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1 2014 年 02 月 07 日 JST 次世代医療機器新技術説明会 ピンポイント領域での測定が可能な ph センサの開発 東海大学工学部精密工学科研究代表者 : 槌谷和義 Corresponding author: K. Tsuchiya, tsuchiya@tokai-u.jp URL: Tokai University. Tsuchiya Lab.

2 研究背景 (1) 現在遺伝子検査では数 μl の血液で あるいは細胞 1 個程度より 人体の様々な情報を得られる研究が進んでいる 研究代表者はかねてより 極細針を中心に医療機器デバイスの研究を進めており ピンポイント部位の ph 測定の必要性を痛感 測定方法の研究を進めてきた 従来から ph 測定方法としてガラス電極法 キンヒドロン電極法 アンチモン電極法などが知られている このうち ガラス電極法が電位の平衡時間が早く 再現性がよいこと また 酸化剤や還元性の影響を受けることが少なく 最も広く用いられている [*] 佐藤弦 本橋亮一化学セミナー 13 ph を測る p21-37 (1987) [**] 古賀正三 ph 概説 p (1963)

3 研究背景 (2) しかし ガラス電極 比較電極とも大きく 小さいものでも φ2mm 程度であり 細胞などの微小部の測定は困難であるのが実態である 分離型 ph 電極の構成 ( セラミックス 43 (2008) No.12) ph に応じた起電力を発生させるガラス電極と溶液の組成に関わらず一定の起電力を発生する比較電極で構成 複合電極の構成 ( セラミックス 43 (2008) No.12) ガラス電極と比較電極が一体化

4 研究目的 ph 測定の用途は非常に広範囲で 研究用開発から工場における製品製造の工程管理 工場排水や河川水の公害監視に至るまで様々である また形状についても 使用形態に対応して ハンディ型 卓上型 定置型などがある ガラス電極法では 標準液を必要とするなど構造が複雑であったことから 小型化 簡素化が また 微小領域での測定は困難であった phセンサ (1) 小型化 (2) 微小領域での ph 測定 の課題克服が必要である 細胞 現在まで in-situ( その場観察 ) が困難であった 生物医学分野等の新領域での極微小領域 ph 変化の連続モニタリング測定を可能にするセンサの開発が目的 具体的には 作用電極と参照電極を 見かけ上 1 つの電極にて実現可能な外径 50μ m 以下の ピンポイント領域での測定が可能な ph センサの開発

5 従来技術 (1) ガラス電極 サンプル溶液 V 比較電極 Ag/AgCl SiO 2 KCl( 標準液 ) ph センサは作用電極と比較電極の間の電位差から ph の値を求めるものであり 代表例にガラス電極法がある 左図に示すガラス電極法はガラス電極 ( 作用電極 ) と塩化銀電極 ( 比較電極 ) で構成されており 再現性が良いという点から一般的に使用されている ガラス電極は底面部がガラス薄膜で覆われおり 被検液と接触することで反応が起こり 膜電位が生じる. ガラス薄膜 (t=0.05 [mm]) 液絡部 ( 微細孔 ) 比較電極は底面部に液絡部 ( 微細孔 ) があり 被検液と標準液がこの部分で接触することで液間電位が生じる. ガラス電極と比較電極で生じた電位差から ph 値を求めることができる.

6 従来技術 (2) 浄水排水のpH 管理 製造ラインにおけるpH 管理 化学製品におけるpH 管理 土壌のpH 測定 人体や動物の生体内のpH 測定 V 経管栄養カテーテル胃内検知 ph モニター ( ケミカル機器カタログ ) ラットの血液 胃内測定 ( ケミカル機器カタログ )

7 従来技術の課題 ガラス電極は 厚さ 0.05mm 程度のガラス薄膜 比較電極には液絡部をそなえたガラス管が必要であり かつ 標準液が必要である 複合型電極においても 小さいもので φ2mm である 小型化が困難であり ピンポイント測定 微量測定が難しい

8 これまでの研究成果 (1) 作用電極 V 比較電極 ガラス電極法を初めとする様々な電極法 ( 水素 キンヒドロン アンチモンなど ) を検討し アンチモン電極法が ph 測定によるその構造などから小型化の可能性があることを見出した Sb/Sb 2 O 3 サンプル溶液 AgIO 3 Ag アンチモン電極法はアンチモン電極と比較電極で構成 比較電極は Ag/AgCl 電極を KCl で満たしたガラス管で構成されている KCl の溶液を使うことでガラス管が必要であるなど小型化の障壁があった ヨウ素は Cl と同様ハロゲン元素であり 価電子数が同じであることから電子的振る舞いが同様であることに着目 ヨウ素酸銀を使った比較電極を考案した ( 左図 : 考案した銀ヨウ素酸銀電極法 )

9 これまでの研究成果 (2) ガラス電極法 内部液が必要 ガラス管で覆われている 構造が複雑であるため小型化が困難 簡易な構造を有するアンチモン電極法に着目 反応系 KCl K + + Cl - Sb 2 O 3 + 6H + + 6e - 2Sb + 3H 2 O Ag + Cl - AgCl +e - (e:0.222 [V]) Cl - が重要な因子 Sb/Sb 2 O 3 ( 作用電極 ) サンプル溶液 V 比較電極 Ag/AgCl アンチモン電極法 アンチモン電極で酸化還元電位が生じる. 電極の電位差から ph を決定 比較電極はガラス管と標準液が存在するため 小型化が困難 標準液とガラス管が不要な新たな比較電極を創製

10 これまでの研究成果 (3) Cl - が重要な因子 Cl - に類似した元素 1 価元素固体 ナトリウム ヨウ素 酸 塩基に弱い ハロゲン元素の I( ヨウ素 ) に着目し AgIO 3 を比較電極として利用 反応系 AgIO 3 Ag + + IO 3 - Ag + IO 3 - AgIO 3 + e - Sb 2 O 3 + 6H + + 6e - 2Sb + 3H 2 O (e:0.35 [V]) 作用電極 Sb/Sb 2 O 3 V 比較電極 AgIO 3 安定して電極を使用するために Ag を多く含ませた Ag/AgIO 3 を電極として使用 サンプル溶液 Ag 内部液が不要 小型化が可能

11 これまでの研究成果 (4) センサ創製のベース技術 右上図の RF マグネトロンスパッタリング法を用いた極細管創製手法を応用し ph センサを開発した ターゲットにイオンを衝突させ 飛び出した原子が等速回転を与えた冶具上に取り付けられた線材に堆積出来るなど 様々な形状を作ることが出来る RF マグネトロンスパッタリング法により 右下図のマイクロ無痛針の創製に成功している Wire Ar + ion Sputtered atom 50 [μm] 外径 :50μm N S N S N S N S N S Target Target holder Magnet RF マグネトロンスパッタリング法の特徴として成膜速度が速い 絶縁体も成膜可能である 25 [μm] 内径 :25μm

12 これまでの研究成果 (5) センサの創製手順 棒状アンチモン上に作用電極部分となる Sb 2 O 3 薄膜を成膜 Sb 2 O 3 薄膜上に絶縁のために SiO 2 薄膜を成膜 SiO 2 薄膜上に比較電極部分となる Ag/AgIO 3 薄膜を成膜し スポット溶接機で導線を溶接 Sb rod Sb 2 O 3 SiO 2 Ag/AgIO 3 Conductive wire SiO 2 Sb 2 O 3 (i) Sb rod (ii) Sb 2 O 3 on the Sb (iii) SiO 2 on the Sb 2 O 3 (iv) Ag/AgIO 3 on the SiO 2

13 これまでの研究成果 (6) 校正実験結果 下表の 4 種の校正液を用いて実験を行った結果 下図のグラフが得られた 電圧と ph の間に線形性を確認した 標準偏差が小さいことから 安定した ph 測定が可能である ph 校正液 ph Ⅰ シュウ酸塩標準液 1.68 Ⅱ 希酢酸 3.2 Ⅲ フタル酸塩標準液 4 Ⅳ 中性リン酸標準液 7 電圧 [V] ph

14 新技術の特徴 従来技術との比較 標準液が不要な固体電極 従来の技術と比較してマイクロメートルレベルのピンポイント 微量測定が可能 細胞内での化学反応等の 微視的な in-situ の極微少領域 ph 変化の連続モニタリング測定が可能 使用形態に応じて ハンディ型 卓上型 定置型などにも応用可能

15 想定される用途 カテーテル 内視鏡用など医療分野 医科学分野での ph 変化による現象把握のための連続モニタリング 薬剤の効能評価 新規テーラーメード薬剤の設計 開発援助 研究開発用として ピンポイント 微量サンプルのモニタリング

16 実用化に向けた課題 ピンポイント測定のための電極のさらなる小型化が必要である 温度計測 測定処理を含む計測システムの構築が必要である 医療分野をはじめ 理化学研究分野分野 工業用など様々な応用分野に対応した電極構造の開発が必要である

17 企業への期待 数 µm の微小計測を活かし カテーテルなど医療用 ph センサ企業への技術移転が可能 鼻内視用 口腔内測定用など 2mm 径のセンサに代わるものとしての用途が可能 理化学研究 医療研究などの分野での新しいツールの提供が可能

18 本技術に関する知的財産 発明の名称 : ph 測定用電極 出願番号 : 特願 出願人 : 学校法人東海大学 学校法人関西大学 学校法人常翔学園 発明者 : 槌谷和義 大濱和正 金子大樹 滝田力也 平野義明 上辻靖智

19 産学連携の経歴 平成 22 年度研究成果最適展開支援事業 A-STEP フィージビリティスタディ FS ステージシーズ顕在化タイプに採択 平成 24 年度第 2 回 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP) 探索タイプ に採択 平成 25 年度第 1 回 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP) 探索タイプ に採択 平成 25~26 年度 研究成果展開支援事業 (A-STEP) に採択 平成 22 年度科学研究費補助金若手研究 (B) に採択 平成 24 年度科学研究費補助金基盤研究 (C) に採択 平成 25 年度課題解決型医療機器等開発事業 ( 総合特区推進委託費 ) に採択

20 問い合わせ先 東海大学研究推進部産官学連携センタープロジェクトマネージャ加藤博光 TEL: FAX:

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