塞性睡眠時無呼吸 (obstructive sleep apnea:osa) の最も重要な危険因子であり, 顔面形態に要因がある患者以外の多くの患者は肥満を伴っている. したがって, 肥満を伴っているOSAS 患者に対しては, 減量は常に励行されるべき治療法である ( クラスⅠ, レ表 13 減量クラスⅠ 肥満を伴うOSA 患者の減量 ( エビデンスレベルA) クラスⅡa クラスⅡb クラスⅢ 1068 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

17 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン ベル A). ただし,OSA を減量のみで治癒可能である例 はほとんどなく, いったん減量しても再度体重が増えることも多く, また, いつ有効な減量が可能かは不明なので,OSA に対する減量は他の有効な治療法である持続気道陽圧 (CPAP), 口腔内装置, 肥満手術などと並行して行われるべきである.OSA に対する肥満手術に関しては非無作為化, 対照がない研究においてであるが, 肥満手術は減量と同様にAHI の軽減をみている. したがって, 肥満手術は病的な肥満患者に対してCPAP などの非侵襲的な治療に付加して行われる余地が残る治療法である (Ⅱ a, レベル C). 2 生活習慣の是正と運動 ( 節酒, 睡眠剤の中止など )( 表 14) 肥満以外で気道閉塞を生じる要因となるのが, 性別, 喫煙, 睡眠剤の使用, 加齢である. 男性は女性に比して上気道周囲に脂肪沈着を来たしやすいため,OSA を来たしやすい. そのため, 男性には肥満に対する指導がより重要である. アルコールは上気道の拡張筋の緊張を弛緩させ, 上気道抵抗を増幅させる. したがって,OSA 加療目的には就寝前の飲酒は禁止する ( クラスⅡaエビデンスレベル C). 喫煙は気道系に炎症をもたらして上気道の閉塞を誘発する. 喫煙者は非喫煙者に比して有意にOSA が多く, 禁煙により若干改善する. したがって,OSA が存在する場合には, より強い禁煙指導が必要である ( クラスⅠ, エビデンスレベル B). 睡眠導入剤は, 中枢および末梢化学受容体に対しては感受性を低下させ, 夜間の過剰換気を抑制する方向に作用する. 一方, 骨格筋のトーヌスに対しては, 上気道の拡張筋を弛緩させて上気道に閉塞を来たしやすくする. OSA の場合には, 化学受容体よりも気道閉塞への影響が強く出るため, 睡眠時無呼吸を増悪させる方向に作用するので注意を要する. OSA 患者にとって, 最も重要な生活習慣への介入ポ 表 14 生活習慣の是正 禁煙指導 ( エビデンスレベル B) 就寝前の飲酒の禁止 ( エビデンスレベル C) イントは前項の肥満の改善であるが, それを達成するためには食事療法と並んで運動療法が重要である. 軽く息が切れるレベルの30~60 分間の有酸素運動を週 4 ~7 回行うのが望ましい. また, 体型に関係なく運動習慣と SAS の頻度は関係あるとされ, 運動は肥満改善とは異なる機序で睡眠時呼吸異常を改善させる可能性も考えられる. 3 体位療法 ( 表 15) OSA では, 睡眠中の体位によって無呼吸の程度が増 減することが報告されており, 睡眠中の体位 ( 側臥位 ) の維持 ( 体位療法 ) が有効と考えられる. ただし, 長期的な心血管系合併症予防に対する効果については明らかにされていない. また, 睡眠中, 一定の体位を維持し続けることは通常は困難であり, 長期間継続できるかどうかが問題となるが, このような治療コンプライアンスを検証した研究結果は少なく, 結果も様々である. 体位の維持を補助するための寝具 ( 枕や背当てクッションなど ), 装置 ( 背中にテニスボール大のボールが入ったベルト, 体位アラームなど ) を使用することが可能であり, 我が国でも市販されているものが多数あるが, その有効性について明確なエビデンスがあるものは少ない. 体位療法はOSA の治療として非侵襲的であり簡便であるため, 他の治療法と並行して ( クラスⅡ a, エビデンスレベルC), または他の治療法が困難である場合 ( 特に軽症例, クラスⅡa, エビデンスレベルC), 体位性 SAS と診断されている症例 ( クラスⅠ, エビデンスレベルB) に関しては, 主観的症状や客観的検査所見の改善を指標にしながらの体位療法は推奨される. 4 薬物療法 ( 表 16) 閉塞性睡眠時無呼吸に対する薬物療法として, これまで選択的セロトニン再取り込み阻害薬, 三環系抗うつ薬, 炭酸脱水素酵素阻害薬, テオフィリン, 女性ホルモンなどの有効性が検討されてきたが, 現在, 閉塞性睡眠時無呼吸に対して, 有効性が確立されている薬物療法は存在 表 15 体位療法 体位性 OSA に対する体位療法 ( エビデンスレベル B) 体位性でない OSA に対する体位療法 ( エビデンスレベル C) Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

18 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) しない. 炭酸脱水素酵素阻害薬であるアセタゾラミドについては, 閉塞性睡眠時無呼吸に有効であるとの報告があり, 我が国では睡眠時無呼吸症候群の治療薬として医療保険適用がとれているが, 代謝性アシドーシス, 電解質異常, しびれなどの副作用が懸念され, 長期使用の有効性は確立されていない. 甲状腺機能低下症や末端肥大症に伴う閉塞性睡眠時無呼吸はホルモン補充療法 ( 医療保険適用あり ) により AHI の減少が期待される. 閉塞性睡眠時無呼吸の標準治療として確立されている経鼻的持続陽圧呼吸療法は様々な理由で継続が困難な症例が存在するため, 閉塞性睡眠時無呼吸に対して有効な薬物療法の出現が待たれる. 5 表 16 OSA の薬物療法 甲状腺機能低下症や末端肥大症に合併する閉塞性睡眠時無呼吸に対するホルモン補充法 ( エビデンスレベル B) アセタゾラミド ( エビデンスレベル B) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 ( フルオキセチン, パロキセチン ), 三環系抗うつ剤 ( プロトリプチリン ), テオフィリン, 女性ホルモン ( エビデンスレベル B) 持続気道陽圧 (CPAP), その他の陽圧治療 ( 表 17) OSA に対する鼻マスクを用いたCPAP 療法は, 睡眠中に上気道を陽圧状態に保つことで, 閉塞起点となる上気道軟部組織を押し上げ, 気道の開存が維持され,OSA の発症を予防する. このような直接的な効果に加え, PEEP 効果による肺容量の増加が上気道の開大につながることも報告されている. OSA 患者に対するCPAP 療法には, 心拍変動解析での LF/HF, 筋交感神経活性, 血漿, 尿中ノルアドレナリン濃度の各指標における交感神経活性の抑制作用, 血清 TNF- α 濃度, 血清 IL-6 濃度および血清 CRP 値などの炎症マーカーの低下作用, 血管内皮機能改善作用, 降圧作用, 左室拡張能改善作用, 内臓脂肪および血清レプチン濃度低下作用, 血小板活性化および血小板凝集の抑制作用, 血漿フィブリノーゲン濃度の低下および第 Ⅶ 因子凝固活性の改善などが報告されている. これらより, CPAP 療法には,OSA 患者への心血管イベント抑制効果および生命予後改善効果が期待できる. OSA に何らかの介入を行った群と比較して, 未治療 表 17 OSA に対する CPAP 療法 AHI 30 で心血管イベントに対する一次予防目的として ( エビデンスレベル B) AHI 15 で基礎疾患 ( 高血圧, 耐糖能異常, 心不全, 虚血性心疾患, 脳血管障害など ) を有する場合の基礎疾患進展抑制もしくは二次予防目的として ( エビデンスレベル B) AHI 15 で自覚症状を有する場合, 自覚症状改善目的としての CPAP( エビデンスレベル A) 15 AHI < 30 で心血管イベントに対する一次予防目的として ( エビデンスレベル B) 5 AHI < 15 で自覚症状を有する場合, 自覚症状改善目的としての CPAP( エビデンスレベル A) 5 AHI < 15 で, 特に基礎疾患が存在せず, 自覚症状が乏しい場合 ( エビデンスレベル B) 注 )CPAP の導入にあたっては, その保険適用を考慮する. 群の生命予後が有意に不良であったとする観察研究や, CPAP 療法により心血管死亡および心血管イベントが抑制されたとする前向き観察研究があるが,CPAP 療法の予後への効果を検討するための無作為化対照試験は行われていない. CPAP 療法は対症療法であり, 治療継続が重要となるが, 治療継続率は65~90% とその低忍容性が問題である. また, 治療アドヒアランスがOSA 患者の生命予後に影響する可能性も示唆されており, マスクや CPAP の設定変更, 加湿器の併用など, 治療アドヒアランスの向上に積極的に努める必要がある. 我が国でのCPAP 療法の保険適用は, 自覚症状を認め, かつ,PSG にてAHI 20もしくは簡易モニターにて AHI 40を認めた場合となっているが, 臨床上の治療導入の判断は,AHI のみで行うべきでなく, 自覚症状およびその他の併存疾患 ( 高血圧, 心不全, 虚血性心疾患, 脳血管障害など ) の有無などを含めて総合的に行うべきである. 最近, 報告された一般住民を対象とした前向きコホート研究 ( 平均観察期間 13.4 年 ) では, 非 OSA 例と比較して,AHI 15で有意にall-cause mortalityが悪化することが示されており,ahi 15で積極的な治療の適応となるべきである. さらに, 同様の前向きコホートであるWisconsin Sleep Cohortの平均 13.8 年間の追跡調査では, 眠気の有無にかかわらずAHI 30では非 OSA 例と比較してall-cause mortalityが悪化することが示されており,ahi 30に対しては, 自覚症状の有無にかかわらず治療行うべきである Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

19 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 6 口腔内装置 ( 表 18) 口腔内装置 (oral appliance:oa) は, 閉塞性睡眠時 無呼吸 (obstructive sleep apnea:osa) の治療手段の 1 つとして広く普及している. 就寝時に口腔内に装着し, 下顎を強制的に前方へ移動させ固定する装置 (mandibular advancement device:mad) が用いられることが多い. 我が国においては 2004 年 4 月より, 睡眠時無呼吸症 候群と診断された患者に対し, 治療のための OA の使用 が健康保険の適用となったが, 具体的な適用基準は示されていない. 作製にあたっては, 残存歯, う歯, 歯周病, 顎関節症の有無などのチェックが必要で, 経験を積んだ歯科医が行うべきである. 表 18 OSA に対する口腔内装置 5 AHI < 15( 軽症 ) の OSA および習慣性いびき症 ( 非肥満例 )( エビデンスレベル B) 5 AHI <30 の ( 軽 ~ 中等症 )OSA で CPAP 治療を拒否あるいは継続できない非肥満例 ( エビデンスレベル B) 5 AHI < 30( 軽 ~ 中等症 ) の OSA で CPAP 治療を拒否あるいは継続できない肥満例 ( エビデンスレベル C) AHI 30( 重症 ) の OSA で CPAP 治療を拒否あるいは継続できない非肥満例 ( エビデンスレベル C) AHI 30( 重症 )OSA で CPAP 治療を拒否あるいは継続できない肥満例 ( エビデンスレベル C) 中枢性睡眠時無呼吸の症例 ( エビデンスレベル C) 現時点でOA の適応基準として妥当と判断されるのは, 以下の項目を満たした例であると考えられる. (1) 軽症 OSA および習慣性いびき症. (2) 軽症 ~ 中等症のOSA で,CPAP 治療を拒否あるいは継続できない例. OA の効果判定を概ね1 年後, または病状に変化があった場合に行うことが望ましい. 7 外科療法 OSA に対する外科療法は, 口腔咽頭の解剖学的な気道狭窄を解除する目的で行われ, 軟部組織による気道狭窄を解除する術式と, 骨組織による気道狭窄を改善させる術式に大別される. 前者では, 口蓋垂軟口蓋咽頭形成術 (uvulopalatopharyngoplasty:uppp) が代表的である. レーザー口蓋弓口蓋垂形成術 (laser-assisted uvulopalatoplasty:laup) は,UPPP の変法である. 扁桃摘出術は扁桃およびアデノイド摘出術 (adenotonsillectomy) は主に小児の扁桃肥大, アデノイド増殖による OSA に対する治療法として行われる. 後者の代表として小顎症などの解剖学的異常に起因するOSA に対する顎形成術 (maxillomandibular advancement surgery: MMA) が挙げられる. OSA に対する外科療法は, 対症療法である口腔内装置 (oral appliance:oa),cpap に比較して,OSA の根治療法となりうる可能性を持ち, 医療経済的に利益が大きい可能性がある. 現時点で外科療法の適応基準として 図 7 保険診療を考慮した OSA 治療アルゴリズム *(V-4 参照 ) OSA が われる 肥満に対する減量, 生活習慣の 正 簡易モニター AHI 40 AHI<40 PSG AHI 20 5 AHI<20 上気道疾患あり 自覚症状あり 自覚症状 外科的治療を考 CPAP 導入口腔内装置経過観 コンプライアンス不 * このアルゴリズムは保険制度に準拠したもので, 本ガイドラインにおける医学的に妥当な診療指針とは必ずしも一致しない Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

20 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 妥当と判断されるのは, 以下の項目を満たした例であると考えられる. (1) 臨床的に治療を要すると判断されるOSA. (2)CPAP などの保存的療法が受容できない. (3) 周術期リスクの低い安定した全身状態. (4) 患者が十分な説明を受け, 合併症その他を理解した上で手術を希望する. 術式については, 経験を積んだ耳鼻科医, 口腔外科医による詳細な検討により決定されるべきである. 表 19 閉塞性睡眠時無呼吸の治療 ( まとめ ) 肥満を伴う OSA 患者の減量 ( エビデンスレベル A) 禁煙指導 ( エビデンスレベル B) 体位性 OSA に対する体位療法 ( エビデンスレベル B) 甲状腺機能低下症や末端肥大症に合併する閉塞性睡眠時無呼吸に対するホルモン補充法 ( エビデンスレベル B) AHI 30 で心血管イベントに対する一次予防目的としての CPAP( エビデンスレベル B) AHI 15 で自覚症状を有する場合, 自覚症状改善目的としての CPAP( エビデンスレベル A) AHI 15 で基礎疾患 ( 高血圧, 耐糖能異常, 心不全, 虚血性心疾患, 脳血管障害など ) を有する場合の基礎疾患進展抑制もしくは二次予防目的としての CPAP( エビデンスレベル B) 5 AHI <15( 軽症 ) の OSA および習慣性いびき症 ( 非肥満例 ) に対する口腔内装置 ( エビデンスレベル B) 5 AHI < 30 の ( 軽 ~ 中等症 )OSA で CPAP 治療を拒否あるいは継続できない非肥満例に対する口腔内装置 ( エビデンスレベル B) 就寝前の飲酒の禁止 ( エビデンスレベル C) 体位性でない OSA に対する体位療法 ( エビデンスレベル C) アセタゾラミド ( エビデンスレベル B) 15 AHI < 30 で心血管イベントに対する一次予防目的としての CPAP( エビデンスレベル B) 5 AHI < 15 で自覚症状を有する場合, 自覚症状改善目的としての CPAP( エビデンスレベル A) 5 AHI < 30( 軽 ~ 中等症 ) の OSA で CPAP 治療を拒否あるいは継続できない肥満例に対する口腔内装置 ( エビデンスレベル C) AHI 30( 重症 ) の OSA で CPAP 治療を拒否あるいは継続できない非肥満例対する口腔内装置 ( エビデンスレベル C) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 ( フルオキセチン, パロキセチン ), 三環系抗うつ剤 ( プロトリプチリン ), テオフィリン, 女性ホルモン ( エビデンスレベル B) 5 AHI < 15 で, 特に基礎疾患が存在せず, 自覚症状が乏しい場合の CPAP( エビデンスレベル B) AHI 30( 重症 )OSA で CPAP 治療を拒否あるいは継続できない肥満例対する口腔内装置 ( エビデンスレベル C) 中枢性睡眠時無呼吸の症例に対する口腔内装置 : レベル C 8 OSA の治療 ( まとめ )( 表 19, 図 7) 2 中枢性無呼吸 (CSA) の治療 1 薬物療法 ( 表 20) 左室収縮障害による慢性心不全に合併する中枢性睡眠時無呼吸に対して, これまでいくつかの薬物療法の有効性が検討されてきた. 慢性心不全の標準治療薬として確立されているACE 阻害薬であるカプトプリルにより, 慢性心不全患者のAHI が減少することが報告されている. 利尿薬は, 肺うっ血の改善により慢性心不全患者の中枢性睡眠時無呼吸を減少させうるが, 時に代謝性アルカローシスをもたらし, 二酸化炭素 換気応答を右にシフトさせ,PaCO 2 の無呼吸閾値の上昇をもたらし, 中枢性睡眠時無呼吸を悪化させることがあるので注意が必要である. 慢性心不全の標準治療薬であるβ 遮断薬 ( カルベジロール ) が慢性心不全に合併する中枢性睡眠時無呼吸患者のAHI を有意に減少させ, その効果は用量依存性の可能性があることが報告されている. 機序としては中枢性化学受容体の二酸化炭素に対する感受性の亢進の抑制や心不全の重症度の改善による二次的なものなどが推察されている. 無作為二重盲検臨床研究により, テオフィリン ( 医療保険適用 ) の短期投与が中枢性睡眠時無呼吸を合併した慢性心不全患者のAHI を有意に減少させたことが報告されている. しかしながら, テオフィリンは催不整脈作用を有するため, その長期使用の有効性は確立されておらず, また一般に強心作用を有する薬剤の長期投与は心不全の予後を悪化させる懸念がある. 無作為二重盲検臨床研究により, 炭酸脱水素酵素阻害薬であるアセタゾラミド ( 医療保険適用あり ) が AHI を有意に減少させたことが報告されており, 機序として 表 20 中枢性睡眠時無呼吸の薬物療法 心不全に合併する場合, ガイドラインに基づいた慢性心不全に対する最適な薬物療法 ( エビデンスレベル C) CSA 自体の軽減を目的とした β 遮断薬 ( カルベジロール )( エビデンスレベル B) アセタゾラミド, テオフィリン ( エビデンスレベル B) 1072 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

21 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン は, 重炭酸イオンの尿中排泄によりもたらされる代謝性アシドーシスが二酸化炭素 換気応答を左にシフトさせ PaCO 2 の無呼吸閾値を低下させることや, 利尿効果による肺うっ血の改善などが推察される. 我が国では, アセタゾラミドは睡眠時無呼吸症候群に医療保険適用がある. しかしながら, 慢性心不全に合併する中枢性睡眠時無呼吸に対するアセタゾラミドの長期使用の有効性は確立されていない. 2 デバイス, 外科治療 ( 表 21) CSA を伴う心不全患者を治療するにあたり,CSA に対する直接的な介入に先立ち, 心不全に対する最適な治療を行うべきである. 心機能や血行動態の改善に伴って CSA の減少を認めることが多いためである. 心臓再同期療法 (cardiac resynchronization therapy:crt) は, 右室と左室を同時にペーシングすることにより左室の非同期性収縮を是正し, それにより効果的に心機能を改善させる方法である. 運動耐容能やQOL の改善のほか, CARE-HF 試験によってCRT の生命予後改善効果が証明され, 心不全に対する非薬物療法としてその有用性は確立されつつある. 我が国の現在の CRT の適応基準は, 薬物治療によってもNYHA クラスⅢまたはⅣから改善しない左室駆出率 35% 以下の重症心不全で,QRS 幅 130msec 以上の心室内伝導障害を有する患者となっている. 慢性心不全患者にみられるCSA がCRT によって減少することが報告されているが, 現状ではCSA の改善のみを目的としたCRT の導入は容認できない. CRT 以外の非薬物治療によるCSA の変化を観察した報告が散見される. 虚血性心筋症患者へのカテーテル治療後や僧帽弁閉鎖不全症患者への僧帽弁形成術後, 急性の代償不全に陥った終末期の重症心不全患者に対する左心補助人工心臓 (left ventricular assist device:lvas) の植え込み後や心臓移植後にCSA が抑制 ~ 消失することが報告されているが, これらも心不全自体の改善の結果であると考えられる. 3 その他の治療 ( 運動療法など ) 中枢性無呼吸症候群 (CSA) は心不全に高率に合併する.CSA による夜間覚醒や交感神経の活性化が心不全を惹起する一方, 心不全に伴う交感神経活性化や循環時間の遅延, 肺うっ血がCSA を誘発する. CSA の危険因子として, 肺毛細管圧上昇, 交感神経活性化, 男性, 高齢,BMI 低値などがある. このことより, 男性と高齢者を除いては, 心不全の治療を行うことがCSA の予防 治療そのものであることが理解される. 薬物や各種デバイス以外の心不全治療として重要なものに心臓リハビリテーションがある. 心臓リハビリテーションの構成要素は運動療法 食事療法と生活習慣の指導である. 労作時過剰換気は睡眠時無呼吸の病態と関連すると考えられるが, 運動療法により労作時過剰換気が改善されることも報告されており, この点から, 心臓リハビリテーションは心不全患者の睡眠時無呼吸症候群を改善される可能性もある. 詳細は心臓リハビリテーションガイドラインを参照されたい. 生活習慣の改善としては, 服薬と減塩の遵守が重要である. また, 拡張機能障害が主で, 頻脈や血圧過上昇が心不全増悪の原因になりやすい場合には, 日常生活のストレスに気を付けるような生活指導が重要である. 表 21 デバイス治療 手術療法 CRT の適応基準を満たした,CSA を合併する慢性心不全患者への CRT( エビデンスレベル C) 基礎心疾患に対する手術適応がある CSA 合併患者への心臓外科手術 ( エビデンスレベル C) CRT の適応基準を満たさない患者に対する CSA の減少のみを目的に行う CRT( エビデンスレベル C) CSA の減少のみを目的に行う心臓外科手術 ( エビデンスレベル C) 表 22 CSA に対する夜間在宅酸素療法 (HOT) 1)NYHAⅢ 度以上で AHI が 20/hr 以上の CSA に対し AHI の低下と睡眠の質の向上を目的として ( エビデンスレベル A) 運動耐容能, 身体活動スケールの改善を目的として ( エビデンスレベル A) 心機能の改善を目的として ( エビデンスレベル A) NYHA Ⅲ 度以上で AHI が 20/hr 以上の CSA に対し予後の改善を目的として ( エビデンスレベル B) Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

22 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 4 夜間在宅酸素療法 (HOT)( 表 22) 1 CSAに対するHOTの機序夜間酸素療法はPO 2 を高値に保つことにより, 低酸素血症の改善を介して交感神経亢進を抑制し, 遅延と換気 PCO 2 関係のフィードバック機構を安定化させ,CSA を改善する ( 図 8). CSR-CSA を伴う心不全患者に対して夜間在宅酸素療法 (HOT) を行うことにより, 睡眠の質の向上 ( 総睡眠時間増加, 無呼吸頻度および夜間覚醒頻度の減少 ) が得られること,Cheyne-Stokes 呼吸の減少のみならず, 交感神経系亢進の是正, さらに運動耐容能の改善が得られることなどが報告されている. 一方, 我が国の多施設共同臨床試験 (chronic heart failure-nocturnal home oxygen therapy:chf-hot) ではQOL の改善とLVEF の上昇が得られること, さらにサブ解析により,HOT 導入後には導入前に比べ心不全増悪による入院頻度や救急外来受診回数が減少したことも報告されている. この CHF-HOT 試験の成績を基に, 我が国では世界に先駆けてCSA 合併慢性心不全症例に対する夜間 HOT が保険診療として認可され (2004 年 4 月 ), 心不全診療に導入されている. さらに, その後 1 年間のCHF-HOT 多施設長期臨床試験が実施され, 夜間 HOT 群では対象群に比べ, 身体活動スケールの改善やLVEF の改善が長期的に持続することが確認された. しかし, 先のサブ解析で示された入院頻度の減少や心イベント減少を証明するには至らなかった. 2 CSAに対するHOTの適応慢性心不全における夜間在宅酸素療法の保険適用は, NYHA Ⅲ 度以上でAHI が20/hr 以上のCSA とされる. こ の適応基準は,CHF-HOT 多施設臨床試験における対象基準 (NYHA Ⅱ~Ⅲ 度でAHI 5/hr,LVEF 45%) に比較すると, より重症な症例が適応とされる. 今後, 適応を改定することについても検討してよいと考えられる. 5 持続気道陽圧 (CPAP) 療法 ( 表 23) CSR-CSA は心不全の二次的病態で, その重症度 (AHI) が肺毛細血管楔入圧と関連することが報告されている. 一方, 左室充満圧が高い不全心に対する CPAP の覚醒時 の急性効果として, 胸腔内圧上昇に伴う静脈還流量低下による前負荷低減および壁内外圧差低下に伴う相対的左室後負荷低減,1 回拍出量の増加が報告されており, CSR-CSA に対するCPAP の作用機序の1つとして, 血行動態の改善が関与していると考えられる. CSR-CSA に対するCPAP 療法の予後への効果を検討したCANPAP 研究 ( 計 258 例, 平均観察期間 2 年 ) では, control 群と比較してCPAP 療法群において, 左室駆出率の有意な改善および血漿ノルアドレナリン濃度の有意な 表 23 心不全合併 CSR-CSA に対する CPAP 療法 AHI 15 で,CPAP 療法により AHI<15 に改善し, かつ CPAP 療法に対する忍容性が十分な場合 ( エビデンスレベル B) AHI 15 で CPAP 療法により有意な改善がみられない場合 ( エビデンスレベル B) AHI 15 で,CPAP 療法に対する忍容性が不十分な場合 ( エビデンスレベル C) 注 )AHI は,PSG によって評価する. 図 8 CSA の機序と夜間酸素療法の効果 CO2 化学 容 感 性亢進 睡眠時呼吸障害 Cheyne Stokes 呼吸 覚醒時 起応 亢進 Quality of Sleep 心不全肺う 血低酸素血症循環時間 化学 容体 PCO2 交感神経系亢進 夜間酸素療法 1074 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

23 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 低下を認めたが,transplant free survival の改善効果は証 明されなかった. その Post Hoc 解析で,CPAP 療法によ り AHI <15 に CSR-CSA が抑制できれば,transplant free survival を改善させる可能性が報告された. これらの結果より,CPAP 療法は non-responder に 行うべきでなく,acute CPAP titration を行い, non-responder でないことを確認するべきである. 右心不全 を伴い前負荷依存性となっている例や十分に左室充満圧が低い例では,CPAP の急性効果として血行動態が悪化する可能性もあり, 必ず覚醒時 CPAP 中に血圧や脈拍などの評価を行い, 血行動態に悪影響がないことを確認する必要がある. さらにAHI 15のCSR-CSA が残存する場合やCPAP 療法に対する忍容性が不十分な場合では, 速やかにその他の陽圧療法などへの変更を行うべきである. 6 その他の陽圧治療 ( 表 24,25) 心不全症例の CSA における AHI の改善に関して, より 効果的である陽圧治療 (bi-level positive airway pressure: bi-level PAP および adaptive servo-ventilation:asv) に 焦点が当てられている. Bi-level PAPに関しては,CPAP 同様に鼻マスクを装着して行う治療方法であり,CPAP とは, 吸気時 呼気時の圧が変わり陽圧が2 層性である点, 自発呼吸が消失してもバックアップ換気が行われるという点で異なる. このバックアップ機構を有する bi-level PAP に関しては, 表 24 CSR-CSA に対するその他の陽圧治療 -1(Bi-level PAP) CPAP に忍容性がない場合 ( エビデンスレベル B) CSA の改善を目的として ( エビデンスレベル B) 心機能の改善を目的として ( エビデンスレベル B) CSA 自体の治療としての有用性 ( クラスⅡa, エビデンスレベルA) のみならず, 心機能の改善に対しての有用性についても前向きの無作為化試験を含むいくつかの小規模の研究結果が報告されている ( クラスⅡa, エビデンスレベルB).CPAP との比較に関しては,CSA に対してはより効果的であると報告されており ( クラスⅡa, エビデンスレベルB), 特にCPAP に忍容性がない場合などで有用性が高いと考えられるが ( クラスⅠ, エビデンスレベルB), 心機能に関して直接比較をしたデータはない. さらに最近では, このようなbi-level PAP を発展させ, そのときの呼吸状態に合わせて呼吸補助の程度を変化させ, 過呼吸と無呼吸を繰り返す心不全のCSA により適合した新しいデバイスである ASV の効果が報告されている.ASV は,AHI の改善に対してはクロスオーバー試験の結果,CPAP,bi-level PAPよりもさらに効果的であり,CPAP やbi-level PAPの継続が困難な症例や治療不十分な症例でも効果的であった ( クラスⅠ, エビデンスレベルA).Sham ASV と有効な治療設定を行った ASV との比較で, 血中 BNP や尿中カテコラミンをより低下させることや,CPAP との比較で良好な治療コンプライアンスを呈し,6 か月後の左室駆出率やQOL, 治療コンプライアンスをより改善させるなどの効果が報告されている. 我が国においてもCPAP とASV を比較した多施設前向き無作為化試験で,ASV 群では治療コンプライアンスがより良好で,3 か月後の左室駆出率, 血中 BNP,6 分間歩行距離,QOL がより改善するなどの結果が得られた. しかしながらASV の心不全患者における長期予後改善の効果を検討する大規模研究が計画されている. 現在のところ, 我が国ではbi-level PAP,ASV ともに健康保険適用の明確な基準はなく, 臨床での使用に関してはCPAP と比べ費用もかかることから, 現状では CPAP のタイトレーションを行い, 前述の non-responder またはCPAP に対して忍容性がない場合に検討する治療法として妥当であると考えられる. 表 25 CSR-CSA に対するその他の陽圧治療 -2(ASV) CPAP に忍容性がない場合 ( エビデンスレベル A) CSA の改善を目的として ( エビデンスレベル A) 心機能の改善を目的として ( エビデンスレベル B) Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

24 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 7 CSA の治療 ( まとめ, 表 26) 表 26 中枢性睡眠時無呼吸の治療 ( まとめ ) ガイドラインに基づいた慢性心不全に対する最適な薬物療法 ( エビデンスレベル C) CRT の適応基準を満たした,CSA を合併する慢性心不全患者への CRT( エビデンスレベル C) 基礎心疾患に対する手術適応がある CSA 合併患者への心臓外科手術 ( エビデンスレベル C) CPAP に忍容性がない場合の bi-level PAP( エビデンスレベル B) CPAP に忍容性がない場合の ASV( エビデンスレベル A) NYHA Ⅲ 度以上で AHI が 20/hr 以上の CSA に対する酸素療法 AHI の低下と睡眠の質の向上を目的とした酸素療法 ( エビデンスレベル A) 運動耐容能, 身体活動スケールの改善を目的とした酸素療法 ( エビデンスレベル A) 心機能の改善を目的とした酸素療法 ( エビデンスレベル A) AHI 15 で,CPAP 療法により AHI<15 に改善し, かつ CPAP 療法に対する忍容性が十分な場合の CPAP 療法継続 ( エビデンスレベル B) CSA の改善を目的とした Bi-level PAP( エビデンスレベル A) 心機能の改善を目的とした Bi-level PAP( エビデンスレベル B) CSA の改善を目的とした ASV( エビデンスレベル A) 心機能の改善を目的とした ASV( エビデンスレベル B) CSA 自体の軽減を目的とした β 遮断剤 ( カルベジロール )( エビデンスレベル B) アセタゾラミド, テオフィリン ( エビデンスレベル B) NYHA Ⅲ 度以上で AHI 20 の CSA に対し予後の改善を目的とした酸素療法 ( エビデンスレベル B) CRT の適応基準を満たさない患者に対する CSA の減少のみを目的に行う CRT( エビデンスレベル C) CSA の減少のみを目的に行う心臓外科手術 ( エビデンスレベル C) AHI 15 で,CPAP 療法により有意な改善がみられない場合の CPAP 療法継続 ( エビデンスレベル B) AHI 15 で,CPAP 療法に対する忍容性が不十分な場合の CPAP 療法継続 ( エビデンスレベル C) 3 我が国の保険診療上の治療適応基準 口腔内装置 (oral appliance:oa) は,OSAS の診断がつくAHI 5から可能である. 医科でOSAS と確定診断され, 医科から歯科へ紹介の上, 歯科がOA を作製する. 持続陽圧呼吸 (continuous positive airway pressure: CPAP) は, 症状などがあり,PSG で検査し,AHI 20 で使用可能である. 簡易無呼吸検査では,AHI 40で適応される ( ただし,AHI 20というカットオフ値の日本人でのエビデンスはない ). ASV は, 睡眠時無呼吸症候群患者ではない心不全の患者で, 長期にわたり持続的に人工呼吸に依存せざるをえない, 安定した状態の患者に対して使用が適当と医師が認めた患者に対して使用可能 ( ここでいう睡眠時無呼吸症候群とは恐らくOSAS を想定していると考えられ, OSAS の主体ではない心不全患者とは,CSR が主体で, 換気量や呼吸数の変化する補助換気の必要な患者ということになる ). HOT は, 慢性心不全患者で, 医師によりNYHA Ⅲ 度以上の重症と認められ,PSG 上でAHI 20のCSR が確認された患者が適応となる. Ⅵ 各論 1 高血圧と OSA 1 高血圧リスクとOSA OSA と高血圧は互いに合併率が高い. 重要な点は, OSA と高血圧は単なる合併ではなく,OSA 自体が高血圧の原因となる二次性高血圧の原因疾患の1つであることである. これまでに, 地域住民を対象とした前向き研究であるWisconsin Sleep Cohort Study において, 年齢やBMI と独立してAHI の増加が将来の高血圧の発症リスクになることが示されている. さらに,AHI と24 時間血圧レベルには,BMI やその他の要因とは独立した閾値のない直線相関関係がみられる. OSA の高血圧リスクとしてのインパクトは若年でより大きく, 高齢者ではその影響は減少する. 高齢者の収縮期高血圧に対する影響は少ない. 青年期若年者を対象にアクチグラフィーを用いた研究では, 睡眠時間の短縮 (6.5 時間未満 ) が2.5 倍, 睡眠効率の低下 (85% 未満 ) が3.5 倍, 他の因子とは独立したプレハイパーテンション ( 年齢, 性別, 身長の90パーセンタイル以上の血圧と定義 ) のリスクとなっていたことから, 高血圧の発症リスクとして睡眠の量と質が重要であることがうかがえる Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

25 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 我が国においても, 高血圧のみならずプレハイパーテンション ( 正常高値血圧 130~139/85~89 mmhg) は将来の心血管疾患, 特に脳卒中のリスクになっているが, その規定因子として肥満がある. 高血圧ならびにプレハイパーテンションの規定因子として, 肥満の影響はより若年で大きい.45 歳の住民を対象として4 年間の体重の増減とOSA の発症を検討した検討では, 体重の10% 増加が中等度 重症 OSA への発症リスクを6 倍増加させており, その発症は減量により抑制されていることが示されている. したがって, より若年から適正体重の維持に努めることが,OSA に関連した高血圧の発症抑制にもつながると考えられる. 2 OSA の自由行動下血圧の特徴 ( 表 27) OSA の高血圧の最も重要な特徴は, 仮面高血圧が多 い点と, 治療抵抗性高血圧の原因疾患となる点である. これまで, 夜間高血圧や, 血圧日内変動異常で夜間血圧下降が減少しているnon-dipper 型や, 逆に夜間血圧が上昇するriser 型では, 高血圧性臓器障害や将来の心血管イベントや心血管死亡リスクが高いことが広く知られている. さらに,OSA のnon-dipper riserの特徴として, 夜間血圧の変動が大きいことが挙げられる.OSA の夜間無呼吸発作時に, 最大の胸腔内陰圧負荷に加え, 無呼吸後半から無呼吸が解除される時相に一致して著明な血圧上昇 ( 血圧スリープサージ ) が引き起こされる. この夜間血圧サージの増大は,OSA でみられる夜間発症の心血管イベントの誘引になると考えられる. OSA 患者では, 昇圧反応が亢進している可能性も示されている. 3 治療抵抗性高血圧 ( 表 28) OSA は治療抵抗性高血圧の原因にもなる. 通常, 治 療抵抗性高血圧は, 利尿薬を含む 3 剤以上の降圧療法を 投与中にもかかわらず, 診察室血圧が 140/90 mmhg 未 満にコントロールできない場合に定義する. 治療抵抗性高血圧の80% 以上にAHI 10のOSA がみられたとの報告や,SAS が50 歳未満の高血圧患者の血圧コントロール不良の独立した規定因子となることが報告されている. 表 27 閉塞性睡眠時無呼吸症候群の高血圧の特徴 治療抵抗性高血圧 仮面高血圧 夜間高血圧 (non-dipper riser 型, 血圧ミッドナイトサージ ) 早朝高血圧 ( 血圧モーニングサージの増強 ) 心拍数増加を伴う高血圧 若年の拡張期 ( 優位 ) 高血圧 特に, 降圧薬の就寝前投与などの夜間 早朝高血圧に対する特異的治療を行っても, 家庭血圧で測定した早朝血圧レベルが持続して高値 (135/85 mmhg 以上 ) を示す治療抵抗性早朝高血圧ではOSA を疑う. その際, 早朝血圧と就寝時の血圧差 (ME 差 ) も参考にする. 夜間低酸素血症がME 差の規定因子であることが知られている. 我が国の高血圧患者においても,ME 差は早朝血圧と就寝時血圧の平均値 (ME 平均 ) とは独立して, 脳卒中リスクや高血圧性心疾患と関連する. 4 OSA を考慮した高血圧診療プロセス OSA を考慮した仮面高血圧の診療プロセスを以下に 示す. まず, 家庭血圧計により早朝血圧を測定し, そのレベルが135/85 mmhg 以上の場合, 早朝高血圧と考え, 早朝血圧をターゲットとした降圧療法を行う. 早朝血圧レベルが135/85 mmhg 未満のときは,ABPM を測定し, 24 時間血圧レベルが平均で130/80 mmhg 以上である場合, 昼間血圧が高いとストレス性高血圧, 夜間血圧が高いと夜間高血圧と考え, それらをターゲットにした降圧治療を行う. 以上で夜間 早朝血圧のコントロールがつかない治療抵抗性夜間早朝高血圧であった場合,OSA を疑うことが重要である ( クラスⅠ, エビデンスレベル A). また,24 時間血圧が130/80 mmhg 未満と正常にコントロールされている場合においても, 臓器障害の進行例, 特に圧負荷の影響を受けやすい左室肥大の合併例ではOSA を疑う (, エビデンスレベルB). OSA では,ABPM により評価した夜間血圧を含む24 時間血圧が全く正常レベルであったとしても, 無呼吸発作時の-80 mmhg にも及ぶ周期的胸腔内陰圧により左室壁に強い圧負荷がかかり, 高血圧性心疾患が進展する. 5 OSA に合併した高血圧の治療 ( 表 29) 1 非薬物療法 肥満 OSA 患者では, 減量が最も有効である. また, アルコール摂取により OSAS は悪化することから, 節酒 も指導する. 喫煙者には禁煙を指導する. 表 28 高血圧患者における OSA スクリーニング 治療抵抗性高血圧 ( エビデンスレベル A) 夜間尿, 夜間呼吸困難, 夜間発症の心血管イベントの既往がある高血圧患者 ( エビデンスレベル C) 正常血圧にもかかわらず左室肥大を有する例 ( エビデンスレベル B) Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

26 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 表 29 OSA 合併高血圧患者の治療 肥満患者に対する減量 ( エビデンスレベル A) 禁煙指導 ( エビデンスレベル B) 中等度 重症 OSA(AHI>20) を合併する高血圧患者に対する持続性陽圧呼吸 (CPAP)( エビデンスレベル A) AHI <20 の軽症 中等症 OSA 高血圧患者に対する, 夜間血圧 120/70 mmhg を目標とした厳格な降圧療法 ( エビデンスレベル C) CPAP を拒否ないしは自己中断した中等度 重症 OSAS 高血圧患者に対する, 夜間血圧 120/70 mmhg を目標とした厳格な降圧療法 ( エビデンスレベル C) 就寝前の飲酒の禁止 ( エビデンスレベル C) 図 9 睡眠時無呼吸症候群を伴う高血圧患者の治療方針 高血圧閉塞性睡眠時無呼吸症候群 減量 酒 禁煙 Apnea hypopnea index 20 <20 CPAP 継続 能 診 室血圧早朝血圧夜間睡眠時血圧 継続不 能 降圧目標 降圧薬投与 <140/90 mmhg <135/85 mmhg <120/70 mmhg 達成 未達成 2 持続気道陽圧 (CPAP) 療法中等度 重症 OSA(AHI >20) を合併する高血圧患者では, まず持続気道陽圧 (CPAP) 療法を行う ( 図 9). CPAP 療法により多くの患者で降圧効果が得られ, 夜間の血圧サージは低下し, 心血管予後も改善する. ただし CPAP の効果には個人差があり, より血圧レベルが高い高血圧, 未治療高血圧, 夜間高血圧, 治療抵抗性高血圧などの特徴を有する高血圧例では,CPAP による降圧効果が大きい. 特に, 夜間高血圧 non-dipper riser 型ではCPAP により睡眠中の血圧がより選択的に低下し, 正常 dipper 型に回復すること場合が多い. さらに,BMI 高値で, より重症のOSA(AHI >30) では,CPAP による降圧程度が大きい. また, 昼間の眠気の有無もCPAP の降圧効果に影響を与える.OSA 患者ではCPAP による日中血圧の降圧効果が乏しい場合もあり,CPAP 治療の継続率も低い.CPAP 治療により明確な降圧効果を期待するには,CPAP に対するコンプライアンスが良好で, 一晩 3 時間以上使用し,AHI が50% 以上減少する効果があり, さらに, より長期に使用することが重要である. 味し, 特に夜間血圧をその基準値である120/70 mmhg 未満に抑制しておくことが重要である. 2 心不全 ( 図 10, 表 30) 心不全患者における睡眠呼吸障害の特徴は, 閉塞性睡眠時無呼吸 (obstructive sleep apnea:osa) に加え, チェーン ストークス呼吸を伴う中枢性睡眠時無呼吸 (central sleep apnea with Cheyne-Stokes respiration: CSR-CSA) を高率に認めることである. OSA は, 他の危険因子と独立して心不全の発症リスクを高めることが米国の大規模コホート研究で示されている. 一方,CSR-CSAは心不全の結果とみなされている. いずれの睡眠時無呼吸も心不全に合併するとその予後を悪化させることが知られている. 慢性心不全で通院中の患者や心不全で入院加療中の患者には, 簡易モニターを用いて積極的にスクリーニングを行うことが推奨される ( クラスⅠ, エビデンスレベル C). 睡眠呼吸障害の疑いがあれば, 終夜睡眠ポリグラ 3 降圧薬 AHI <20の軽症 ~ 中等症 OSA 高血圧患者や,CPAP 拒否ないしは自己中断した中等 ~ 重症 OSA 高血圧患者では, 心血管リスクは残存する. このような患者はハイリスク高血圧患者と考え, より厳格な24 時間にわたる降圧療法を行うことが望ましい ( クラスⅡ a, エビデンスレベルC). 目標降圧レベルにエビデンスはまだないが, 胸部大動脈や心臓への無呼吸発作時の胸腔内陰圧負荷の増大 ( 時に-80 mmhg に達することがある ) を加 表 30 心不全患者における睡眠呼吸障害のスクリーニング すべての心不全に対する簡易モニターによる睡眠呼吸障害のスクリーニング ( エビデンスレベル C) 1078 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010

27 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断 治療に関するガイドライン 図 10 心不全に合併する睡眠呼吸障害治療アルゴリズム 心不全症例 心不全治療の最適化 ACE 阻害薬 / アンジオテンシン Ⅱ 容体 抗薬 β 遮断薬 尿薬抗アルドステロン薬心臓再同期療法外科的治療など 簡易計による SDB スクリーニング OSA が われる CSR-CSA が われる PSG OSA 治療へ AHI<15 経過観 AHI 15 CPAP タイトレーシ ン * AHI<15 AHI 15 忍容性 好 CPAP 療法継続 忍容性不 ASV または bi-level PAP タイトレーシ ン AHI<15 忍容性 好 忍容性不 AHI 15 夜間酸素療法の適応を満たす ASV,bi-level PAP 療法継続 あり OSA 混在 夜間酸素療法 注 ) 陽圧治療や酸素療法ができない場合は薬物投与を考慮してもよい. *CPAP の導入にあたっては保険適用を考慮 フィー (polysomnography;psg) 検査を予定する. OSA の治療方針は, 心不全の有無に関わらずほぼ確立されている. 肥満患者には減量を指導し, 飲酒や睡眠薬の制限などの一般療法を行い, 上気道に解剖学的な異常がある場合には, 耳鼻科や口腔外科に相談する. 中等度以上のOSA を有する患者にはCPAP 治療の適応と考える. 我が国におけるCPAP の健康保険適用は,PSG ではAHI20 以上, 簡易診断装置ではAHI 40である. 一方,CSR-CSA を合併する場合の治療にとしては薬物療法,CPAP, その他の陽圧療法などがあるが指針は確立されていない. 冠血行再建術や弁膜症手術などの基礎心疾患に対する治療と心不全の薬物治療の最適化を基本とした上で,CSR-CSA への直接的な介入を考慮する. 3 不整脈 ( 表 31) 通常の睡眠において,non-REM 期に交感神経活動の 低下や副交感神経活性の亢進による心拍数の低下, REM 期には末梢交感神経 副交感神経活動の亢進による心拍変動がみられ, 器質的心疾患を伴わなくても洞徐脈, 洞停止やWenchebach 型房室ブロックなどの徐脈性不整脈が認められる.SDB による反復する無呼吸と呼吸再開, 低酸素血症と覚醒反応は急激な自律神経緊張の変動を介して, 伝導障害を悪化させ, 重症徐脈性不整脈を引き起こす. また,SDB は心筋虚血や心筋リモデリングを促進し, 不整脈発生の基質を形成する. 中途覚醒, 低酸素血症, アシドーシスによる交感神経活動の亢進や自律神経のゆらぎは頻脈性不整脈の素因となり, 自動能の亢進や撃発活動を引き起こし, リエントリーの成立も Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II,

28 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 年度合同研究班報告 ) 促進する. さらに無呼吸に伴う胸腔内圧の陰圧化と transmural pressure は, 前負荷 後負荷を増大させ心筋 の伸展を促進し, 心筋の機械的伸展刺激に伴う電気的フィードバックを介した関与も考えられる. 再分極相に与える影響も示されており,SDB は不整脈の発生においてその基質, 誘因, 修飾因子に影響し, 不整脈発生に関与していると推測される. 1 徐脈性不整脈 ( 表 32) SDB の約 5 ~10% に夜間の洞徐脈, 洞停止, 房室ブ ロックなどの徐脈性不整脈がみられる. 徐脈は無呼吸開始から始まり, 低酸素血症とともに増悪するが, 覚醒反応と呼吸再開時の肺伸展受容器刺激により呼吸再開後一過性頻脈となる. しかし, その後再び副交感神経の影響が強くなるために, 頻脈が持続することはない. このようにSDB 患者では, 睡眠中に無呼吸周期と連動した特徴的な周期的心拍変動がみられ,SDB の診断にも有用とされている. 徐脈性不整脈の合併はSDB の重症度と相関するとされており, 特に低酸素血症の関与が指摘されているが, 夜間就寝中の徐脈には,SDB とは独立したREM 期における自律神経活動の影響も考えられている (REM sleeprelated brady-arrhythmia syndrome). SDB による夜間就寝中の無症候性徐脈は機能的徐脈であり,SDB 治療により80~90% の症例で改善, 消失する. そのため, 徐脈の原因として睡眠呼吸障害の関与 表 31 不整脈患者における睡眠呼吸障害スクリーニング 夜間就寝中の不整脈に対する睡眠検査 ( エビデンスレベル B) が疑われる場合には,SDB 治療を第一選択とするべきであり ( クラスⅠ, エビデンスレベルB), 無症候性徐脈へのペースメーカ植え込みは行うべきではない. 夜間就寝中に徐脈を呈する症例に対しては潜在する睡眠呼吸障害について留意し, スクリーニングを行う必要がある. しかし,CPAP 無効例や認容性やコンプライアンスが得られない場合には, 個々の症例においてペースメーカ植え込みを考慮すべきである. 2 頻脈性不整脈 1 心房細動 ( 表 33) SDB の3% に心房細動の合併を認め 1, 重症 SDB(AHI 30) では約 5% で心房細動を合併し対照群の0.9% に比して有意に多く, 交絡因子補正後のオッズ比は4.02 であった. 心不全症例においても中等度 SDB(AHI 15) の22% に心房細動の合併がみられ, 対照群の5% に比して有意に多く, オッズ比は5.34であり, 横断研究からSDB と心房細動の強い関連性が示唆されている. 前向き試験による検討では,65 歳未満の閉塞性睡眠時無呼吸 (obstructive sleep apnea:osa) 群は心房細動の新規発症が多く ( ハザード比 2.18), 肥満とdesaturation は独立した危険因子であった. また, 除細動後の心房細動再発については未治療 OSA では12か月後の再発率が CPAP 治療群の2 倍で, 再発群では夜間のdesaturationが顕著であったことから, 心房細動と低酸素血症との関連性も示唆されている. さらに経皮的肺静脈隔離術後の心房細動再発についても,OSA の関与が指摘されている. 逆に心房細動は高率に OSA の合併を認め,OSA の独立した因子であり, 心不全患者における心房細動は中枢性睡眠時無呼吸症 (central sleep apnea:csa) の独立した危険因子であることも報告されている. 概してSDB は心房細動の発症に関与しているとされ, 心房細動自体も SDB に対する独立した因子であることから,SDB と心房細動は関連性のある疾患と考えられる. 表 32 睡眠呼吸障害に伴う夜間無症候性徐脈に対する治療 CPAP 療法 ( エビデンスレベル B) CPAP 療法に忍容性がない場合のぺースメーカ植え込み 表 33 睡眠呼吸障害を合併した心房細動に対する治療 心房細動のガイドラインに準拠した治療 ( エビデンスレベル C) 洞調律維持を目的とした CPAP( エビデンスレベル C) 1080 Circulation Journal Vol. 74, Suppl. II, 2010