脂質の分解小腸脂肪分解とカルニチン < 胆汁 > 脂肪の乳化 < 膵液膵液リパーゼ ( ステアプシン )> 脂肪酸グリセリン小腸より吸収吸収された脂肪酸はエステル結合により中性脂肪として蓄積されます脂肪酸は体内で分解されエネルギーを産生したり糖質や余剰のエネルギー産生物質から合成され

Size: px

Start display at page:

Download "脂質の分解小腸脂肪分解とカルニチン < 胆汁 > 脂肪の乳化 < 膵液膵液リパーゼ ( ステアプシン )> 脂肪酸グリセリン小腸より吸収吸収された脂肪酸はエステル結合により中性脂肪として蓄積されます脂肪酸は体内で分解されエネルギーを産生したり糖質や余剰のエネルギー産生物質から合成され"

ありさこうだ
7 years ago
Views:

脂質の分解小腸脂肪分解とカルニチン < 胆汁 > 脂肪の乳化 < 膵液膵液リパーゼ ( ステアプシン )> 脂肪酸グリセリン小腸より吸収吸収された脂肪酸はエステル結合により中性脂肪として蓄積されます脂肪酸は体内で分解されエネルギーを産生したり糖質や余剰のエネルギー産生物質から合成されたりしますそれに関わるのがカルニチンです 1. カルニチンとは?

1 脂質の分解小腸脂肪分解とカルニチン < 胆汁 > 脂肪の乳化 < 膵液膵液リパーゼ ( ステアプシン )> 脂肪酸グリセリン小腸より吸収吸収された脂肪酸はエステル結合により中性脂肪として蓄積されます脂肪酸は体内で分解されエネルギーを産生したり糖質や余剰のエネルギー産生物質から合成されたりしますそれに関わるのがカルニチンです 1. カルニチンとは? カルニチン (carnitine) の化学式は (CH 3 ) 3 N + -CH 2 -CH(OH)-CH 2 -COOH 古くはビタミン B T と呼ばれていた物質です蛋白質のリジン残基 ( 必須アミノ酸のリジンとメチオニン ) から肝臓心筋骨格筋腎臓などでカルニチン前駆体の γ- ブチロベタインが合成され最終的に肝臓腎臓脳に存在し更に γ- ブチロベタインヒドロキシラーゼによりカルニチンが合成されます肝臓などで合成されたカルニチンは血中を運ばれ末梢細胞 ( 筋細胞など ) で細胞膜のナトリウム依存性トランスポートシステム (Transporter) により細胞内に取り込まれます細胞内カルニチン濃度は細胞外液より 20~50 倍高く維持されていますカルニチンは羊肉赤肉鶏肉魚乳製品などにも豊富に含まれていて食事からも供給されます尚植物はカルニチンの生成に必要な 2 種類のアミノ酸 ( リジンとメチオニン ) の含量が少ないのでベジタリアンの人は血漿カルニチン濃度や尿中カルニチン排出量が低下する可能性があります最近ではカルニチンが脂肪酸の分解 (β- 酸化 ) を促進させることからダイエットを目的としたサプリメントとしてもよく耳にします 2. カルニチンの役割 a. カルニチンは脂肪酸をミトコンドリア内に輸送するのに必要カルニチンはカルニチントランスポーターにより細胞内に取り込まれます細胞質の長鎖脂肪酸は細胞質ゾルで ACS(Acyl-CoAsynthase) により CoA(CoenzymeA) と結合してアシル -CoA(Acyl-CoA) に活性化されますアシル -CoA は CPT-I(carnitineO-palmitoyltransferasetypeI: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 1 型 :EC ) によってカルニチンと結合してアシルカルニチン (Asylcarnitine) となってミトコンドリアの内膜を通過しミトコンドリア内のマトリックスに移行します従ってカルニチンはミトコンドリア外の長鎖脂肪酸をミトコンドリア内に輸送するのに必須な物質 ( ビタミン ) でありカルニチンがないと長鎖脂肪酸はミトコンドリア内のマトリックスで β- 酸化されにくくなりますミトコンドリア内のマトリックスに入ったアシルカルニチンは CPT-II(carnitineO-palmitoyltransferasetype II: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 2 型 ) によってカルニチンとアシル -CoA に分離します

アシル -CoA に活性化された長鎖脂肪酸は β- 酸化によりアセチル -CoA に変換されオキサロ酢酸と結合して TCA 回路 ( クエン酸回路 ) に取り込まれます注 : 肝臓では遊離脂肪酸から生成されるアシル -CoA がカルニチンシャトルによりミトコンドリア内に取り込まれアセチル -CoA となり TCA 回路で代謝されますインスリンはこのアシル -CoA

カルニチンは脂肪酸をミトコンドリア外に輸送するのに必要ミトコンドリア内のアセチル -CoA はカルニチンアセチルトランスフェラーゼ (CAT) の作用によりカルニチンと結合してアセチルカルニチンとしてミトコンドリア外の細胞質ゾルに輸送されますアセチル -CoA+ カルニチンアセチルカルニチン +CoASH アセチルカルニチンは細胞質ゾルから血液中に排泄されますまた

2 アシル -CoA に活性化された長鎖脂肪酸は β- 酸化によりアセチル -CoA に変換されオキサロ酢酸と結合して TCA 回路 ( クエン酸回路 ) に取り込まれます注 : 肝臓では遊離脂肪酸から生成されるアシル -CoA がカルニチンシャトルによりミトコンドリア内に取り込まれアセチル -CoA となり TCA 回路で代謝されますインスリンはこのアシル -CoA のミトコンドリア内への取り込みを抑制しますインスリン不足インスリン拮抗ホルモン過剰の際にはアシル -CoA のミトコンドリアへの取り込みが促進され大量のアシル -CoA ( 遊離脂肪酸から生成される ) がミトコンドリア内に流入し TCA 回路で代謝されないとアセチル -CoA からケトン体が生成され血中ケトン体が増加しケトーシスを来たします b. カルニチンは脂肪酸をミトコンドリア外に輸送するのに必要ミトコンドリア内のアセチル -CoA はカルニチンアセチルトランスフェラーゼ (CAT) の作用によりカルニチンと結合してアセチルカルニチンとしてミトコンドリア外の細胞質ゾルに輸送されますアセチル -CoA+ カルニチンアセチルカルニチン +CoASH アセチルカルニチンは細胞質ゾルから血液中に排泄されますまた細胞質ゾル内のアセチルカルニチンはカルニチンとアセチル -CoA に分解されアセチル -CoA はアセチル -CoA カルボキシラーゼ (acetyl-coacarboxylase:acc) によりマロニル -CoA 経路で脂肪酸に合成されます脂肪酸アシル -CoA(LCACoA) がミトコンドリア内に蓄積するとミトコンドリア内膜に存在するカルニチンアシルトランスフェラーゼ (carnitineacyltransferase EC2.3.1.) の作用により活性脂肪酸 (acyl-coa) のアシル基 (acylgroups) をカルニチン (L-carnitine) に転移させ ACR( アシルカルニチン ) を生成することでミトコンドリア外に輸送させますアシル -CoA+ カルニチンアシルカルニチン +CoASH カルニチンはミトコンドリア内のアセチル -CoA やアシル -CoA をミトコンドリア外に輸送する ( ミトコンドリア内の CoA/ アシル -CoA 比を調節する ) のに必要な物質でもあります注 : カルニチンアセチルトランスフェラーゼ (carnitineo-acetyltransferase:cat:ec ) は

カルニチンアシルトランスフェラーゼであり acetyl-coa(c 2 ) 以外に propanoyl-coa(c 3 ) や butanoyl-coa(c 4 ) をカルニチンと結合させてアセチルカルニチンやアシルカルニチンを生成します acetyl-coa+carnitine=coa+o-acetylcarnitine カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ

3 カルニチンアシルトランスフェラーゼであり acetyl-coa(c 2 ) 以外に propanoyl-coa(c 3 ) や butanoyl-coa(c 4 ) をカルニチンと結合させてアセチルカルニチンやアシルカルニチンを生成します acetyl-coa+carnitine=coa+o-acetylcarnitine カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ (carnitineo-palmitoyltransferase:cpt:ec ) もアシルトランスフェラーゼであり炭素数が 8~18(C 8 ~C 18 ) の広い範囲の脂肪酸に作用しますがパルミチン酸 (C 16 ) の活性脂肪酸 (palmitoyl-coa) に最も作用します palmitoyl-coa+l-carnitine=coa+l-palmitoylcarnitine カルニチンオクタノリルトランスフェラーゼ (carnitineo-octanoyltransferase:ec ) は中鎖 ~ 長鎖 (medium-chain/long-chain) の活性脂肪酸 (acyl-coas) に作用し特に炭素数が 6~8(C 6 ~C 8 ) のアシル基 (acylgroups) のオクタン酸 (C 8 ) の活性脂肪酸 (octanoyl-coa) などを始めとして作用します octanoyl-coa+l-carnitine=coa+l-octanoylcarnitine c. カルニチンをエネルギー産生から見た場合カルニチンによってミトコンドリア内へ輸送された長鎖脂肪酸の β- 酸化によるアセチル -CoA の生成はエネルギー産生につながるだけでなくピルビン酸脱水素酵素を抑制し解糖 ( グルコースのピルビン酸への分解 ) が抑制されピルビン酸からの乳酸生成が減少しますしかし低酸素 (hypoxia) などによる TCA 回路 ( クエン酸回路 ) の障害脂肪酸の過剰摂取や脂肪酸からのエネルギー産生を必要としない場合余剰となるアセチル -CoA はカルニチンによってアセチルカルニチンに変換されたりマロニル -CoA 経路で再び脂肪酸に合成されたりしますこれによりアセチル -CoA によるピルビン酸脱水素酵素の抑制は軽減されます炭水化物の過剰摂取はピルビン酸脱水素酵素によりピルビン酸からアセチル -CoA が生成されアセチルカルニチンとして細胞質ゾルに輸送されアセチル -CoA からアセチル -CoA カルボキシラーゼによりマロニル -CoA 経路で再び脂肪酸に合成されますマロニル -CoA は CPT-I を抑制し脂肪酸の β- 酸化を抑制します ( 糖質の代謝参照 ) 3. カルニチンに関わる様々な疾患 a. カルニチンの代謝カルニチンの体内総プール量は 100mmol でありその内 98% が筋肉内に 1.6% が肝臓と腎臓に 0.6% が細胞外液中に存在しますカルニチンは大半は尿中 ( 腎臓 ) から排泄され 1% 以下は便中から排泄されます腎臓でのクリアランスはアシルカルニチンは遊離カルニチンより 10~20 倍速いアセチルカルニチンは腎尿細管から再吸収されますが長鎖脂肪酸のアシルカルニチンは再吸収が悪いその為脂肪酸代謝異常症 (FAOD) では代謝が阻害された脂肪酸の炭素鎖が長い程アシルカルニチンとしてカルニチンが尿中に排泄されるので血中のカルニチンは減少し易い尿中に排泄されるアシルカルニチンを分析することにより脂肪酸代謝異常症 (FAOD) や有機酸代謝異常症を診断することが可能です

4 ライ症候群でもミトコンドリアの脂肪酸代謝 (β- 酸化 ) が障害されアシルカルニチンが尿中に増加します正常児のアシルカルニチンのアシル基はアセチル基 ( アセチール ) である ( アセチルカルニチン ) がライ症候群のアシルカルニチンのアシル基はアシル基とされますまたライ症候群に類似した症状を示すカルニチン欠損症と異なりライ症候群では血中カルニチン値は基本的には低下しませんが二次的に低下することがあります b. 慢性疲労症候群 (CFS) カルニチン ( アシルカルニチン ) が欠乏すると慢性疲労症候群 (CFS) と言う病気 ( 風邪などを契機に激しい倦怠感や脱力感を半年以上持続ないし繰り返す ) になるとも言われています慢性疲労症候群の病因は確定されていませんが過度なストレスから生体機能を守る為に自己防衛機制が作動しコルチゾールや DHEA-S の産生を抑制したり脳血流を低下させて脳代謝を抑制したりしていると考えることもできます ACR( アシルカルニチン ) はグルタミン酸 GABA(γ アミノ酪酸 ) などの神経伝達物質の合成に利用されますが慢性疲労症候群では ACR( アシルカルニチン ) の脳内 ( 前頭葉の前帯状回と前頭前野 ) への取り込みが低下していると言われており ACR は疲労の程度と相関していると考えられますまたアセチルカルニチンの脳内への取り込みが Broadmann24 野 ( 自律神経系の調節や情動などに関連する ) と Broadmann9 野 ( 意欲やコミュニケーションに関連する ) において局所脳血液量低下とは無関係に低下していると言われています慢性疲労症候群ではアシルカルニチンやアセチルカルニチンの不足と脳内への取り込みの低下が同時に起こっていることからストレスなどによる体内の代謝の抑制によりアシルカルニチンやアセチルカルニチンの産生 ( 合成 ) や細胞内への取り込みが低下していると仮定することもできる慢性疲労症候群では血清コルチゾールや DHEA-S( デヒドロエピアンドロステロンサルフェート ) など副腎皮質から産生されるホルモンが減少し思考力や集中力が低下すると言われる DHEA-S はアセチルカルニチントランスフェラーゼ (acetylcarnitinetransferase: carnitineo-acetyltransferase:cat) 活性と相関していて DHEA-S が減少するとアセチルカルニチンが低下する DHEA-S を投与 ( 補充 ) するとアセチルカルニチンが上昇するこの説ではアセチルカルニチンの低下は慢性疲労症候群の原因ではなく結果を意味しますストレスにより内分泌系が崩れ DHEA-S などのホルモン産生のバランスの失調が慢性疲労症候群の第一原因と考えることができる慢性疲労症候群では NK 細胞活性が低下し潜伏感染していたウイルス (HHV-6 EBV など ) が再活性化すると言われそれに伴い抗炎症性サイトカインの TGF-β が増加すします TGF-β は DHEA の硫酸抱合を調節している酵素 ( スルフォキナーゼ ) の活性を抑制する為 DHEA-S が減少しアセチルカルニチンの合成が低下しますまた IFN-α( インターフェロンアルファ ) は 2-5AS(2',5'- オリゴアデニル酸合成酵素 ) を誘導し誘導された 2-5A(2',5'- オリゴアデニル酸 ) により RNase を活性化させウイルス RNA を分解してウイルス増殖を抑制するが慢性疲労症候群では 2-5AS が上昇しているしかし HHV-6 EBV などのウイルスは初感染後体内に潜伏感染するウイルスであり特に HHV-6 は過労状態の人では高率に唾液中に分泌 ( 検出 ) される従ってウイルスの再活性化や 2-5AS の上昇は慢性疲労症候群の原因と捉えるよりストレスにより免疫力が低下 ( 疲弊 ) した結果と捉える方が妥当と思われる c. 全身性カルニチン欠損症全身性カルニチン欠損症ではカルニチントランスポーターに障害があり骨格筋心筋腎臓で血液中からカルニチンを細胞内に取り込めないまた血中カルニチンも減少しているこれにより細胞内カルニチンが欠乏するため長鎖脂肪酸をミトコンドリア内へ転送する能力が低下し脂肪酸はミトコンドリアで β- 酸化をされないため飢餓などでグルコースからアセチル -CoA を生成できない状況になるとエネルギー産生 (ATP 産生 ) が低下しますまた糖新生も低下してケトン体の上昇が少ない低ケトン性低血糖を来た

5 しますまた脂肪酸がエネルギー化されないため中性脂肪 ( トリグリセリド ) が組織に蓄積し肝腫大心筋障害ミオパチーなどを引き起こしますさらにミトコンドリア内に有害なアシル -CoA が蓄積し TCA 回路 ( ピルビン酸脱水素酵素 ) や尿素回路 (N- アセチルグルタミン酸合成酵素 ) が阻害されエネルギー産生の低下高乳酸血症高アンモニア血症などを呈します ( ライ症候群に類似した症状を来たします ) d. 抗生剤によるカルニチン欠乏ピボキシル基を持つ抗生剤 (CFPN-PI など ) は消化管から吸収される際に代謝を受け抗菌活性物質とピバリン酸に分解されますピバリン酸はカルニチン抱合を受け尿中にピバロイルカルニチンとして排出されます従ってピボキシル基を持つ抗生剤を長期間投与すると血清中カルニチンが低下すします

第６回　糖新生とグリコーゲン分解

第６回　糖新生とグリコーゲン分解第 6 回糖新生とグリコーゲン分解日紫喜光良基礎生化学講義 2018.5.15 1 主な項目 I. 糖新生と解糖系とで異なる酵素 II. 糖新生とグリコーゲン分解の調節 III. アミノ酸代謝と糖新生の関係 IV. 乳酸脂質代謝と糖新生の関係 2 糖新生とはグルコースを新たに作るプロセスグルコースが栄養源として必要な臓器にグルコースを供給するため脳赤血球腎髄質レンズ角膜精巣運動時の筋肉