内容 1. OECD GLP 作業部会の最新情報 2. 海外 GLP 試験の承認申請時の取り扱い 1) 一般的なルール 2) 提出から受け入れ判断までの流れについて 3) OECD GLP の海外査察当局について 4) 具体的な事例 2

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はすなかつま
5 years ago
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1 第 22 回 GLP 研修会平成 28 年 9 月 26 日東京平成 28 年 9 月 30 日大阪 GLP に関する海外の案件について独立行政法人医薬品医療機器総合機構信頼性保証部調査専門員中野賢司

2 内容 1. OECD GLP 作業部会の最新情報 2. 海外 GLP 試験の承認申請時の取り扱い 1) 一般的なルール 2) 提出から受け入れ判断までの流れについて 3) OECD GLP の海外査察当局について 4) 具体的な事例 2

3 OECD GLP 作業部会の最新情報 3

4 OECD 加盟国ヨーロッパアイスランドアイルランドイギリスイタリアエストニアオーストリアオランダギリシャスイススウェーデンスペインスロバキアスロベニアチェコデンマークドイツトルコノルウェイハンガリーフィンランドフランスベルギーポーランドポルトガルラトビアルクセンブルグアメリカ大陸アメリカカナダチリメキシコアジア / 太平洋オーストラリア韓国日本ニュージーランドその他イスラエル (2016 年 8 月現在 ) 4

5 Mutual Acceptance of Data(MAD) OECD 加盟国 OECD 非加盟 MAD 参加国 OECD 非加盟国 MAD 暫定参加国 35 ヵ国南アフリカ (2003) シンガポール (2009) インド (2011) ブラジル (2011) アルゼンチン (2011) マレーシア (2013) タイ (2010) 設立準備中データ相互受け入れ義務あり ( 例外あり ) 加盟国と同じ権利と義務加盟国のデータの受け入れ義務があるだが加盟国側には ( 自国データの ) 受け入れ義務がない 5

6 第 30 回 OECD GLP 作業部会日時 : 2016 年 4 月 26 日 ~4 月 27 日場所 : フランスニース参加 : OECD 加盟国 (31ヵ国) OECD 非加盟 MAD 参加国 (4ヵ国) オブザーバー (7ヵ国地域) 日本から :PMDA2 名他プログラム4 名の計 6 名 6

7 OECD GLP 作業部会の最新情報 1 < 発出された文書 > Advisory Document No.17 (Application of GLP Principles to Computerised Systems) コンピュータシステムを GLP で導入運用廃棄する際のそれぞれの段階における注意事項が書かれている 2016 年 4 月発出 m/mono(2016)13&doclanguage=en General Questions and Answers (Concerning GLP and Mutual Acceptance of Data) GLP とデータの相互受け入れに関する基本的な Q&A が書かれている 2015 年 11 月発出 Concerning-OECD-Principles-of-GLP.pdf

8 OECD GLP 作業部会の最新情報 2 < 現在作成中の文書 > GLP 試験における被験物質の扱い方に関する Advisory Document ドラフト完成に向けてガイダンス作成グループが作業中ドラフト完成後は OECD の website に掲載し public comment を求める予定技術的な問題に関する Frequently asked questions (FAQ) 国家間の制度や当局間の考え方の違いに関連し産業界より寄せられた意見をもとに Q&A の形で OECD の見解が出されている最新版では試験の reopen や手技のバリデーションに関する見解が出されている次回はピアレビューに関して発出予定 ISO/IEC17025 に関する文書 (position papers No.18 として 9 月 2 日発出 ) GLP と混同されやすい ISO/IEC17025( 試験所及び校正機関の能力に関する一般要求事項 ) について GLP との比較文書が準備されている現在は正式発行に向けて OECD 内部での手続き中

9 On-Site Evaluation について 1 Evaluation team evaluation GLP Compliance Monitoring Programme Lab testing according to OECD GLP Compliance Monitoring Authority (CMA)

10 On-Site Evaluation について 2 経緯 ~2001 年に pilot project を試行した後 2002 年に本施行を決定評価対象 - OECD 加盟国 (MAD 参加国を含む ) 及び MAD 参加希望国スケジュール - 加盟全査察当局 ( 約 50 プログラム ) に対し毎年約 4~5 プログラムを評価 - 第 1 回は 2008~2017 年第 2 回は 2018 年より約 10 年かけて実施予定 - 評価員は OECD 加盟国 (MAD 参加国を含む ) より 2 名年には計 5 件評価され第 30 回 OECD GLP 作業部会で議論された日本の医薬プログラムである PMDA は 2018 年に現地評価を受ける予定

11 OECD GLP 作業部会の議長について 2016 年度の会合において PMDA の染谷仁氏 (GLP スペシャリスト ) の当該作業部会の議長就任が承認された ( 副議長はスイスの Christoph MOOR 氏 ) 議長に就任したことで当該作業部会における PMDA の status が向上しグループ内において中心的な役割を担うようになった GLP の分野で世界の最先端を走り続けると共に更なる国際貢献の推進に寄与することができる 11

12 海外 GLP 試験の承認申請時の取り扱い 1) 一般的なルール ( 以下代表として医薬品のケースで説明 ) 12

13 関連する通知類新医薬品の承認申請資料適合性書面調査の実施要領について薬食審査発 1121 第 5 号平成 26 年 11 月 21 日医薬品医療機器及び再生医療等製品の製造販売承認申請等の際に添付すべき医薬品医療機器及び再生医療等製品の安全性に関する非臨床試験に係る資料の取扱い等について薬食審査発 1121 第 9 号薬食機参発 1121 第 13 号平成 26 年 11 月 21 日医薬品の承認申請資料に係る適合性書面調査及び GCP 実地調査の実施手続きについて薬機発第号平成 26 年 11 月 21 日薬機発第号平成 28 年 5 月 11 日 13

14 実施要領について実施要領 2. 調査の方法厚生労働省及び機構は承認申請資料が医薬品 GLP 医薬品 GCP 及び申請資料の信頼性の基準に従って収集されかつ作成されたものであるか否かについて当該資料の根拠となった資料 ( 以下根拠資料という ) に基づき調査を実施する 3. 調査の対象となる承認申請資料及びその根拠資料 (3) 医薬品 GLP を適用した試験に基づき作成された承認申請資料については医薬品医療機器及び再生医療等製品の製造販売承認申請等の際に添付すべき医薬品医療機器及び再生医療等製品の安全性に関する非臨床試験に係る資料の取扱い等についてにより取り扱うこととし ( 以下略 ) 14

15 取扱い通知について 1 取扱い等 1 製造販売承認申請等に添付する資料について製造販売承認申請等に添付する資料のうち GLP を適用した試験 ( 以下 GLP 適用試験という ) に基づき作成された資料 ( 以下 GLP 適用承認申請資料という ) には GLP で規定する最終報告書の写しを使用することまた原則として次に掲げる資料をあわせて提出すること (2) 外国で実施された試験に基づき収集作成された GLP 適用承認申請資料については当該外国試験施設が GLP( 本邦の GLP と内容的に同等以上と認められる外国で定められた基準でもよい ) に従って試験を実施していることを証するその国の政府機関又はこれに準ずる者 ( 以下外国政府機関等という ) の文書 ( 当該 GLP 適用試験の直近時期のもの ) 15

16 取扱い通知について 2 2 GLP 適合性の確認について (2) 外国において収集作成された GLP 適用承認申請資料の場合 1 の資料を提出し調査を受けることなお GLP 適用試験の GLP 適合性については原則として外国政府等により発行された文書に基づき判断する (3)GLP 適用承認申請資料の承認申請資料からの除外について GLP 適用承認申請資料について以下のいずれかに該当するため試験成績の信頼性が確認できない又は損なわれていると判断される場合当該資料を承認申請資料から除外することができるものであること ( ア )2(1)( ア ) 及び 2(2) に示す資料が製造販売承認申請者等より提出されないか又は不十分なものと認められる場合 ( イ ) 実地による調査の結果 ( 外国で実施された GLP 適用試験に基づき収集作成された GLP 適用承認申請資料にあっては外国政府機関等の調査結果も含む ) から判断して GLP 適用承認申請資料が GLP に基づき収集されかつ作成されたものであると認められない場合又は GLP に適合していると認められない場合 ( 以下略 ) 16

17 実施手続きについて 1 実施手続き 1. 申請時資料の提出申請者は承認申請日に書面調査実施要領通知 6.(1) にある提出資料 1 ~4 及び GLP 適用試験施設票を機構審査業務部に提出するまた提出資料の様式等について書面調査実施要領通知の別紙様式 1 については別紙 1 別紙様式 2 については別紙 2 外国政府機関による GCP 調査 ( 査察 ) 結果については別紙 3 資料詳細目録については別紙 4 GLP 適用試験施設票の提出について ( 平成 17 年 8 月 5 日付け薬食審査発第号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 ) に示す GLP 適用試験施設票については別紙 5 及び別紙 6 を各記載例を参考に記入の上提出する 17

18 実施手続きについて 2 18

19 申請時に提出すべき書類 ( 医薬品について ) 外国で実施された毒性試験がある場合特に提出が必要となる資料資料詳細目録 GLP 適用試験施設票 ( 別紙 6 ) 当該外国試験施設が GLP に従って試験を実施していることを証するその国の政府機関又はこれに準ずる者の文書 ( スイスを除く CTD に添付されていれば別途提出の必要は無い ) 19

(2011) アルゼンチン (2011) マレーシア (2013) タイ (2010) 設立準備中データ相互受け入れ義務あり (

20 Mutual Acceptance of Data(MAD) OECD 加盟国 OECD 非加盟 MAD 参加国 OECD 非加盟国 MAD 暫定参加国 35 ヵ国南アフリカ (2003) シンガポール (2009) インド (2011) ブラジル (2011) アルゼンチン (2011) マレーシア (2013) タイ (2010) 設立準備中データ相互受け入れ義務あり ( 例外あり ) 加盟国と同じ権利と義務加盟国のデータの受け入れ義務があるだが加盟国側には ( 自国データの ) 受け入れ義務がない 20

21 MAD 未参加国で実施された試験 MAD 未参加国 ( 中国など ) で実施された試験の場合試験を実施した国の査察当局が GLP 適合と判断しても PMDA は当該判断をそのまま受け入れない原則として対象となる全ての試験について実地による適合性調査を受け GLP 適合性を判断することが必要となる ( 海外品目調査 ) PMDA に GLP 適合性調査申請を提出し手数料の受領を確認の後調査を実施する非臨床基準適合性調査費用 :2,347,900 円 + 外国旅費 PMDA 理事長通知独立行政法人医薬品医療機器総合機構が行う審査等の手数料について ( 薬機発第号 ) より 21

22 海外 GLP 試験の承認申請時の取り扱い 2) 提出から受け入れ判断までの流れについて 22

23 提出から受け入れ判断までの流れについて 1 ( 医薬品について ) 下記の資料をもとに海外で実施された非臨床安全性試験の GLP 適合性を確認する 1 GLP 適用試験施設票 ( 別紙 6) 2 当該外国試験施設が GLP に従って試験を実施していることを証するその国の政府機関又はこれに準ずる者の文書また 1 及び 2 の裏付けとして以下の資料も参考にしている 3 海外 GLP 査察当局が webpage 上に掲載しているデータベース 4 各査察当局が毎年作成している年次報告書

24 提出から受け入れ判断までの流れについて 2 全てを検討した上で内容に疑義が発生した場合個別に対応解決する例えば GLP 適用試験施設票の 4. GLP 適用試験施設に記載されている施設が PMDA の持つデータに記載されていない GLP 適用試験施設票の 5. 当該 GLP 適用試験施設に係る GLP 適合確認状況に記載されている査察年月日や評価結果が PMDA の持つデータと異なる GLP 適用試験施設票の 7. 当該 GLP 適用試験業務の一部を委託した施設に係る GLP 適合確認状況の記載内容が PMDA の保有するデータと異なるか確認できない

25 海外 GLP 試験の承認申請時の取り扱い 3) OECD GLP の海外査察当局について 25

26 OECD GLP の海外査察当局との繋がりについて 1 OECD の理事会決定の一つである C(89)87(Final)/Revised in C(95)8(Final) には査察当局同士が交換する情報として以下が明記されている the procedures for obtaining information on test facilities which have been inspected by a (National) GLP Monitoring Authority of another Member country, including such facilities' compliance status また The names of test facilities subject to Test Facility Inspections within a (National) GLP Compliance Programme, their levels of compliance with the national GLP Principles and the date(s) the Inspections were conducted should be made available annually to (National) GLP Monitoring Authorities in other Member countries upon request (see Guidance for GLP Monitoring Authorities for the Preparation of Annual Overviews of Test Facilities Inspected set out in the Appendix to this Annex.) のように試験施設に対する査察結果の開示もルール化されている

27 OECD GLP の海外査察当局との繋がりについて 2 以上より日本の医薬品 GLP プログラムである PMDA は海外査察当局と情報交換が可能であり各国の試験施設に対する GLP 適合状況は直接照会可能であるただし承認申請資料の信頼性に関する第一義的な責任は申請者にあることから非臨床安全性試験についても GLP 適合性に関する可能な限りの情報収集が求められる GLP 適合状況の確認がどうしても難しい場合には理由も含めて PMDA の担当者に状況を説明すること

28 米国 FDA について 1 米国 FDA は Web 上で GLP の査察履歴を公開している PMDA では上記査察履歴を OECD の年次報告書と共に参考としているもしも申請者が米国 FDA の Web 上のデータとは異なる査察結果を主張する場合根拠として査察レポート等の証明書類の準備が必要である

29 米国 FDA について 2( 注意 ) 米国 FDA は GLP 以外の査察も行っておりこれらの査察では査察報告書 (EIR) Form483 Warning letter が GLP 査察と同様に発出される施設から提出された EIR( 査察レポート ) が GLP 査察に関するものか注意 GLP 以外の査察実績は GLP 試験の適合性を主張する上で根拠とならない < 混同されるパターンの一例 > 序文やサマリーにと書かれている場合それは In Vivo Bioequivalence に関する査察報告書である ogrammanual/ucm htm

30 海外 GLP 試験の承認申請時の取り扱い 4) 具体的な事例 30

31 目的次のスライドからは承認申請時に実際に発生した事例を挙げる問題となったケースを中心とし [ 問題点 ] [ 背景 ] [PMDA の見解 ] [ 実際の対応結果 ] をそれぞれ列挙する GLP 試験を承認申請資料として提出する際に参考としていただければ幸いである

32 具体的な事例 1(GLP で実施されていない ) [ 問題点 ] GLP 適用で実施されていないことが明確であった [ 背景 ] 1 申請資料として提出された非臨床安全性試験の最終報告書に試験責任者の陳述書がなかった 2 最終報告書に添付された試験責任者の陳述書に non- GLPで実施したと書かれていた 3 試験責任者の陳述書に GLP とは書かれていないが ISO に準拠した旨の記述はあった

33 具体的な事例 1(GLP で実施されていない ) [PMDA の見解 ] 全て GLP 適合試験ではない [ 実際の対応結果 ] これら試験は GLP として扱わなかった

34 具体的な事例 2( 住所が違う ) [ 問題点 ] 最終報告書に記載された住所 GLP 適用試験施設票に書かれた住所適合確認書上の住所のいずれかが異なった [ 背景 ] 申請時に提出された適合確認書の写しや OECD の年次報告書の査察履歴から GLP 適用試験施設票に書かれた施設が GLP 査察を受けた事実は確認できる査察時期にも問題はなく査察結果も適合であるだが試験の最終報告書に書かれた施設住所と適合確認書に記された住所が異なっていた

35 具体的な事例 2( 住所が違う ) [PMDA の見解 ] 住所についても資料間で整合性がとれなければ問題となるため申請者は当該差異についての説明責任を負うまた必要に応じて GLP 適用試験施設票の内容を訂正する必要がある特に試験を実施した施設の住所が適合確認書と異なる場合再度状況を精査し PMDA に正確な情報を伝達する ( あるいは理由を説明する ) 必要がある [ 実際の対応結果 ] 後の調査で問題となった施設は敷地が広く適合確認書には査察の際の代表住所のみが記載されている事実が分かった

36 具体的な事例 3( 不適合情報あり ) [ 問題点 ] 試験実施時期に GLP 査察当局より施設の不適合情報が発出されていたが申請者は GLP 適合試験として承認申請の添付資料とした [ 背景 ] 1 FDA の website において試験を実施した時期の GLP 査察の結果が OAI(Official Action Indicated) であった 2 OECD の年次報告書において試験を実施した時期に不適合の査察結果が書かれていた

37 具体的な事例 3( 不適合情報あり ) [PMDA の見解 ] 当該試験を GLP 適合試験と判断するには客観的かつ明確な根拠が必要である不適合情報があるにも関わらず当該試験の適合性を主張する場合申請者は GLP 査察実施当時当該試験施設は GLP 不適合だったと認識した上で申請に用いた個別試験に対し十分な説明をする必要がある [ 実際の対応結果 ] 問題となった案件では査察当局による不適合の判断根拠が動物の飼育施設に関するものであった一方申請に用いた試験では動物を使用していないため (in vitro) GLP 上の問題は回避できるだろうと判断した

38 具体的な事例 4(Pending) [ 問題点 ] GLP 査察当局の査察結果が pending であったが申請者は GLP 適合試験として承認申請の添付資料とした [ 背景 ] 申請者は GLP 適合試験として申請資料に添付していたが OECD の年次報告書を確認すると当該非臨床試験実施当時の査察結果は pending とされていた

39 具体的な事例 4(Pending) [PMDA の見解 ] 申請者より提出された書類を含め既存のデータだけでは適合性の判断が困難なため査察を実施した海外査察当局に問い合わせ査察の結論と GLP 適合レベルを確認する [ 実際の対応結果 ] いくつかの国に問い合わせ査察結果を確認した上でそれぞれ受け入れを判断した

40 具体的な事例 5( 頻出 : 査察履歴なし ) [ 問題点 ] 試験施設に対し GLP 査察当局による GLP 査察が実施されていなかった [ 背景 ] 1 申請者が提出した GLP 適用試験施設票に GLP 試験と書かれているまた最終報告書に添付された試験責任者の陳述書にも GLP で実施したと書かれている加えて試験が実施されたのは OECD 加盟国 (MAD 参加国を含む ) であるただし試験を実施した施設 ( 試験施設 ) に対して査察当局による GLP 査察が実施されていない ( 査察実績がない )

41 具体的な事例 5( 頻出 : 査察履歴なし ) [ 背景 ( つづき )] 2 試験の一部を実施した場所 ( トキシコキネティクス病理組織学的検査等 ) に対して GLP 査察当局による査察が実施されていない

42 具体的な事例 5( 頻出 : 査察履歴なし ) [PMDA の見解 ] [ 実際の対応結果 ] たとえ GLP 遵守で試験を実施しても当局による査察実績がなければ GLP 適合とはみなさない関連する情報は全て審査部に伝達した上で原則として PMDA あるいは現地の GLP 査察当局により実地調査が行われるただし試験の重要度に応じてケースバイケースで対応することもある背景 2 のように委託先の作業のみが当該問題を抱えている場合も基本的には同じ考え

43 具体的な事例 6(MAD の枠外 ) [ 問題点 ] 中国など試験が OECD 加盟国 (MAD 参加国を含む ) ではない国で実施されていた [ 背景 ] 申請者が提出した GLP 適用試験施設票には GLP 試験と書かれているまた最終報告書に添付された試験責任者の陳述書にも GLP で実施したと書かれているただし試験が実施された国は OECD 加盟国 (MAD 参加国を含む ) ではなかった

44 具体的な事例 6(MAD の枠外 ) [PMDA の見解 ] たとえ GLP 遵守で試験を実施しても OECD 加盟国外で実施した試験を GLP 適合と判断することはできないまた当該施設に対して他の OECD 加盟国 (MAD 参加国を含む ) による査察が実施されていてもその査察結果は原則として受け入れない [ 実際の対応結果 ] 事例 5 と同じく関連情報は審査部に伝えられる原則として PMDA により実地調査が行われる

45 具体的な事例 7(GLP 査察以前の試験 ) [ 問題点 ] 試験が初回の GLP 査察以前に実施されていたため当該試験を GLP 適合と見なせるか判断がつかなかった [ 背景 ] 申請資料として提出された試験が海外査察当局による初回査察よりも前に実施されていたなお当該試験終了後の査察結果は GLP 適合であった

46 具体的な事例 7(GLP 査察以前の試験 ) [PMDA の見解 ] 初回査察以前に実施された試験の取り扱いは各国の当局により異なる査察を実施した海外査察当局に問い合わせ適合の定義や期間を確認した後に判断する [ 実際の対応結果 ] 問題となった試験について現地の査察当局に確認した結果 GLP 適合であるとの回答を得た

47 ご清聴ありがとうございました 47

第 24 回 GLP 研修会平成 31 年 1 月 21 日東京平成 31 年 1 月 25 日大阪 OECD GLP における最近の活動について独立行政法人医薬品医療機器総合機構信頼性保証部主任専門員三枝由紀恵 1

第 24 回 GLP 研修会平成 31 年 1 月 21 日東京平成 31 年 1 月 25 日大阪 OECD GLP における最近の活動について独立行政法人医薬品医療機器総合機構信頼性保証部主任専門員三枝由紀恵 1 第 24 回 GLP 研修会平成 31 年 1 月 21 日東京平成 31 年 1 月 25 日大阪 OECD GLP における最近の活動について独立行政法人医薬品医療機器総合機構信頼性保証部主任専門員三枝由紀恵 1 内容 OECD に関する最新情報 1 OECD 加盟国について OECD GLP 作業部会会合 2 PMDA の貢献について 3 データ相互受入 (MAD) 制度について 4 On-Site