進行性核上性麻痺の病態と治療

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ちかこめいこ
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1 進行性核上性麻痺の病態と治療医療法人新さっぽろ脳神経外科病院神経内科濱田恭子

2 第 1 部進行性核上性麻痺とは

3 進行性核上性麻痺とは垂直方向の眼球運動障害姿勢障害による易転倒性頚部体幹優位の固縮寡動などのパーキンソン症状認知症状などを主症状とする慢性進行性の神経変性疾患

4 進行性核上性麻痺の認知症状認知症の程度は比較的軽い場合が多い見当識障害や記銘力低下は軽いことが多い判断力は低下していることが多い応答遅延 ( 答えるまでに時間がかかる ) 自分の症状に対する認識が乏しく深刻に捉えない傾向がある前頭葉機能の低下を主体とする認知症

5 進行性核上性麻痺の脳の中では神経病理学的変化が出現しています脳幹大脳基底核小脳などの神経細胞に神経細胞脱落神経原線維変化封入体異常リン酸化タウタンパク蓄積など

6 進行性核上性麻痺の MRI 左 PSP の頭 MRI 矢状断 : 中脳被蓋部 ( 黒線より上 ) が萎縮し橋 ( 黒線より下のふくらみ ) は萎縮なし hummingbird sign ( ハチドリ徴候 ) と呼ばれる所見右正常コントロールの頭 MRI 矢状断

7 統計など有病率は1999 年の統計では人口 10 万人当たり5.8 人最近の統計では人口 10 万人当たり10 20 人中年期以降に発症遺伝性はありません指定難病の対象疾患です

8 難病法 : 平成 27 年 1 月 1 日施行難病 1) 発病の機構が明らかでなく 2) 治療方法が確立していない 3) 希少な疾患であって 4) 長期の療養を必要とするもの指定難病 5) 患者数が本邦において一定の人数 ( 人口の約 0.1 % 程度 ) に達しないこと 6) 客観的な診断基準 ( またはそれに準ずるもの ) が成立していること

9 進行性核上性麻痺の経過

10 患者さまごとに経過は異なります臨床症状や経過は均一ではなくいくつかの臨床的な亜型があります PSP-P(Parkinsonism): 症状の左右差や手足の振るえを認め眼球運動障害などを初期には示さすパーキンソン病とよく似た症状や経過をたどって抗パーキンソン病薬の効果もある程度認められるゆっくり経過し罹病期間は長い傾向 PSP- PAGF(pure akinesia with gait freezing ): 歩行のすくみ症状が長い期間先行する PSP- CBS: 大脳皮質基底核変性症 / 大脳皮質基底核症候群に類似する症状を呈する

11 進行性核上性麻痺の治療根本的な治療薬はまだありません薬物療法としてパーキンソン病治療薬や抗うつ薬が用いられますが単独では効果が乏しく効果はあっても一時的ですリハビリテーション : 筋力維持やバランス訓練手足の関節拘縮の予防嚥下発声訓練など

12 第 2 部進行性核上性麻痺に対する対症療法の試み

13 なぜ進行性核上性麻痺に対する治療は効果がなかったのでしょう? 従来パーキンソン病薬や認知症薬の単独投与の治験が行われ有効ではありませんでした複数の薬剤を組み合わせると言う治験はなされたことがありませんでしたこれまでの治療では進行性核上性麻痺患者さまの脳の中で足りない神経伝達物質を十分に補充できていなかったのではないでしょうか

14 進行性核上性麻痺の患者様の脳の中では何が足りないのでしょう? 神経生化学的研究によると進行性核上性麻痺患者さまの脳の中ではドパミンノルアドレナリンアセチルコリンの 3 系統の神経伝達物質がいずれも低下 Warren NM, Piggott MA, Greally E, et al. Mov Disord 2007; 15: Seppi K, Scherfler C, Donnemiller E, et al. Arch Neurol 2006; 63: Pascual J, Berciano J, González AM, et al. J Neurol Sci. 1993; 114: Gilman S, Koeppe RA, Nan B, et al. Neurology 2010; 74:

15 Warren, Piggott, Greally, et al. Movement Disorder 2007 からドパミン作動性神経末端のドパミントランスポータータンパクの量尾状核 74% 被殻 80% 淡蒼球外側 60% 淡蒼球内側 79% アセチルコリン作動性神経末端のリセプターの量尾状核 29% 被殻 38% 淡蒼球外側 38% 淡蒼球内側 62%

16 Pascual, Berciano, González, et al. J Neurol Sci からノルアドレナリン作動性神経末端のリセプターの量前頭葉第 1 層 -51% 第 2 層 -72% 第 3 層 -58% 第 4-6 層 -65% 側頭葉第 1 層 -73% 第 2 層 -74% 第 3 層 -82% 第 4-6 層 -95% 海馬 CA1 60% 歯状回 72% 扁桃体 71% 無名質 46% 被殻 38% 尾状核 38% 視床 62% 小脳顆粒層 53% プルキンエ- 分子層 69%

17 ドパミン神経系の分布と投射経路脳内物質のシステム神経生理学有田秀穂 2006 より

18 アセチルコリン神経系の分布と投射経路脳内物質のシステム神経生理学有田秀穂 2006 より

19 ノルアドレナリン神経系の分布と投射経路脳内物質のシステム神経生理学有田秀穂 2006 より

20 進行性核上性麻痺では3 系統の神経伝達物質がいずれも欠乏しているようですそれなのに1 系統のみの神経伝達物質補充療法を行ってしまうと他の2 系統の神経伝達物質の欠乏をより強め症状を悪化させてしまうのではないでしょうか

21 3 系統神経伝達物質補充療法ドパミン補充 : メネシットマドパーなどノルアドレナリン補充 : ドプスアセチルコリン補充 : レミニールリバスタッチアリセプトなど 3 剤同時投与開始

22 目的発症から2 年以内の早期の進行性核上性麻痺患者さまに 3 系統神経伝達物質補充療法を行い治療前後の運動機能と認知機能を評価する

23 方法診断基準により新たに進行性核上性麻痺と診断された発症から2 年以内の8 名の患者さまにご同意を得て3 系統神経伝達物質補充療法を1 年間行う治療前と治療開始から6 週間後の運動機能と認知機能の評価を行う治療前と治療開始から6 週間後 1 年後のPSPRS-Jを評価する

Patient 4 M 73 40/400 800 16 - Patient 5 M 83 40/400 800-9 Patient 6 F 76

24 age carbidopa/ levodopa droxidopa galantamine rivastigmine Patient 1 F 78 40/ Patient 2 M 82 40/ Patient 3 F 67 40/ Patient 4 M 73 40/ Patient 5 M 83 40/ Patient 6 F 76 40/ Patient 7 F 82 40/ Patient 8 F 88 40/ (mg/day)

25 Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7 Patient 8

26 発症から2 年以内のPSP 患者 8 名の治療前 6 週間後 MMSE HDS-R mean±sd 23.3± ±4.4 paired t test p= mean±sd 20.6± ±5.7 p<0.01

27 発症から 2 年以内の PSP 患者 8 名の治療前 6 週間後 FAB mean±sd 8.8± ±3.0 p<0.001

28 発症から 2 年以内の PSP 患者 8 名の治療前 6 週間後 10m 歩行 ( 秒 ) 歩行率 ( 歩数 / 分 ) Mean±SD 16.07± ±4.36 P< Mean±SD ± ±14.64 P<0.01

29 発症から 2 年以内の PSP 患者 8 名の治療前 6 週間後歩行耐久性 (m) Timed up & go テスト ( 秒 ) mean±sd ± ± P<0.05 mean±sd 20.46± ±5.92 P<0.05

30 発症から 2 年以内の PSP 患者 6 名の治療前 6 週間後 1 年後 PSPRS-J mean±sd 25.4± ±4.7 P< ±7.1 P<0.005

31 副作用明らかな副作用は観察されませんでした

32 進行性核上性麻痺に対する 3 系統神経伝達物質補充療法進行性核上性麻痺ではドパミンノルアドレナリンアセチルコリン神経のいずれも障害されており対症的に 3 系統神経伝達物質同時補充療法を行うと運動症状の改善に有効進行性核上性麻痺に対し発症から 2 年以内の早期に 3 系統神経伝達物質同時補充を開始すると身体機能のみならず認知機能の改善においても治療上の有用性が高い

33 第 3 部進行性核上性麻痺に新たに開始された治験

34 より本質的な治療となる治験が始まっています抗 eタウモノクローナル抗体 BMS 進行性核上性麻痺患者を対象としたBMS 静脈内投与の有効性及び安全性を検討するランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間試験が開始されました

35 治験の概要治験期間 :2017 年 4 月 ~2021 年 6 月 30 日症例組入れ期間 :2017 年 10 月 ~2018 年 7 月実施医療機関 : 世界約 17 ヶ国 94 施設 (USA, Canada, 日本, Australia, Austria, CZE, Germany, France, Italy, Mexico, NL, Poland, Russia, Spain, Sweden, UK, 韓国 ) 日本 7 施設 30 症例北海道では新さっぽろ脳神経外科病院予定症例数 3 例

36 52 週間の二重盲検期と長期の追跡調査を目的とした非盲検期で構成実薬とプラセボを 2:1 の割合で割り付け

37 主な選択基準 PSP の診断基準で Probable 又は Possible に該当する患者さま発症年齢が 40 歳から 85 歳かつスクリーニング時の年齢が 41 歳から 86 歳発症 5 年以内独歩可能または歩行器を使って 10 歩以上歩行可能な方スクリーニング時の Mini Mental State Exam( MMSE) でスコアが 20 以上の方体重が 43kg~120kg で MRI 検査に耐えうる方

38 現在使用中の薬の制限パーキンソン病治療薬による治療を受けている場合スクリーニング前の少なくとも 60 日間の投与量が一定で本治験の 52 週間においても投与量を一定にできる方その他の常用薬を使用している場合スクリーニング前の少なくとも 30 日間の投与量が一定である方アルツハイマー型認知症薬を内服していない方

39 長期追跡調査へのご協力治験実施計画書に規定されたすべての評価を受け来院スケジュールに従える方すべての来院日に被験者に付き添い可能な信頼できる介護者を有する方 MRI 検査で 1 cm 3 を超える脳出血又は脳梗塞 3 箇所以上のラクナ梗塞脳挫傷動脈瘤血管奇形硬膜下血腫水頭症占拠性病変 ( 膿瘍脳腫瘍など ) がないこと

40 治験参加ご希望の方は個別にご連絡ください

PD_PET_Resume

PD_PET_Resume PET パーキンソン病とはパーキンソン病は脳の中の黒質図1 という部分の神経細胞が変化してしまう病気です黒質からは線条目体尾状核被殻などで構成という部分に軸索という枝が出ていてドパミンという神経の信号を伝えるため鼻の物質をシナプスと呼ばれる場所で出しています図 2 パーキンソン病ではこのドパミンが減ってしまい口ます 20%以上低下すると症状が出ると言われています