第８回　脂質代謝

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さみひろもり
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1 第 8 回脂質代謝日紫喜光良基礎生化学講義

2 主な項目 1 脂質とは 2 脂質の消化と吸収排出 3リポタンパク質による輸送 4 分解と合成 5 代謝の調節 2

3 1 脂質とは 3

4 主な脂質脂肪酸トリアシルグリセロール (TAG) グリセリン + 脂肪酸 3 分子リン脂質ステロイド糖脂質イラストレーテッド生化学図

5 トリアシルグリセロール定義 :1 分子のグリセロール ( グリセリン ) に 3 分子の脂肪酸がエステル結合したものエステル結合 :R-OH + R -COOH R-O-CO-R 別名 : トリグリセリド油脂油中性脂肪ステアリン酸 CH 3 -(CH 2 ) 16 -COOH ( 飽和脂肪酸の例として ) (C 18 ) (cis 型 ) (C 18 ) グリセロール CH 2 OH-CHOH-CH 2 OH オレイン酸 (Z)-CH 3 -(CH 2 ) 7 -CH=CH(CH 2 ) 7 -COOH ( 不飽和脂肪酸の例として ) 5

6 参考石鹸 : 脂肪酸の塩 Na 例 : ステアリン酸ナトリウム 6

7 油脂のほとんどはトリアシルグリセロール日清オイリオ HP より 7

8 油脂によって脂肪酸構成が異なる文部科学省科学技術学術審議会資源調査分科会五訂増補日本食品標準成分表脂肪酸成分表編より作成ニッスイ HP より 8

9 飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸名前炭素数融点 ( ) ( 飽和脂肪酸 ) 構造ラウリン酸 CH3(CH2)10COOH ミリスチン酸 CH3(CH2)12COOH パルミチン酸 CH3(CH2)14COOH ステアリン酸 CH3(CH2)16COOH アラキジン酸 CH3(CH2)18COOH ( 不飽和脂肪酸 ) パルミトレイン酸 (Z)-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH オレイン酸 (Z)-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH リノール酸 (Z,Z)-CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6COOH リノレン酸 ( 全 Z)-CH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COOH アラキドン酸 ( 全 Z)-CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4CH2CH2COOH 9

10 油脂の種類と脂肪酸の構成動物性油脂飽和脂肪酸が多い固体ラード : 牛脂 : 植物油不飽和脂肪酸が多い液体菜種油 : オリーブ油 : ゴマ油 : 10

11 リン脂質複合脂質 ( グリセリン + 脂肪酸 + それ以外の成分 ) の一種リン脂質 : リン酸とその他のアルコールが結合するものその他のアルコールとは? コリンエタノールアミンセリン ( アミノ酸 ) イノシトールなど細胞膜をつくる親水性部分 ( その他のアルコール ) 疎水性部分 ( 脂肪酸 ) 肺の界面活性物質 ( サーファクタント ) をつくる 11

12 リン脂質の例レシチン ( グリセリン + 脂肪酸 x2+ リン酸 + コリン ) ホスファチジルコリンともいうパルミチン酸パルミチン酸肺の界面活性物質の例ジパルミトイルレシチングリセリンリン酸コリン 12

13 コレステロールの形態図コレステロールステロイド核脂肪酸コレステリルエステル 13

14 ステロイドホルモンコレステロールから生成コレステロール 17β ーエストラジオール 14

15 ステロイドホルモンの種類グルココルチコイドコルチゾールなどミネラル ( 鉱質 ) コルチコイドアルドステロンなど性ホルモンアンドロゲン ( 男性ホルモン ) テストステロンなどエストロゲンエストラジオールなどプロゲスチンプロゲステロンなど 15

16 プロゲステロンからコルチゾールテストステロンコレステロールプレグネノロンアルドステロンエストラジオールプロゲステロンステロイドホルモン ( プロゲステロン ) 合成の中間代謝物図各種のステロイドホルモン 16

17 2 脂質の消化と吸収排泄 17

18 図 15.2 脂質消化の概要 C-3 A B C-2 主な消化産物 C E C-1 D 18

19 A: 胃での消化酸性リパーゼ ( 舌リパーゼ胃リパーゼなど ) 短 ~ 中鎖 (12 炭素未満例 : 牛乳に含まれる脂肪 ) 脂肪酸を含む TAG 他は消化されない膵臓不全をおこす疾患 ( 嚢胞性線維症 ) の脂質消化に重要 19

20 B: 胆汁酸塩による乳化胆汁 : 肝臓でつくられ胆嚢に貯蔵胆管を通って十二指腸に分泌胆汁酸塩の界面活性剤作用十二指腸の蠕動運動コール酸 ( 胆汁酸の一種 ) グリシン図 15.3 胆汁酸塩の例 : グリココール酸の構造 20

21 C: 膵からの消化酵素による分解 C-1. TAG の分解膵リパーゼ遊離脂肪酸 2 分子と 1 分子の 2- モノアシルグルセロール C-2. コレステロールエステル ( コレステロールと脂肪酸とがエステル結合したもの ) の分解コレステロールエステラーゼコレステロール C-3. リン脂質 ( グリセロールに脂肪酸 2 分子とフォスファチジルコリンが結合したもの ) の分解膵リパーゼ遊離脂肪酸 2 分子とグリセリルフォスフォリルコリン 21

22 D: 小腸壁からの吸収混合ミセル :2 種類以上の界面活性剤から構成されるミセル ( 親水基を外に親油基を内に向けて会合した構造 ) 遊離脂肪酸遊離コレステロール 2 モノアシルグリセロール脂肪酸塩脂肪性ビタミンは混合ミセルを形成短および中鎖脂肪酸はミセル形成せずに小腸に吸収混合ミセル形成小腸粘膜細胞図

23 E: TAG とコレステリルエステルの再合成小腸粘膜細胞アポ B-48 リン脂質 2-モノアシルグリセロールアシルCoAシンターゼ長鎖脂肪酸トリアシルグリセロールカイロミクロンコレステロールエステル図 15.6 カイロミクロン : キロミクロンともいうリンパ系へ 23

24 コレステロールの排出ステロール核は分解されない胆汁酸や胆汁塩 ( 胆汁酸にさらにさまざまな化合物が結合したもの ) として胆汁に分泌され排出される 24

25 胆汁酸の例胆汁酸胆汁の主要な成分胆汁塩のもとコール酸ケノデオキシコール酸図

26 図 18.9 胆汁酸の合成コレステロールコレステロールからコレステロールを排出する唯一有効な経路律速段階はコレステロール 7-α- ヒドロキシラーゼ促進 : コレステロール抑制 : コール酸コール酸 26

27 コール酸胆汁 ( 酸 ) 塩グリシン胆汁酸にタウリングリシンが結合してできたものが多いグリココール酸 ( 胆汁塩 ) タウリンケノデオキシコール酸タウロケノデオキシコール酸 ( 胆汁塩 ) 図

28 胆汁の主要な成分有機化合物フォスファチジルコリン ( リン脂質 ) 胆汁塩無機化合物 28

29 腸肝循環コレステロールからの胆汁酸 :0.5g/ 日胆汁十二指腸胆管門脈空腸胆汁塩 :15~30g/ 日胆管を通じて排出胆汁塩胆汁酸 : 小腸から 15~30g/ 日再吸収 29

30 胆汁塩の不足胆石症胆汁中の胆汁酸の不足腸からの吸収不良胆管の閉塞肝機能障害胆石を有する胆嚢図

31 3 リポタンパク質による輸送 31

32 リポタンパクの構造外側 : 親水性タンパク質リン脂質内側 : 疎水性トリアシルグリセロールコレステロールとコレステリルエステル親水性層疎水性層 32

33 TAG とコレステロールから成る核リン脂質アポタンパク典型的なリポタンパク粒子の構造外側 : リン脂質とアポタンパク質内部 : トリアシルグリセロールとコレステリルエステル図非エステル化コレステロール 33

34 アポタンパク A~E のクラスがある構造と機能で分類サブクラスを有する 34

35 未熟キロミクロンの生成キロミクロンの構成 :90% 以上がトリアシルグリセロール (TAG) 小腸の粘膜細胞で吸収された TAG コレステロール脂溶性ビタミンコレステリルエステルを末梢に運ぶアポタンパク :Apo B-48 リンパ管に分泌されるリンパ管は胸管で静脈に合流する血中へ 35

36 血中でのキロミクロンの成熟修飾 : アポタンパク E (Apo E) アポタンパク C-II (Apo C-II) を受け取る Apo E: 肝臓に認識されるために必要 Apo C-II: アポリポプロテインリパーゼ ( キロミクロンに含まれる TAG を分解する酵素 ) の活性化に必要 36

37 組織がキロミクロンから脂質を抽出主に脂肪組織心筋骨格筋リポプロテインリパーゼによる TAG の分解キロミクロン表面の apoc-ii によって活性化されるリポプロテインリパーゼは血管の内皮に存在する脂肪組織心筋骨格筋に多い肝臓はこの酵素をもたない TAG の分解脂肪酸とグリセロール脂肪酸脂肪細胞で貯蔵筋肉でエネルギー源遊離脂肪酸としてアルブミンに結合して血流で運ばれるグリセロール : 肝臓に運ばれ TAG の合成やエネルギー源になるリポプロテインリパーゼまたは Apo C-II の欠損症では : 1 型高脂血症 - キロミクロン濃度が極端に高くなる 37

38 キロミクロンレムナントの生成と回収キロミクロンの TAG が分解されたあとの残り密度は大きくなり大きさは小さくなる Apo C-II を HDL に返す残りをキロミクロンレムナントという肝臓に吸収される ( 肝臓には Apo E レセプターがある ) 38

39 小腸キロミクロン脂肪組織等毛細血管 Apo C-II と E を HDL から受け取る肝臓肝臓にとりこまれる小腸粘膜細胞が TAG に富んだキロミクロン (CM) を分泌細胞外のリポプロテインリパーゼが TAG と CM を分解 Apo E レセプターキロミクロンレムナント遊離脂肪酸 Apo C-II は HDL に戻される図

40 肝臓から VLDL が出発 VLDL: 肝臓で生成された TAG を末梢に運ぶためのリポタンパク末梢 ( 脂肪組織筋肉など ) で TAG はリポプロテインリパーゼによって分解されるキロミクロンの場合と同様脂肪肝 : 肝臓で作り出す TAG の量と VLDL で運び出す量とがバランスがとれず肝臓に脂肪がたまる状態 VLDL の構成 :60% が TAG アポタンパク :Apo B-100, Apo C-II (HDL から取得 ), Apo E (HDL から取得 ) 40

41 末梢組織が VLDL から TAG を抽出末梢での分解リポタンパク質リパーゼ VLDLのapoC-IIが活性化 TAGを取り出す図参照 41

42 HDL が VLDL からアポタンパクを回収図 HDL に Apo C-II と Apo E を返す Apo B-100 は残す HDL とのコレステリルエステルの交換 ( 左図 ) コレステリルエステルトランスファープロテイン TAG が HDL へコロレテリルエステルが HDL から VLDL に 42

43 LDL: 組織へのコレステロール輸送修飾された VLDL は最終的には LDL になるその過程で中間の密度の粒子 (IDL あるいは VLDL レムナント ) が観察される他のリポタンパクよりもコレステロール分が多い : およそ半分をコレステロールが占める LDL のはたらき : 末梢組織にコレステロールを供給肝臓にコレステロールを戻す細胞表面の LDL 受容体に LDL が結合し細胞に取り込まれる ( エンドサイトーシス ) 43

44 細胞内のコレステロールの調節エンドサイトーシスによる細胞へのコレステロールの取り込みはキロミクロンレムナント IDL, LDL HMG-CoA リダクターゼの活性を低下させるその結果コレステロールの新規合成が低下する LDL レセプタータンパクが作られる量を低下させるアシル CoA- コレステロールアシルトランスフェラーゼ (ACAT) によって脂肪酸とエステル化され貯蔵される ACAT の活性はコレステロール濃度が高まると増加する 44

45 図 ACAT のはたらきコレステロール脂肪アシル CoA 脂肪酸が結合コレステリルエステル 45

46 マクロファージのスカベンジャーレセプターによる化学的に修飾された LDL の取り込み酸化された脂質を含む LDL を取り込む細胞内のコレステロール濃度が上昇してもレセプターの生成が抑制されないマクロファージ内にコレステリルエステルが蓄積し泡沫細胞に変化させる泡沫細胞は動脈硬化プラークの形成に関与する図を参照 46

47 HDL によるコレステロールの回収およそ 70% は Apo A-I というタンパク質アポリポタンパクの貯蔵 Apo C-II, Apo E エステル化されていないコレステロールの回収コレステロールのエステル化フォスファチジルコリン - コレステロールアシルトランスフェラーゼ (PCAT) PCAT は HDL に結合し Apo A-I によって活性化肝細胞表面の SR-BI という受容体によって肝細胞に回収される図も参照 47

48 円盤状の幼若な HDL 肝臓小腸遊離コレステロールの取り込み PCAT HDL HDL Apo A 遊離コレステロールの取り込み末梢組織 VLDL コレステリルエステルコレステロール遊離コレステロール HDL の Apo A は PCAT によるコレステロールのエステル化を促進する図コレステロールが末梢組織から引き抜かれて HDL に取り込まれる HDL は肝臓に回収される (HDL が善玉としてふるまうしくみ ) 48

49 4 脂質の合成と分解 49

50 脂肪酸の新規合成 : 概略炭水化物タンパク質その他余分に摂取した栄養素は脂肪酸に変換されトリアシルグリセロールとして貯蔵されるヒト成人では脂肪酸合成は主に肝臓と授乳期の乳腺でおこなわれるより小規模だが脂肪組織でもおこなわれる脂肪酸の合成はアセチル CoA の炭素を脂肪酸の炭素鎖にとりこんで伸長させることによっておこなう ATP と NADPH を利用する細胞質でおこなわれるクエン酸を介してミトコンドリアのアセチル CoA を細胞質に輸送する ( 図 16-6 参照 ) ミトコンドリアに高濃度のクエン酸が必要大量の ATP はイソクエン酸デヒドロゲナーゼを阻害しクエン酸濃度を高める 50

51 NADPH NADPH の生成 ( ペントースリン酸経路の他に ) オキサロ酢酸細胞質 NADH 依存性リンゴ酸デヒドロゲナーゼリンゴ酸 NADP + 依存性リンゴ酸デヒドロゲナーゼピルビン酸図 NADPHの用途 : 脂肪酸やステロイドなどの合成シトクロームP450 系活性酸素の処理など ( 前回講義資料参照 ) 51

52 脂肪酸合成にかかわる酵素アセチル CoA カルボキシラーゼアセチルCoAとCO 2 からマロニルCoAを合成 ATPを利用脂肪酸合成の律速段階脂肪酸合成の制御段階短期的 : 長鎖アシルCoA クエン酸でアロステリックに調節リン酸化されると不活性化グルカゴン脱リン酸化されると活性化インスリン長期的 : 酵素タンパク質の生合成脂肪酸シンターゼ 52

53 脂肪酸シンターゼ複数種類の反応を脂肪酸シンターゼがおこなう脂肪酸シンターゼにはアシルキャリアープロテイン (ACP) ドメインがある ACP の末端にはチオール基 (-SH) があり伸長途中の脂肪酸はここにスルフィド結合 (-S-) される 53

54 脂肪酸合成のステップ 1. アセチル CoA から酢酸部分が ACP に転移してアセチル - ACP になる 2. 酢酸部分が ACP から脂肪酸シンターゼの別の残基に一時的に移される 3. 空いた ACP にマロニル CoA のマロン酸部分が結合しマロニル -ACP になる 4. マロニル -ACP から HCO 3 - が抜ける残った部分 (C2 個 ) に 2. の酢酸部分 (C2 個 ) が結合する 5.NADPH から水素をもらって 3 番目の炭素のケトン基が還元される 6. 水が抜けて 2 番目と 3 番目の炭素の間が 2 重結合になる 7.NADPH から水素をもらって 6. の 2 重結合が 1 重結合になるこのとき ACP には炭素 4 つの脂肪酸ブチル酸が結合している 2-7 を繰り返しながら炭素 2 個ずつ伸長していく図 16-9 参照 54

55 炭素数が 16 より長い脂肪酸の合成パルミチン酸を再びミトコンドリアまたは小胞体 (ER) に戻して作る 55

56 貯蔵した脂肪の利用と脂肪酸の酸化糖やタンパク質と比べて質量あたりのエネルギーが脂肪はもっとも高い糖タンパク質 :4 kcal/g 脂肪 : 9 kcal/g 脂肪を利用するためには : 1. 脂肪組織でのTAGからの脂肪酸の遊離ホルモン感受性リパーゼ ( 低インスリン高アドレナリン状態で活性化 ) 2. 多くの組織での脂肪酸のβ- 酸化ミトコンドリアでおこなわれる 56

57 脂肪組織で分解された脂肪酸の輸送血中に放出遊離脂肪酸になるアルブミンと結合各組織の細胞に取り込まれるただし脂肪酸を脳では利用できない ( 血液脳関門を通れない ) 赤血球では利用できない ( 分解酵素をもたない ) 57

58 長鎖脂肪酸のミトコンドリアへの輸送図外膜カルニチン内膜アシル CoA 細胞質 CPT I CPT II アシル化カルニチンアシル CoA ミトコンドリアのマトリクスカルニチンシャトルカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I/II (CPT I, CPT II) アシル化カルニチン ( 脂肪酸と結合したカルニチン ) が内膜上の専用の経路を通過カルニチンと交換でマロニルCoAによる阻害つまり脂肪酸合成が盛んなときは阻害される 58

59 カルニチン代謝カルニチン源 : 肉など腎肝ではリシンやメチオニンから合成筋には合成酵素がない血流で運ばれてくるカルニチンに依存カルニチン欠乏症一次性 ( 先天性 ) 二次性肝疾患 ( カルニチン合成の低下 ) 低栄養ベジタリアン必要量増加 ( 妊娠重症感染症火傷外傷など ) 透析患者 ( カルニチンは血液から除去される ) 59

60 短 ~ 中鎖脂肪酸の取り込みカルニチンシャトルを使わず直接ミトコンドリアに入る中鎖脂肪酸 : 母乳に多く含まれる 60

61 脂肪酸 β 酸化のプロセス FADH2 産生加水 NADH 産生アセチル CoA 放出 ( 炭素鎖長が 2 短くなる ) パルミトイル CoA (C16) からは 8 個のアセチル CoA 7 個の NADH 7 個の FADH2 ができるこれらが完全に酸化されると 131 個の ATP ができパルミチン酸をパルミトイル CoA にするための 2 個の ATP を引くと正味 129 個の ATP ができる 61

62 ケトン体の生成条件 : 肝臓での脂肪酸の β 酸化 >> アセチル CoA の処理能力例 : 飢餓状態ケトン体 : アセト酢酸 3- ヒドロキシ酪酸アセトンアセト酢酸 3- ヒドロキシ酪酸は肝臓から血流で他の組織に運ばれエネルギー源になる高濃度になると脳もケトン体を利用する 62

63 図アシル CoA ケトン体の合成経路アセチル CoA アセトアセチル CoA アセト酢酸 HMG-CoA シンターゼ NADH HMG-CoA アセトン 3- ヒドロキシ酪酸 63

64 末梢組織でのケトン体分解例えば筋肉 3- ヒドロキシ酪酸アセト酢酸アセト酢酸は TCA 回路のスクシニル CoA から CoA を受け取りアセトアセチル CoA になるアセトアセチル CoA は 2 つのアセチル CoA になり ATP をつくる 64

65 糖尿病でのケトン体の過剰産生インスリンが欠乏し脂肪分解が亢進している状態ケトン血症ケトン尿症息がアセトン臭脱水症状血液が酸性化 ( アシドーシス ) とくにケトアシドーシスという 65

66 5 脂質代謝の調節 - 脂肪酸に関して糖代謝からの接続 : 余分な栄養素 ( 糖タンパク質脂質 ) は脂肪組織ならびに肝臓に脂肪 (TAG) として貯蔵される主に肝臓での脂肪酸合成ではアセチル CoA カルボキシラーゼがインスリンとグルカゴンで調節される脂肪組織でのホルモン感受性リパーゼによるトリアシルグリセロール分解はインスリンとアドレナリンで調節されるアルコール摂取は肝臓での NADH の大量産生とそれに続くリンゴ酸 NADPH の大量産生を通じて肝臓での脂肪酸合成を促進するとも考えられるただしアルコール性脂肪肝の発生には多くの要因が関係している参考文献 :

67 ホルモンによるアセチル CoA カルボキシラーゼの調節脂肪酸合成の部品づくり : アセチル CoA + CO 2 マロニル CoA 図 16.8 インスリンプロテインフォスファターゼを活性化脱リン酸化活性化グルカゴンエピネフリン camp 依存性プロテインキナーゼ AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) リン酸化不活性化 67

ホルモン刺激ホルモン感受性リパーゼのリンインスリン酸化活性化によるTAG 分解促進ホルモン感受性リパーゼ図 16.

68 ホルモン刺激ホルモン感受性リパーゼのリンインスリン酸化活性化によるTAG 分解促進ホルモン感受性リパーゼ図脂肪細胞エピネフリンレセプターアデニリルシクラーゼ camp + PPi リン酸 camp 依存性プロテインキナーゼ活性化 TAG 活性化脂肪酸ジアシルグリセロール (DAG) 低インスリン高エピネフリン camp 依存性プロテインキナーゼを活性化ホルモン感受性リパーゼのリン酸化 & 活性化 TAGの #1または#2の炭素から脂肪酸を放出 DAGからも脂肪酸が放出 ( 別の酵素で ) 68

次の 1~50 に対して最も適切なものを 1 つ (1)~(5) から選べ 1. 細胞内で酸素と水素の反応によって水を生じさせる反応はどこで行われるか (1) 核 (2) 細胞質基質 (3) ミトコンドリア (4) 小胞体 (5) ゴルジ体 2. 脂溶性ビタミンはどれか (1) ビタミン B 1

次の 1~50 に対して最も適切なものを 1 つ (1)~(5) から選べ 1. 細胞内で酸素と水素の反応によって水を生じさせる反応はどこで行われるか (1) 核 (2) 細胞質基質 (3) ミトコンドリア (4) 小胞体 (5) ゴルジ体 2. 脂溶性ビタミンはどれか (1) ビタミン B 1 情報科学科春学期定期試験科目名 : 基礎生化学 ( 担当 : 日紫喜光良 ) 日時 :2016 年 7 月 26 日 5 時限 (16:20~17:50) 枚数 : 問題用紙 3 枚 ( 表紙含む )( 問題は2~5 頁 ) マークシート解答用紙 1 枚注意 1. 学生証を机上に提示してください 2. 開始の合図があるまでこの冊子を開かないでください 3. 終了の合図とともに解答用紙への記入を終了してください

第８回 脂質代謝

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