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1 ヘモグロビンの生合成 活性酸素の分解 鉄 酸素の運搬と貯蔵 1[ カタラーゼ ] 2[ ペルオキシダーゼ] 3 [ ヘモグロビン ] 4 [ ミオグロビン ] シトクロム系酵素 5 [ ] シトクロム P450

2 酸素の運搬 Lung 2 1 オキシヘモグロビン [ ] Hb-O 2 Hb Muscle Tissue デオキシヘモグロビン [ ] テキスト p.176~ Mb-O 2 Mb Hb: Hemoglobin Mb: Mioglobin 筋肉組織中に存在して酸素の貯蔵を担う

3 Hemoglobin Ref) BaileyBio.com

4 ヘム (heme) 価鉄イオン [ ] と [ ] の錯体 プロトポルフィリン (proto)heme = protoporphyrin + Fe(II) protoporphyrin tetradentate ligand [ N, N, N, N ] 3 heme

5 ポルフィリン : 4つの [ ピロール] 環が α 位で4つの (CH) 基と交互に結合した大環状化合物とその誘導体の総称 完全 2[ ] 共役系 1 安定 N H pyrrole

6 1 Fe 2+ [ 6 ] d 錯体 [ 6 ] 配位 [ 近位 ] ヒスチジン [ 遠位 ] ヒスチジン

7 ヘム中の Fe (II) は, 基本的には 6 配位 オキシヘモグロビンの場合 ピロール プロトポルフィリン 四座酸素分子 一座ヒスチジンの N 一座 1 [ ] イミダゾール ヒスチジン

8 安定に酸素を運搬できる要因 1. ヘム周辺のタンパクの [ 立体構造 ] 2. 酸素のFe 2+ への配位様式 2 酸素 O 2 の混成軌道 [ sp 2 ] 3. 低スピン状態 ( オキシヘモグロビン ) での 3 [ 有効イオン半径 ] 減少高スピン 低スピン d 軌道の分裂 4 4.[ キレート] 効果 1

9 オキシヘモグロビン 1 [ 近位 ] ヒスチジン

10 1 [ 立体 ] 障害をさける [ ] 結合 水素 2 3 [ 立体 ] 障害

11 d 軌道の分裂 sp 3 d 2 有効半径 [ 減少 ] 3 Δ 0 1 [ 高 ] 6 配位と考えた場合 [ sp 3 d 2 ] 混成軌道 5 酸素電子と Fe(II)d 電子の電子間反発を減らすために起こる 2 [ 低 ] 6 [ d 2 sp 3 ] 混成軌道

12

13

14 2+ ヘモグロビン Fe [ ] 1 methemoglobin メトヘモグロビン Fe [ 3+ ] O 2 と錯体を [ ] 形成しない O 2 の π* 軌道への逆供与 配位子場理論 3 2

15 テキスト p ビタミン B 12 1 [ ] シアノコバラミン 2 Co +III 3 [ コリン ] 環 ベンズイミダゾール

16 プリント p.73~ 白金錯体の開発 H 3 N Pt Cl H 3 N Cl シスプラチン (1965) 肺がん, 頭頸部がん, 食道がん胃がん, 膀胱がん, 前立腺がん骨肉腫, 卵巣がん 腎毒性悪心 嘔吐 Barnet Rosenberg 大腸菌に対する電場の影響 白金電極 大腸菌の分裂障害 マウス実験腫瘍に著効

17 テキスト p 幾何異性 (SP-4-2)-diamminedichloroplatinum (II) 抗腫瘍活性 なぜシス体だけ? DNA との結合様式の相違 錯体の形, 混成軌道 配位子交換反応

18

19

20 Pt の電子配置

21 1 [ dsp 2 ]

22

23 1 inert 6 [ ] [ ] labile [ ] 電荷中性 [ ] 脂溶性 3 膜通過 active

24 DNA, RNA

25 DNA とシスプラチンの結合様式 ブリストール マイヤーズ ( 株 ) ホームページより転載

26 1,2- 架橋 1 2 隣り合った核酸塩基と 配位子交換 H 2 O 核酸塩基 (G,A) 修復 SSRP = structure-specific recognition protein (DNA の歪みを認識するタンパク質 )

27 Text p.188 シスプラチンの結合により DNA の受ける構造の変化

28 1,3- 架橋

29 1,3- 架橋の場合は, DNA の高次構造には 影響を及ぼさない 細胞増殖を阻害せず, 抗腫瘍活性を示さない

30 Instrand cross-link 1 2 1, 2 1, 3

31 核酸塩基の配位原子 窒素 [ ] 位 [ ] 原子

32 SAR (Structure activity relationship) 構造活性相関 1 inert 3 labile 2 cis 4 cis 1 inert 3 labile 5 中性 6 脂溶

33 (1) 化合物 1,2 には抗腫瘍活性はないが, 化合物 3,4 には抗腫瘍活性がある 1 2 シスプラチン 3 4

34 (1) 化合物 1,2 には抗腫瘍活性はないが, 化合物 3,4 には抗腫瘍活性がある 1 シスプラチン [ ] な配位子が2つ,[ labile] な配位子が inert 3 2 つ [ ] 配置であることが必要 cis Inert な配位子は,[ ] 座配位子でも良い

35 (2) 化合物 5 には抗腫瘍活性がないが, 化合物 6 には抗腫瘍活性がある 錯体全体として,[ ことが必要 5 電荷 ] 中性である

36 配位子の種類による活性発現

37

38

39 配位子置換反応 (ligand substitution reaction) 会合機構 (association mechanism) 解離機構 (dissociative mechanism)

40 電荷中性 脂溶性 膜通過 オキシン

41 キレート療法剤 有毒金属による中毒 無機金属医薬品の多量摂取による中毒 金属イオンの低毒性化 体外排泄を促進化させる薬剤

42

43 ウィルソン病 Text p.147 銅に代謝異常による疾患 目 肝 脳 腎などに 銅が蓄積 銅をキレートで除去

44 ペニシラミン トリエチレンテトラミン Cu 2+ 除去ウィルソン病治療薬 Text p.147

45 トリエチレンテトラミン 4 座配位子 1:1 の安定な錯体を形成 ( キレート効果 )

46 D- ペニシラミン 最大三座配位子

47 D- ペニシラミン

48 併用注意 キレート形成 吸収促進 吸収されてはいけない金属が吸収されてしまう 吸収阻害 本来の薬効が発揮されない

49 酢酸亜鉛 ウィルソン病治療薬 Zn(CH 3 COO) 2 2H 2 O ノベルジン カプセル 50mg ノベルジン カプセル 25mg (Text p.178) 腸管細胞で金属キレート作用を持つメタロチオネインの生成を誘導し, 食物中のなどの銅を腸管粘膜上皮細胞で結合し, 銅の門脈循環中への移行を阻害し, 銅の吸収を阻害する. メタロチオネインと結合した銅は吸収されず, 糞便中に排泄される.

50 エデト酸ナトリウム Ethylenediamine-N,N,N,N -tetraacetate (EDTA) Max 6 座配位子 金属イオン ( 特に鉛, カドミウム ) の体外排泄に有効 安定な水溶性錯体を形成 生体内のカルシウムイオンまでも捕捉してしまう 親和性 Cd 2+ > Ca 2+

51 デスフェリオキサミン Fe 3+ にきわめて親和性が高い クーリー貧血 ( サラセミア ) の治療薬

52 まとめ ( 復習 )

53 ペニシラミン トリエチレンテトラミン Cu 2+ 除去 1 ウィルソン病 [ ] 治療薬

54 トリエチレンテトラミン 1 [ ] 座配位子 4 2 Cu 2+ と [ 1:1 ] の安定な錯体を形成 ([ キレート ] 効果 ) 3

55 D- ペニシラミン ドナー原子 [ ] N, O, S ドナー原子 [ ] N, S 4 2

56 D- ペニシラミン 1 最大 [ 3 ] 座配位子 2 尿 3 可溶

57 併用注意 薬剤名など クエン酸製剤クエン酸カリウムクエン酸ナトリウム等 臨床症状 措置方法血中アルミニウム濃度が上昇することがあるので, 同時に服用させないなど注意すること. 機序 危険因子 キレートを形成し, アルミニウムの吸収が促進されると考えられる. 金属含有製剤キレート製剤 吸収促進 併用注意 キレート形成 吸収阻害 ペニシラミン ペニシラミンの効果が減弱するおそれがある. 同時投与した場合, ペニシラミンの吸収率が低下する. 吸収されてはいけない金属が吸収されてしまう 本来の薬効が発揮されない

58 エデト酸ナトリウム Ethylenediamine-N,N,N,N -tetraacetate (EDTA) 2 鉛 Max [ 金属イオン ( 特に [ ],[ カドミウム]) の体外排泄に有効 ] 座配位子 生体内のカルシウムイオンまでも捕捉してしまう 4 安定な [ 水溶 ] 性錯体を形成 親和性 Cd 2+ > Ca 2+

59 デスフェリオキサミン [ Fe 3+ ] にきわめて親和性が高い 6

60 次の問いに答えよ. (1) 鉄の過剰症であるクーリー貧血 ( サラセミア ) の治療に用いられるキレート剤はどれか. (2) カドミウム中毒に用いられるキレート剤はどれか. (3) ヒ素中毒に用いられる化合物はどれか. (4) ウィルソン病に用いられる Cu 2+ と 1:1 の安定な錯体を形成するキレート剤はどれか.

61 金属含有医薬品

62 薬剤として用いられる金属錯体

63 薬剤として用いられる金属錯体

64 金属錯体を生成することによって解毒作用を示すリガンド型薬剤

65 金属含有医薬品 Text p クエン酸第一鉄ナトリウム ( 鉄欠乏性貧血治療薬 ) Fe フマル酸第一鉄 ( 鉄欠乏性貧血治療薬 )

66 金属含有医薬品 Text p Au

67 金属含有医薬品 Text p.188 Zn

68 Zn: 生体の必須微量金属創傷治癒促進作用抗潰瘍作用抗炎症作用など L-カルノシン : 組織修復促進作用免疫調節作用抗炎症作用など容易に金属とキレート結合を作る 新しい作用機序の抗潰瘍薬の創製を目指した結果, 抗潰瘍作用および組織修復促進作用を有し, 安全性の高い抗潰瘍剤が開発された.

69 金属含有医薬品 Text p.140 ZnO 酸化亜鉛 ( 亜鉛華 ) Zn 皮膚のタンパク質と結合して被膜を作り, 局所において消炎 保護作用などをもつ. 外用剤 ( 軟膏など ) ZnSO 4 7H 2 O 硫酸亜鉛 洗眼剤 点眼剤

70 金属含有医薬品 Se エブセレン ( 脳梗塞治療薬 ) 活性中心 -SeH グルタチオンペルオキシダーゼ グルタチオンを還元剤として過酸化水素を還元的に分解する酵素 Text p.153

71 金属含有医薬品 Text p.189 Al スクラルファート ( 消化性潰瘍治療薬 ) アルジオキサ ( 消化性潰瘍治療薬 )

72 金属含有医薬品 Text p Co シアノコバラミン ( ビタミンB 12 ) ( 調節性眼精疲労における微動調節の改善 )

73 金属含有医薬品 バナジウム錯体 糖尿病治療薬 (+5, +4 価 ) Text p.135 V 桜井弘 : 金属錯体による実験糖尿病の治療薬学雑誌, 128(3), 317 (2008), 一部抜粋

74 生体内で金属と協調する医薬品 Text p.188 放線菌より単離された抗がん性抗生物質

75 木村栄一無機薬化学 p.169 ( 朝倉書店 )

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