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1 Graphemophilia

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3 人間の血管をすべてつなぎあわせると 約 10 万k m 地球約２周半 になる

4 4 血液で生きる 血液は 人間をはじめ動物の体の中を循環する液体で 酸素や栄養を体の中で運搬したり 体温を一定に保ったり 病原体などから体を守るなど 人間が生きていくためにとても大切なはたらきをしています 一般の大人では 血液の量は体重の約 8% を占めるとされています これは 体重 60kgの大人で 4 5lもの量になります 血液は一見すべてが液体のように見えますが 実は細胞からなる成分 ( 血球 ) と液体からなる成分 ( 血漿 ) が混ざっています 血球は血液の約 45% を占め 赤血球や白血球 血小板が含まれます 赤血球は酸素を体の中で運搬し 白血球は体内に侵入した病原体や異物から体を守ります 血小板は血管が傷ついたときに集まって 血管の傷口をふさぎ止血する働きをもちます 血漿は血液の残り約 55% を占め そのほとんど ( 約 91%) は水ですが 血漿の水以外の成分には 止血に重要なはたらきをもつ 血液凝固因子 や止血に関わる他の成分も含まれています 1) 4 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 5

5 出血 止血 4 ステップ 1. 血管損傷 ( 出血 ) 血管が傷つくと 血管の壁からコラーゲンが露出される 2. 一次止血血小板が集まり 一次血栓が作られる 3. 二次止血血液凝固因子のリレーによりフィブリンが形成され 二次血栓が作られる 4. 線溶現象血管が修復されると プラスミンによって血栓が溶かされる 4 線溶現象 1 血管損傷 ( 出血 ) 3 二次止血 2 一次止血 止血 血管が傷ついて出血しても 人間のからだは止血するしくみをもっています そのしくみは 血管が修復されるところまでも考えると 大きく 4 つのステップに分けることができます まず血管が傷つくと 傷ついた血管の壁からコラーゲンが露出されます すると血小板は フォン ヴィレブランド因子 (von Willebrand 因子 : vwf) と一緒になってコラーゲンと結合します 他の作用も相まって血小板は傷口に集まり はじめての血栓 ( 一次血栓 ) が作られます これを一次止血と呼びます 血友病と似たような疾患としてフォン ヴィレブランド病のことを聞いたことがあるかもしれません この疾患では vwf がもともと体の中で不足しているので血小板がコラーゲンと結合できず 一次血栓が作られないため血が止まりにくくなります 一次止血の次は 血友病になじみのある血液凝固因子の出番になります 血管が傷ついたことが刺激となり 凝固因子の見事なリレーが始まり フィブリンが作られます フィブリンは一次血栓のまわりを覆い 血栓をもっと硬くて強い血栓 ( 二次血栓 ) にします これを二次止血と呼びます 血管が修復されると 今度は邪魔になった血栓を溶かす作業が始まります ( 線溶現象 ) この 4 ステップを踏むことで 止血は完了し 血管は修復されます 6 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 7

6 MILD MODERATE SEVERE 凝固因子活性 MILD:5% 以上 凝固因子活性 MODERATE:1% 以上 5% 未満 凝固因子活性 SEVERE:1% 未満 血友病 8 Hemophilia Essentials 血友病は 血液凝固第 VIII 因子または第 IX 因子が他の人よりも不足しているか はたらきが悪い疾患です 原因が第 VIII 因子の場合を血友病 A 第 IX 因子の場合を血友病 B と呼びます 世界血友病連盟 (World Federation of Hemophilia: WFH) が 2015 年に集計したデータ 2) によると 血友病をはじめとする血液凝固異常症の人々はわかっているだけで世界 111ヵ国に304,362 人いて そのうち血友病は世界で 187,183 人いると報告されています 日本では 2015 年のデータ 3) で 血液凝固異常症が 8,053 人 そのうち血友病 A が 4,986 人 血友病 B が 1,064 人となっています 血友病のほとんどが男性です 血友病では 血液凝固因子が不足している はたらきが悪い度合いは人それぞれ異なります 一般の人と比べてどの程度凝固因子が不足しているか はたらきが悪いかは 凝固因子活性 で表します 一般の人の活性を100% としたとき きちんとはたらいている凝固因子が一般の人の半分しかなければ その人の凝固因子活性は50 % ということになります 血友病ではこの凝固因子活性が 5 % 以上 (40% 以下 ) ある人を 軽症 1% 以上 5% 未満の人を 中等症 1% 未満の人を 重症 としています Hemophilia Essentials 9

7 I II III IV V VII VIII IX X XIXII XIII 血液凝固因子の見事な連携プレー フィブリンを作るリレーの走者 血液凝固因子 管が傷つくことで 血管の内側の細胞 ( 血管内皮血友病とかかわりが深い 血液凝固因子 は 細胞 ) からむきだしになった細胞の組織です 二次止血で血栓を強くするためのフィブリンをこれと同じような命令を与える物質を使う検査が作る物質です 凝固因子には 主に第 I 因子から APTT になります この命令も含めてすべて体の第 XIII 因子 ( 第 VI 因子は欠番 ) までの 12 個の因中の物質がかかわっているので この命令から始子がありますが ひとつの因子だけでは血液を固まるリレーを 内因系 と呼びます 命令を出すめることはできません フィブリンという 出血もうひとつの物質は 出血したときに体 ( 血管 ) のしたところを塞いで固める糊のような役割をす外から入ってくる組織因子 ( 第 III 因子 ) と呼ばれるるタンパクを作って 血液を固めろという命令ものです これと同じような命令を与える物質を ( バトン ) を各因子がリレーの走者として順々に使う検査がPTになります この命令から始まる伝えていくことで 血液凝固 が完了します リレーは 内因系とは別に 外因系 と呼びます リレーのしくみの解明は 2 つの検査から 2つのリレーは 共通系 へこのリレーのしくみは 血液が固まる時間を測るリレーの走者である各因子は普段は眠っています 2 つの検査 APTT と PT によって解明されて命令を受け取ると 次の走者の因子に命令を伝えきました APTT は 活性化部分トロンボプラスチるため 活性化 して目を覚まします 活性化しン時間 PT は プロトロンビン時間 と呼ばれた因子は 第 VIIIa 因子 のように最後に a をつけています 簡単に言うと どちらも採血した血液て表します 出血が起きると 固まれ! というに 固まれ! と命令を与える物質を入れ 血液が命令を 内因系では第 XII 因子に 外因系ではその固まる ( フィブリンが作られる ) までの時間を測命令を組織因子が第 VII 因子に伝えます するとる検査のことです APTT と PT では 固まれ! それぞれの因子は活性化して それぞれ第 XIIa 因と命令を与える物質が違うので区別されています 子 第 VIIa 因子になり 次の走者の因子に命令を通常 APTT では 30 秒前後 PTでは11 12 秒で伝えます 血液は固まります 4) しかし 血液が固まるため内因系のリレーでは 第 XII 因子が受け取った命のしくみのどこかがおかしかったり 脳梗塞など令を 第 XI 因子 第 IX 因子が順番に伝えていきで血液をサラサラにする薬を飲んでいたりするます 第 IX 因子はひとりでは命令を伝えられと この時間が長くなります 血友病では PT はないため 第 VIII 因子と一緒に次の走者に伝えま正常ですが APTT は通常より長くなります 第す 内因系の第 IX 因子 ( と第 VIII 因子 ) 外因系 VII 因子が不足しているか はたらきが悪い人での第 VII 因子は 活性化した後どちらも第 X 因子は APTT は正常ですが PT は長くなります に命令を伝えます 命令を受けとった第 X 因子は活性化 ( 第 Xa 因子 ) し 第 Va 因子と一緒にリレーのスタートは 内因系 と 外因系 のプロトロンビン ( 第 II 因子 ) に命令を伝えます 2 種類あるするとプロトロンビンは自身からトロンビンを人間の体も出血を察知すると 血液に 固まれ! 切り離し フィブリノゲン ( 第 I 因子 ) にはたらきと命令を出します この命令を出す物質も先ほかけフィブリンを作ります フィブリンの強度どの検査のように 2 種類あります ひとつは血を上げるため トロンビンは第 XIII 因子にもはた らきかけ 第 XIIIa 因子としてフィブリンをより丈夫にします このような流れをたどり 丈夫で安定したフィブリンが作られます 内因系 外因系どちらも第 X 因子からは同じなので 第 X 因子から先のリレーは 共通系 と呼ばれます 血友病は 内因系 リレーの走者が不足している血友病は 第 VIII 因子または第 IX 因子が 他の人よりも不足しているか はたらきが悪い疾患です そのためリレーの流れを見てわかるように 血友病では第 VIII 因子や第 IX 因子がかかわる内因系のリレーがうまく進みません したがって 血液が固まる時間を測る検査のうち 内因系のリレーと同じ命令を与える物質を使う APTT だけが通常よりも時間が長くなります 血液凝固因子が不足するのは血友病だけじゃない血友病以外にも 凝固因子が不足しているか はたらきが悪く 出血が止まりにくくなる疾患があります たとえば第 VII 因子が不足しているか はたらきが悪い人では 外因系 リレーの走者が不足しているため PT が通常より長くなります また 第 II VII IX X 因子は 肝臓でビタミン K のはたらきによって成熟したタンパクとして機能するようになりますが 生後間もない赤ちゃんはビタミン K が不足することがあり これらの凝固因子が十分にはたらかなくなるため 同じように止血にかかる時間が長くなることがあります このビタミン K のはたらきが必要とされる 4 つの因子をビタミン K 依存性凝固因子といいます 余談ですが 医学生たちはこの 4 つをビタミン K が含まれる食品から 肉 納豆 (II IX VII X) という語呂合わせで覚えているそうです Hemophilia Essentials 11

8 3 つの補充療法を理解する 血友病の人たちは血液凝固第 VIII 因子または第 IX 因子が不足したり はたらきが悪くなっていて 出血したときに 血が止まりにくくなっています このはたらきのことを 活性 と言います そのため治療法として 補充療法 と 言って不足している凝固因子を補う方法が行われています しかし 凝固因子は体の中に一度入れてしまえば OK というわけにはいかず 入れても徐々にその量が減ってしまう性質があります たとえば一般的に 第 VIII 因子で あれば 8 14 時間 第 IX 因子であれば 時間経つと 血液中のそれぞれの凝固因子の活性は半分になっ てしまいます 5 この活性が半分になってしまうまでの時間を 半減期 と呼びます どのタイミングでどのように 補充するかは出血の具合や 人それぞれの生活 補充する凝固因子の半減期などによって異なっていて 主に補充 療法は３つの方法に分けることができます 1. 出血時補充療法 オンデマンド補充療法 出血した後に止血のため 凝固因子を補充するやり方です 以前から行われてきた方法です 2. 予備的補充療法 激しいスポーツなど 出血する可能性が高い活動の前に 予防的に凝固因子を補充するやり方です 出血を防ぐと ともに 出血しても程度を軽くすることができます 3. 定期補充療法 現在 中心となりつつある治療法です 定期的に凝固因子を補充することで 日ごろからの出血を予防していくや り方です 年齢や生活 凝固因子製剤の種類によっては 頻繁に輸注をしなければならないことが欠点ですが 血液 中の凝固因子を常にある程度保つことで 出血を減らすことができ 将来的に関節を悪くする危険性を減らすこと もできます また 現在の関節の状態を維持したり 改善できるという報告もあります 普段の生活も 他の人たち と変わらない活動ができるようになります いずれの方法も 輸注を行ったら必ず記録表に記録することが重要です どの製剤をいつ どのくらい輸注したか の情報は 何かあったときに医師のカルテと同じような貴重な情報源となるためです 1 12 Hemophilia Essentials 2 3 Hemophilia Essentials 13

9 RICE 出血した場合はすぐに補充療法を行い止血することが大切ですが 同時に他の補助的な治療 ケアも重要です 補助的なケアには RICE の基本原則があります RICE は R が Rest( 安静 ) I が Ice( 冷却 ) C が Compression( 圧迫 ) E が Elevation( 挙上 ) を表します R: 安静とは具体的には 出血した場所を動かさずにいること です 動いているとなかなか止血しにくいので じっとして 速やかにそして確実に止血できるようにします また 再び出血しないよう予防する意味もあります 仕事や移動のために なかなか安静にしにくいという声も聞かれますが なるべく安静を保つようにします I: 冷却とは具体的には 出血した場所を冷やすこと です 冷やすと血管が収縮するので 血がより止まりやすくなります また 傷口に起きた炎症による熱を吸収して 痛みをやわらげる効果も期待できます 実際には 氷嚢などをタオルに包み 関節など出血した場所にあてます 長時間冷やし続けると 皮膚が凍傷を起こしたり ダメージを受けてしまうので注意します 冷湿布を貼るのもよいと言われています C: 圧迫とは具体的には 出血した場所を清潔なガーゼなどで押さえておくこと です たとえば鼻出血のケースでは 小鼻を指でしっかりつまんで止血します 鼻出血の多くは 鼻の入り口の内側の粘膜から出血しているので 鼻の上ではなく小鼻のあたりを押さえるのがポイントです その後は ワセリンなどの軟膏をつけたガーゼや綿球をつめます 軟膏を塗ったガーゼなどは傷口にくっつかないので 取りのぞくときに再び出血する心配がありません 鼻出血の際は 仰向けに 寝てしまうと血液が気道に入ってしまう可能性があるので 座ってうつむきの姿勢をとります E: 挙上とは具体的には 出血した場所を心臓の位置よりも高く挙げること です 心臓の位置よりも高く挙げることでより早く止血することができます ひざ関節に出血した場合は 仰向けになって 足を丸めたマットの上など高いところに置き安静にします その姿勢をとると痛みが強くなる場合は無理をしないようにします 14 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 15

10 定期補充療法を極める 定期補充療法の目的は 関節症の予防 以前は出血時補充療法が中心でしたが この治療法だと特に重症の人の多くが 何度も関節の中の 出血 関節内出血 を繰り返してしまい 関節が壊れてうまく動かなくなってしまう血友病性関節症を 発症してしまうことが問題となっていました そのため 重症の人たちの出血 特に関節内出血を 防ぐための治療法として 定期的に凝固因子を補充する治療法が生み出され それが定期補充療法と 名付けられました 定期補充療法は 3 種類ある 定期補充療法はどのタイミングで開始したかで 一次定期補充療法 二次定期補充療法 三次定期補充 療法の３種類に分類されます 一次定期補充療法は ひざなどの大きな関節に出血した回数が 2 回未 満 つまり関節がまだきれいな状態 で 3 歳までに つまり若いうちに 定期補充を開始したものをい います 二次定期補充療法は 大きな関節に出血した回数が 2 回以上あるけれども関節障害がまだ起 きていないときに開始したものをいいます 三次定期補充療法は すでに関節障害が起きてしまって いるけれども それ以上ひどくならないように開始したものをいいます 定期補充療法の研究は年々進んでいる 定期補充療法の効果が最初に報告されたのは 1942年のことです その後 世界各地で定期補充療法 の効果を確かめる研究が数多く行われ 2007年に一次定期補充療法が関節内出血をしっかり予防す ることが確かめられたという報告がなされ話題となりました 二次 三次定期補充療法についても 関節内出血を減らし 入院や欠席 欠勤日数の減少や身体機能の向上などの効果を示すことがわかっ てきています 6) 個別化 された定期補充療法が大事 定期補充療法の目的は 関節障害を予防すること つまり定期的に凝固因子を補充して凝固因子活性 がある程度高い状態を保ち出血を防ぐことにあります そのため輸注は年齢や生活などにもよりま すが一般的に 血友病 A であれば 週に1 3 回 または 2 5 日に 1 回 血友病 B であれば 週に 1 2 回 または 3 14 日に 1 回 行います 5, 7) 補充する凝固因子製剤は 工夫され半減期が長く なっているものもあり 使用する製剤によって輸注の頻度が異なります 人によって生活のパターン や 生活の中でどのくらい動くか 出血がどのくらいの頻度であるか 関節障害がどの程度あるかは異 なりますので その人その人にあった凝固因子製剤と輸注の頻度 量を選ぶこと これを 個別化定期 補充療法 と呼びます が大切だと現在では言われています 定期補充療法だけでは不十分な場合も また 現在では個別化定期補充療法の他に その時その時の活動の程度や時間に合わせた凝固因子活性 を血中に維持することが大切だと言われています というのも 定期補充療法を行っていても 輸 注をする直前は凝固因子活性が低くなり出血しやすくなっている可能性があるからです その ため 激しいスポーツなどを行うときには必要に応じて直前に予備的補充療法を 出血したときには 出血時補充療法を行う必要があります 16 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 17

11 INHIBITOR インヒビター : 招かれざる客 インヒビターの正体は 体を異物から守る 抗体 人間の体には 体内に入ってきたウイルスなどの異物から体を守るための 免疫 というしくみが備わっています 免疫のはたらきの1つとして 異物に対して 抗体 と呼ばれる物質を作って異物にくっつき 異物の活性( はたらき ) を失わせる反応を起こします ウイルスなど体に悪さをするものに対して免疫がはたらき 抗体ができるのは望ましいことですが 厄介なことに 体にとって必要なものに対しても抗体ができてしまうことがあります 実際に血友病の人たちが補充療法で体内に入れている凝固因子に対して この抗体ができることがあり これを インヒビター と呼びます もともと血友病の人たちの体内には 血液凝固第 VIII 因子または第 IX 因子が不足しているので 補充療法でその凝固因子を体内に入れると 体がそれを本来体内に存在しない異物と認識してしまうことがあるためです インヒビターがあるかどうかはベセスダ法で検査するインヒビターができてしまうと 凝固因子を補充してもその効果が失われ 出血が止まりにくくなります インヒビターがあるかどうかは ベセスダ法と呼ばれる血液検査で調べることができ インヒビターの量 強さ ( 力価とも言います ) を表すベセスダ単位 (BU) が用いられます 通常 0.6 BU/mL を超えた場合 インヒビター陽性と判断されます インヒビターのできやすさ できる力価は人それぞれインヒビターのできやすさは人によって違います 家族や親戚にインヒビターができた人がいる場合や 凝固因子活性が 1% 未満の重症の人に また血友病 B よりも血友病 A の人にできやすいと言われています 確率でいうと 過去に凝固因子製剤による治療をしたことがない人で 重症の血友病 A では 21 32% 重症の血友病 B では 9% の人にインヒビターができると言われています 8) また できるインヒビターの力価も人によって異なります 5 BU/mL 以上と多くインヒビターができてしまう人を ハイレスポンダー インヒビターができても 5 BU/mL 未満と少ない人を ローレスポンダー といいます インヒビターができたら 中和療法 か バイパス療法 インヒビターができた場合 これまでと同じ補充療法では止血効果が得られないため 他の治療法が行われます この治療法には 中和療法 と バイパス療法 の 2 つがありますが ハイレスポンダー か ローレスポンダー か そして現在のインヒビター力価によって 治療法を変える必要があります 中和療法 はこれまで使っていた凝固因子製剤の量を増やす方法で 主にローレスポンダーや現在のインヒビター力価が低い場合に行われる治療法です 止血に必要なこれまでの量に加えて インヒビターで失われてしまう量を合わせて投与します バイパス療法 は 第 VIII 因子や第 IX 因子を使わずに 第 VIIa 因子など 別の凝固因子を使って止血する方法です 主に ハイレスポンダーや現在のインヒビター力価が高い場合に使われる治療法です インヒビターをなくす治療 : 免疫寛容導入 (ITI) 療法 免疫寛容導入 (ITI) 療法とはインヒビターができてしまうのは 免疫というしくみが凝固因子製剤をもともと自分の体にない 異物 として認識してしまうことが原因でした しかし インヒビターをなくす治療法があります それは 免疫寛容導入 (ITI) 療法 と呼ばれ 免疫に凝固因子製剤を 異物 ではない もともと自分の体の中にあるものだ と思わせる治療法です 簡単に言えば 体に凝固因子製剤を慣れさせる 体にその因子を もともとあるものだと覚えこませる治療法 です ITI 療法を成功させる 3 つのポイント ITI 療法について調べた国際研究では ITI 療法を成功させる方法には 3 つのポイントがあることが分かってきました そのポイントとは 1 ITI 療法前のインヒビター力価の最高値が低いこと 2 ITI 療法開始直前のインヒビター力価が低いこと そして 3インヒビターが検出されてから ITI 療法を始めるまでの期間が短いこと です そのためインヒビターが検出されたら ITI 療法を開始するまではなるべくインヒビター力価を増加させない製剤を使うことが大切になります なぜならインヒビター力価を増加させてしまうと ITI 療法前のインヒビターの最高値が高くなってしまいますし ITI 療法開始直前までにインヒビター力価を下げるのに時間がかかってしまうからです しかし近年 インヒビターが検出された後には力価にかかわらず速やかに ITI 療法を開始することで成功率に違いがなかったという報告がされました 9) 今後 国内外のインヒビター治療のガイドラインにも影響を与えるかもしれません ITI 療法の成功率は 血友病 A で 60 80% と言われています 6) 血友病 B は ITI 療法を行うとアレルギー症状やネフローゼ症候群といった副作用が起きる問題があるので 成功率は低めになっています 成功までの期間は人によって異なり 比較的短い期間でインヒビターをなくすことができる人もいる一方 長期間継続してもインヒビターが少なくならない人もいます しかし ITI 療法でインヒビターをなくすことができれば 通常の補充療法で止血管理ができ 治療が簡単になります 成人になってはじめてインヒビターができてしまうことはまれですが 製剤の止血効果が落ちてきたと感じたら 低い確率ではありますがインヒビターができている可能性もありますので すぐに医師に相談することが重要です 現在 インヒビターがあっても止血が可能な製剤など 新たな薬剤の開発が進んでいます 近い将来 インヒビターの心配をほとんどしなくて済む日が来るかもしれません 18 Hemophilia Essentials

12 血友病と遺伝 DNA と染色体人間の皮膚や目の色など その人の特徴は 遺伝子 に設計図として書かれていて それは親から子に 遺伝 します 人間の設計図は A T G C の 4 つの 塩基 と呼ばれる記号の組み合わせでできています 4 つの塩基がズラーっと鎖のように並んだものを DNA と呼び 人間の DNA は約 30 億個の塩基からなっています DNA は普段 1 本の鎖が 2 本組み合わさるような構造をしていて この構造を 二重らせん といいます DNA は人間のほぼすべての細胞の ( 核の ) 中に存在していますが せまい細胞の中に押し込めるために 二重らせんの鎖を 23 個に分けて きちんと折りたたんで 染色体 と呼ばれる構造になっています 人間は 父親と母親からそれぞれ DNA を引き継いで生まれます そのため人間の身体の中には父親由来のDNA と 母親由来の DNA が対になって存在しています そしてそれぞれが染色体となっているため 人間は染色体を 23 対 合計 46 個持っていることになります 遺伝子と性染色体 DNA が折りたたまれた染色体の中には 皮膚の色を決める遺伝子や性別を決める遺伝子 そして血液凝固因子を作るための遺伝子など さまざまな遺伝子が含まれています こういった遺伝子が 23 対 46 個の染色体のうちどの染色体に存在しているかはそれぞれの遺伝子によって異なります 染色体のうち 性別を決める遺伝子が存在する染色体のことを 性染色体 と呼びます 性染色体は形が違うものが 2 種類あり その形からそれぞれ X 染色体 Y 染色体 と呼ばれます 実は血液凝固因子を作る遺伝子は性染色体に存在し その中でも X 染色体 にだけ存在します このことが 血友病のほとんどが男性であることの理由になっています 遺伝のしくみ人間は 23 個の染色体を対になって (23 2)46 個持っています しかし 父親 母親からそれらをすべて受け継いでしまうと 子供は 23 4 個もち その孫は 23 8 個... とどんどん増えてしまいます そのため 父親から精子が作られる際 母親から卵子が作られる際に 対になっている染色体のうちどちらか 1 つだけを残すという過程 ( 減数分裂 ) があります つまり精子と卵子には 染色体はそれぞれ 23 個しかありません おかげで 精子と卵子が受精して生まれた子供は 父親や母親と同じ数の染色体を持つことができるのです 人間は性染色体も対になって 2 個持ちますが それが X 染色体と Y 染色体の組み合わせ (XY) だと 男性 に X 染色体と X 染色体の組み合わせ (XX) だと 女性 になります そのため 減数分裂の際に男性から作られる精子には X 染色体を持つものと Y 染色体を持つものがあり 女性から作られる卵子には X 染色体しかありません そして X 染色体を持つ卵子が X 染色体を持つ精子と受精すると 女性 (XX) が Y 染色体を持つ精子と受精すると 男性 (XY) が生まれることになります 血友病と保因者の染色体血液凝固第 VIII 因子と第 IX 因子を作る遺伝子は X 染色体にあります 血友病の人は 第 VIII 因子あるいは第 IX 因子を作る遺伝子が他の人と少し違うので 第 VIII 因子あるいは第 IX 因子がきちんとはたらかず 血液が固まりにくくなっています このように第 VIII 因子 第 IX 因子をうまく作れない遺伝子を持った X 染色体を X' として表すことにします すると 血友病の男性が持っている性染色体は X'Y と表すことができます 女性は X 染色体を 2 つ持っていますので 血友病に関連する女性の性染色体は XX' と X'X' の 2 パターン考えられます 血縁関係にある人同士の結婚などにより まれに X'X' の性染色体を持って生まれてきた場合は 女性の血友病 になります 一方 保因者 と呼ばれる XX' の性染色体を持つ女性の場合 多くは出血に関しては血友病でない人と同じ生活を送ることが可能です しかし中には血友病と診断されるくらい (40% 以下 ) 凝固因子活性が低く 手術 外傷や分娩のときに不足している因子を補充する必要がある場合があります XX' の性染色体を持つ女性は 卵子の性染色体が X か X' ですので 1/2 の確率で血液凝固因子をうまく作れない遺伝子が 子どもに受け継がれることになります そのため子どもが男の子の場合は 1/2 の確率で性染色体が X'Y となって血友病になる可能性があります 突然変異血友病となる遺伝子は 親から子へ代々受け継がれていくわけですが 血友病の人の親が必ずその遺伝子を持っているとは限りません というのも DNA はとても変化しやすく 突然変異が起きて ある時から急に血液凝固因子を作る遺伝子が変化してしまうことも少なくないからです DNA が変化しやすいのは一見 悪いことのように思われがちですが このように変化しやすいからこそ 人間をはじめ生物は進化でき 多様性に富んでいると言われています 肌や目の色 血液型が人によって違うのと同じで 血液凝固因子を作る能力も人によって違うのがあたり前なのです 子どもの染色体 女性 X X 男性 X Y XX XY XX XY 子どもは親の染色体を 1 つずつ受け継ぐ 20 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 21

13 Normal Joint 軟骨 関節液 炎症が起きた滑膜 骨棘の形成 関節包 滑膜 骨の破壊 軟骨の損傷 Target Joint 血友病性関節症とは 関節内出血 関節のしくみと関節内出血ひざなどの関節は 軟骨に覆われた 2 本の骨が向かい合っていて そのまわりを関節包と呼ばれる膜が包んでいる構造をとっています 関節包の内側 Target Joint 滑膜は関節液を作る以外にも 関節包に溜まった血液など老廃物を吸収して関節の中から排除するはたらきがあります ところが血液を吸収して排除 血友病性関節症また 関節内への出血を繰り返していると 関節内にヘモジデリンと呼ばれる血液由来の鉄成分が蓄積します ヘモジデリンは 滑膜の細胞を刺激して 骨を壊すような成分の分泌を 出血しやすくなる 関節包の中に血液が溜まる には滑膜と呼ばれる膜があり 関節がなめらかに動くために必要なヒアル しようとすると 滑膜はそれが刺激となって増殖してしまいます 増殖 促すため 関節の破壊が起こります このようにして 関節の破壊が起こり 関節の可動域 ロン酸などの液体 ( 関節液 ) を作っています 関節で出血が起きると 血液 した滑膜には血管がたくさんあるため 前よりも出血しやすい状態になり ( 動く角度 ) が狭くなって動きにくくなったり ( これを関節拘縮と呼びます ) 骨棘 ( 骨のトゲ ) は関節包の中に溜まります 出血が起きてすぐには腫れませんが チクチク ます そのため関節では 出血するとさらに出血しやすくなって出血を繰 などが原因で動いた時に痛みが出るなど 関節機能に障害が起きた状態を血友病性関節症と する痛みやムズムズするおかしな感じがする場合があります 出血して数時間経つと関節包の中にパンパンに血液が溜まるため 滑膜が腫れ 熱感を り返すという悪循環が生まれてしまいます このような悪循環に陥ってしまった関節のことを Target Joint( 標的関節 ) といいます 増殖して厚くなっ 呼びます 血友病で一番問題となるのが この関節症です 血友病性関節症になると 日常の生活が不自由になるなど 生活の質 (QOL) が低下するため いかに Target Joint を作らない 滑膜が増殖する 滑膜が関節包の中の血液 ( 老廃物 ) を排除する 感じたり痛みを感じます この状態を滑膜炎と呼びます そのため た滑膜は 関節の痛みや関節が動きにくくなる原因になります か そしていかに関節症を防ぐか ということが非常に重要です 早期に出血したことに気がついて 凝固因子製剤を輸注して止血することが大切です 関節の破壊が進む 22 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 23

14 血友病性関節症にならないための 5 つのポイント 1. 定期補充療法で関節内出血を予防する 定期補充療法には 血友病性関節症を予防する効果がある 2. 関節内出血が起きたら すぐに補充療法を行い止血する 関節内の出血量を最小限に食い止めることで 滑膜の増殖を最小限にできる 3. 普段は運動をして筋肉をつけ 関節の負担を減らす ボクシングなどのコンタクトスポーツは推奨されないが 普段から自分にあった運動をすること 運動の前には必要に応じ予備的補充療法を行って 出血を予防することも忘れずに 4. 定期的に整形外科を受診し 関節の状態を見てもらう 以前と変わっていないことを確認することが大事 5. 理学療法 リハビリテーション で 関節機能を回復 維持する 出血後は痛みがなくなってから ポイントはコツコツ継続すること 血友病性関節症にならないために 身体全体の悪循環 血友病では関節内に出血してしまうと 関節に出血を繰り返す悪循環が起きてしまうだけでなく 身体全体にも悪循環が起きてしまいます 血友病の関節内出血は ひじ関節にも見られますが 比較的体重がかかりやすい ひざや足関節に多い傾向があります ひざ関節に出血が起きると 安静のために 歩行が制限または禁止されるため ひざ以外の関節も動かさなくなり 関節の可動域が狭くなります そのため 身体の柔軟性が失われ 関節に負担をかけること につながります また安静にすることで身体の筋肉も衰えるので さらに関節への負担が増してしまいます 悪循環を断ち切るために このような関節内出血による悪循環を断ち切るためには 定期補充療法によって関節内出血を予防すること また関節内出血が起きてもすぐに補充療法を行い 止血すること そして普段は運動をして筋肉をつけ 関節の負担を減らすこと がとても重要になります さらには 定期的に整形外科を受診して関節の状態を 見てもらうこと 理学療法 リハビリテーション で関節機能を回復 維持することも大切です 4 5 定期的に整形外科を受診する 血友病性関節症は出血してすぐになるわけではなく 月単位 年単位で進むと考えられています また関節症になっていても 出血が以前に起きていたことを 自覚していない場合もあります そのため 自分の関節の状態をきちんと把握して ふさわしい治療を受けるためにも定期的に整形外科を受診して レントゲン などの画像診断で関節を見てもらうことが重要です 成人では Target Joint になっている関節は 6 ヵ月に 1 回は見てもらうのが良いと言われています 10 何度受診しても変わらないからと 受診を途中でやめてしまうケースも見られますが 関節症の定期検診では 以前と変わっていない ことを確認することが 大切です また 筋肉内の血のかたまりである 血友病性偽腫瘍や血友病性嚢腫を早めに発見して評価するためにも 定期的な受診が必要です 理学療法を続けて関節機能を回復 維持する 理学療法とは 筋力訓練 いわゆる筋トレ などの運動療法と マッサージ 電気などの物理療法などを組み合わせて 運動機能の回復をはかる治療法のことです 血友病では 出血を起こさずに関節の機能を回復 維持することなどを目的として行います 関節内出血によって一時的に関節の機能低下が起こっても 多くの場合は軽度であるため そのまま放置されがちです 放置しても 他の部分の関節や筋肉が 代わりにはたらいてくれるため とくに問題なく生活は送れます しかし 出血と放置を繰り返していると 徐々に軽度の機能障害が積み重なって 大きな機能 障害を引き起こすことになります そうなってからの回復は難しくなってしまうため 出血が起きたら放置せずに 軽度でも理学療法を行って 関節機能の 回復を行うことが大切です 軽度の状態であれば 比較的簡単に機能を回復することも可能です 理学療法はすぐに結果が出る治療ではありませんが 日頃から 自分の関節機能に注意して 理学療法士とともに継続的に行うことが重要になります 24 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 25

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16 もしも 血友病が必須科目だった ら HEMOPHILIA SOCIAL STUDIES MATH_01 MATH_02 SCIENCE_01 SCIENCE_02 28 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 29

17 ヴィクトリア 社会 アリス アレクサンドラ レオポルド ルパート フリードリヒ もしも 血友病が必須科目だった ら SOCIAL STUDIES アレクセイ エリザベス ll 世 現イギリス女王 チャールズ皇太子 ヴィクトリア女王とその子孫 Hemophilia という言葉は 19 世紀はじめの頃 ヴィクトリア女王の四男オールバニ公レオポルド チューリッヒ大学教授 Johann Lukas Schönlein は幼い頃から出血を繰り返していたことから が 出血がある人たちのことをそう呼んでい 血 友 病 で あ っ た と 考 え ら れ て い ま す ま た たことに始まります 次第に出血しやすい男 その娘の長男 孫 ルパートも血友病でした 性に対して使われるようになり その弟子の このように家系図からも 血友病は隔世遺伝 Friedrich Hopff によってはじめて医学論文に することが分かります 左記 POINT 参照 使用されました ヴィクトリア女王の次女アリスは ヘッセン しかし Hemophilia という言葉が使用され始め 大公国のルートヴィヒⅣ世と結婚し 2 男 5 女を た時代よりもかなり以前から 出血しやすい もうけました そのうち次男フリードリヒが血 男性に関しての記述や報告が世界各地の歴史的 友病であり またロシア皇帝ニコラスⅡ世と結 書物の中で見つかっています 現存する最古の 婚した四女アレクサンドラは ロシア帝国最後 記述は 2 世紀末に編纂され 5 世紀頃に完成した の皇太子でロシア革命の悲劇に巻き込まれるこ ユダヤ教の聖典ハビロニア タルムードと言わ とになる血友病のアレクセイを産みます アレ れています また中世から近世にかけて 出血 クセイの出血に対する痛みを和らげ 皇帝夫妻 しやすい男性とその家系について 数多くの の信頼を得たのが あの有名な怪僧ラスプーチン 報告が残っています です ちなみにラスプーチンは諸説の中でアス ピリンを使って痛みを和らげていたと言われて このように血友病はかなり昔から人々の間で いますが 現在ではアスピリンは血が止まりに 認知されてきたことがうかがえます しかし歴 くくなる作用があることから 血友病には禁忌 史上 血友病の家系として最も有名でありかつ となっていることは周知の事実でしょう 多くの人々に認知されたのは イギリスのヴィク POINT 血友病の男性と 血友病の遺伝子を持たない女性との間にできた男の子は 血友病にならない 女の子は血友病 の遺伝子を持つ保因者になる 血友病の遺伝子を持った女性 保因者 の子どもが男の子の場合 1/2 の確率で血友病になる 男性 30 Hemophilia Essentials 女性 血友病 男性 保因者 女性 トリア女王 年 の家系ではない ヴィクトリア女王の ひ孫の代まであわせて11 名 でしょうか ヴィクトリア女王は 血友病の が血友病であったとされています 2009 年 遺伝子の保因者であったことから その子孫を ロシアとアメリカの共同研究の結果 ヨーロッパ 通して プロイセン王国やロマノフ王朝 スペイン 王家の血友病が血友病 B であったことが明らか 王朝などにその遺伝子が伝わりました このた になっています 6) め血友病は royal disease とも呼ばれています Hemophilia Essentials 31

18 算数 出血した時の製剤の投与量 参考 Q 出血した時に必要な輸注量を求める計算式 重症血友病 A の怪獣 体重 60 万トン が東京の街を荒らしていると 東京スカイツリー につまずいて ひざを思い切りぶつけてしまった かなり腫れて痛そうだ この怪獣 が輸注するべき凝固因子製剤の投与量がどのくらいになるか計算しよう 目標ピーク 第 VIII 因子 必要輸注量 単位 体重 kg 目標ピーク因子レベル % 0.5 第 IX 因子 必要輸注量 単位 体重 kg 目標ピーク因子レベル % [ 1 1.4*] 血漿由来製剤の場合は 1 遺伝子組換え第 IX 因子製剤の場合は ですが 特に第 IX 因子の場合は上昇率の個人差が大き いので 個々に輸注試験をして回収率を確認することが望まれます 因子レベルは 決められた幅の中からひとつ自由に決めてみよう 目標ピーク因子レベル 活性 % は 出血部位や出血の程度によって異なるため 以下の表を参考にし てください 体重 kg 実際の輸注にあたっては 個人差があるので 医師と決めた投与量を守ってください 目標ピーク因子レベル 急性出血の補充療法 5) 目標ピーク 因子レベル 出血部位 必要輸注量 単位 関節内出血 Q もしも 血友病が必須科目だった ら MATH_01 軽度 20 40% 原則初回のみ 重度 40 80% ピーク因子レベルを 40% 以上にするよう 時間毎に出血症状消失まで 筋肉内出血 腸腰筋以外 したら 運悪く捕獲器が額にあたってしまい 大きなタンコブ 皮下血腫 になってし まった このヘモフィに輸注してあげるべき凝固因子製剤の投与量がどのくらいに なるか計算しよう 目標ピーク因子レベルは 決められた幅の中からひとつ自由に 決めて 補正の値は 1を使ってみよう 体重 kg 必要輸注量 単位 1 急性期は局所の安静保持を心がける 外傷 性の関節内出血もこの投与方法に準じて行 う なお 急性期に関節穿刺を行う場合に は 各種処置 小手術 の項にしたがって補 充療法を行う 急性期は局所の安静保持を心がける 80% 以上 以後トラフ因子レベルを 30% 以上に保つ ように出血症状消失まで 原則入院治療として安静を保つ 関節手術 に準じて持続輸注を選択してもよい 口腔内出血 20 40% 原則 1 回のみ 止血困難であれば ピーク 因子レベルを 20% 以上にするよう 時間おきに出血症状消失まで 舌や舌小体 口唇小体 40 60% 口蓋裂傷 ピーク因子レベルを 40% 以上に保つよう に 時間おきに 3 7 日間 ト ラ ネ キ サ ム 酸 1 回 15 25mg/kg を 1 日 3 4 回内服か 1 回 10mg/kg を 1 日 3 4 回の静注を併用してもよい な お 舌や舌小体 口唇小体 口蓋裂傷では流 動食などの柔らかい食事を心がけ 入院加 療を考慮する トラフ因子レベルを 40% 以上に保つよう に 時間おきに 止血しても 3 7 日間継続 消化管壁内出血に対してもこの方法に準じ る 関節手術に準じて持続輸注を選択して もよい 入院にて行い 原因の検索を行う 閉塞のおそれのある 気道出血 80% 以上 消化管出血に準じて行う 入院にて行う 皮下出血 原則不要 20 40% 症状に応じて 時間おきに 1 3 日間 気道圧迫の恐れがある場合は気道出血の補 充療法に準じ 入院加療を考慮する 鼻出血 原則不要 20 40% 症状に応じて 時間おきに 1 3 日間 局 所 処 置 と ト ラ ネ キ サ ム 酸 1 回 15 25mg/kg を 1 日 3 4 回 内 服 か 1 回 10mg/kg を 1 日 3 4 回の静注を優先する 肉眼的血尿 止血困難時 原則不要 40 60% 症状に応じて 時間おきに 1 3 日間 安静臥床と多めの水分摂取 あるいは補液 を行い 原因検索を行う トラネキサム酸 の使用は禁忌 頭蓋内出血 100% 以上 トラフ因子レベルを 50% 以上保つように 少なくとも 7 日間続ける 入院治療とする 持続輸注が望ましい 乳幼児の頭部打撲 % 速やかに 1 回輸注し 必要に応じて CT ス キャンを行う CT スキャン検査で頭蓋内出血が否定され た場合でも 2 日間は注意深く観察を行う 乳幼児の頭蓋内出血の初期は典型的な症状 を呈することが少ないので注意を要する 骨折 100% 以上 トラフ因子レベルを 50% 以上保つように 少なくとも 7 日間続ける 関節手術に準じて持続輸注を選択してもよ い 上下肢の骨折では血腫によるコンパー トメント症候群の発症に留意する 大きな血腫や頸部 顔面 止血困難時 目標ピーク因子レベル 関節内出血に準ずる 追加輸注の仕方 腸腰筋出血 消化管出血 重症血友病 B のモンスター ヘモフィ 体重 6kg があらわれたので捕まえようと 追加輸注の仕方 外傷 ごく軽微な切創 それ以外 コンパートメント 症候群 口腔内出血 皮下出血 鼻出血の補充療法に準じる 骨折の補充療法に準じる 関節内出血 重度 に準じて行う 軽微な外傷以外は入院治療とする 整形外科紹介が必要 専門医のいる施設 または専門医に相談の上で対応できる施設への入院が望ましい Answer 上 600,000,000 kg % 0.5=1,200,000, 億 2,400,000, 億 単位 下 6 kg % 単位 32 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 33

19 もしも 血友病が必須科目だった ら MATH_02 算数 1/2 の計算 1. 半減期 2. ベセスダ単位 血液中の薬の量が 半分 1/2 になるまでの時間を 半減期 という 血友病であれば 凝固因子活性が インヒビターの量 強さ 力価 はベセスダ単位 Bethesda Unit BU で表される 1 BU/mL は 凝固 100% から 50% になるまでの時間のことだ 半減期が分かると 輸注をしてからの時間を測れば 今ど 因子活性を半分 1/2 にしてしまう力価だ つまり半減期と同じように 量が 1 増えていくたびに のくらいの凝固因子活性なのかを求めることができる 凝固因子活性は 1/2 に減っていく Q Q 重症血友病 A のたかし君は 半減期が 19 時間の第 VIII 因子製剤を 2017 年 2 月 1 日 の朝 7 時に輸注しました 輸注後すぐの凝固因子活性が 50% だったと仮定して 次の各時間における凝固因子活性を求めてみよう また定期補充するとしたら 次はどのタイミングで輸注するべきか考えてみよう 2 月 1 日 07:00 2 月 2 日 02:00 x1/ 月 2 日 21:00 a x1/2 19時間 2 月 3 日 16:00 x1/2 x1/2 2 月 5 日 06:00 x1/2 19時間 が今まで通り凝固因子活性を 50% になるよう輸注したとき 実際はどの程度の凝固 因子活性になっているのか求めてみよう 50 1 BU/mL x1/2 d x1/2 19時間 a x1/2 x1/2 x1/2 4 BU/mL c x1/2 d 19時間 5 BU/mL g 19時間 b 2 月 6 日 20:00 f 2 BU/mL 3 BU/mL 2 月 6 日 01:00 e 力価なのか 5 BU/mL のインヒビターができてしまった重症血友病 A のたかし君 2 月 4 日 11:00 c 19時間 ダー の分かれ目は 5 BU/mL となっている はたして 5 BU/mL とはどのくらいの 0 BU/mL b 19時間 インヒビターの力価が高い人 ハイレスポンダー 力価が低い人 ローレスポン x1/2 e 実際には 人によって凝固因子活性の減り方は異なります あくまで目安として考えてください Answer a: 25 b: Hemophilia Essentials c: 6.3(6.25) d: 3.1(3.125) e: 1.6(1.5625) f: 0.8( ) g: 0.4( ) Answer a: 25 b: 12.5 c: 6.3(6.25) d: 3.1(3.125) e: 1.6(1.5625) Hemophilia Essentials 35

20 もしも 血友病が必須科目だった ら SCIENCE_01 理科 3. 血友病の男性 保因者の女性の場合 X 連鎖劣性遺伝 血友病のように X 染色体 がど のように受け継がれるかで子どもが血友病になるかどうかが決まる 保因者 女性 遺伝のしかたを X 連鎖劣性遺伝 と呼ぶ X Q 血友病ではない男性の性染色体を XY 血友病ではない女性の性染色体を XX 血友病の男性の性染色体を X'Y 血友病の女性の性染色体を X'X' 保因者の女性の 血友病 男性 X X Y 性染色体を XX' と表すとする 子どもは 父親と母親から片方ずつ性染色体を受け 継ぐので パートナーが誰になるかで 子どもがどのような染色体になるか いろいろ な可能性が考えられる 実際に すべての可能性を下の表に書き出してみよう 4. 男性 血友病の女性の場合 1. 血友病の男性 女性の場合 血友病 女性 X 女性 X 血友病 男性 X X XX XX Y XY XY X X 男性 Y 5. 血友病の男性 血友病の女性の場合 血友病 女性 2. 男性 保因者の女性の場合 X X 保因者 女性 X X 血友病 男性 X Y X 男性 Y 必ずしもこの結果通りになるとは限らないため あくまで参考として考えてください また 保因者には 確定保因者 と 推定保因者 がいます 血液中の凝固因子活性を測る検査や 状況に応じて遺伝子検査で推定保因者を診断すること もできますが 必ずしも絶対的な診断はできません Answer 左上, 右上, 左下, 右下の順に 2. XX, XX', XY, X'Y 36 Hemophilia Essentials 3. XX', X'X', XY, X'Y 4. XX', XX', X'Y, X'Y 5. X'X', X'X', X'Y, X'Y Hemophilia Essentials 37

21 もしも 血友病が必須科目だった ら SCIENCE_02 理科 血液凝固因子製剤の作り方 以前は 他の人から採血された血液から 第 VIII 因子や第 IX 因子を抽出して 凝固因子製剤を作って いました しかし 採血された血液から製造された凝固因子製剤は理論上 感染症のリスクを完全 になくすことはできないため 現在では遺伝子組換え技術を利用して製造された凝固因子製剤が多く 使われています 採血された血液から作る方法 遺伝子組換え技術を利用して作る方法 IX IX VIII VIII PROCESS 1 原料となる血液を採血して感染症チェック PROCESS 1 培養細胞への 第 VIII 因子または第 IX 因子を作る遺伝子の組込み 一般の人から採血します 感染症のリスクがあるため 採血の際は 医師などによる問診が行われ 採血 製品によって異なりますが BHK 細胞 ベビーハムスター腎細胞 CHO 細胞 チャイニーズハムスター 基準に適合する供血者のみを対象として採血が行われます その後 ウイルスなどの感染症関連の検査 卵巣細胞 HEK 細胞 ヒト胎児由来腎細胞 などが培養細胞として使われます どれも古くから使用され を行い 合格した血漿だけが原料として製剤に使われます 多くの実績がある細胞です この培養細胞に 凝固因子を作る遺伝子を組込みます 遺伝子を組込まれた 培養細胞は 凝固因子を生成します PROCESS 2 製造工程でウイルスの不活化および除去 製造工程ではさまざまな安全対策がとられています 加熱処理や 有機溶媒 / 界面活性剤処理 また PROCESS 2 作られた凝固因子の精製 ウイルスの不活化および除去 ウイルスの大きさよりも目の細かい膜を通してウイルスを除去するウイルス除去膜処理 ナノフィルト 目的とする凝固因子だけを抽出するためにクロマトグラフィーと呼ばれる 物質を分離 精製する方法に レーション など ウイルスが間違って混入しても そのウイルスを不活化 除去する工程が組み込まれ より 不純物などを除去します また 万一ウイルスが混入した場合を考え 有機溶媒 / 界面活性剤処理 ています またウイルスの大きさよりも目の細かい膜を通してウイルスを除去するウイルス除去膜処理 ナノフィル トレーション などの処理を行い ウイルスを不活化 除去します PROCESS 3 最終製品の品質検査 製造された製剤は 最終の品質検査を行い 合格したものだけが製品として出荷されます PROCESS 3 最終製品の品質検査 製造された製剤は 最終の品質検査を行い 合格したものだけが製品として出荷されます 38 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 39

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23 血友病 A の重症度別割合 (%) 重症中等症軽症不明 ( 回答数 :2,696 人 ) インヒビターがある人 ない人 あった人インヒビター歴なし現在インヒビターあり過去にあったが今はない ( 回答数 :3,035 人 ) HEMOPHILIA INFOGRAPHICS / JAPAN DATA HEMOPHILIA INFOGRAPHICS / JAPAN DATA 血友病 B の重症度別割合 (%) 重症中等症軽症不明 ( 回答数 :560 人 ) インヒビターをなくすための治療 ( 免疫寛容導入療法 ) をしたことがある人現在あるいは過去にしているしていない不明 ( 回答数 :313 人 ) 公益財団法人エイズ予防財団 : 血液凝固異常症調査平成 27 年度報告書. より作成 42 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 43

24 HEMOPHILIA INFOGRAPHICS JAPAN DATA 公益財団法人エイズ予防財団 : 血液凝固異常症調査平成 年度報告書. 総務省統計局 : 平成 27 年人口動態調査. より作成 44 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 45

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26 HEMOPHILIA CHRONICLE 2 世紀末 5 世紀 ユダヤ教の聖典バビロニア タルムードが編纂 完成する ( 現存する最古の 出血しやすい人 に関する記述がある ) 歴史書物の中での血友病血友病がしっかりと医学的に診断されるように 血友病が解明されていった歴史 1819 年 Wald により 血友病の人たちの血液に 治療法の進歩最も古い治療法として アラビア人のスペイン 1000 年頃アラビア人のスペイン宮廷医師である Albucasis が 自身の著書 Al-Tasrif で ささいな怪我で出血して亡くなった男性について述べる 17 世紀初めアウグスブルグの医師 Höchstetter が 出生時に臍出血 その後に鼻血や血便 皮下出血を繰り返す少年について述べる 1803 年 フィラデルフィアの医師 John Conrad Otto が 1720 年頃の Smith 家系 ( 家系の中で男性だけが出血しやすく 女性を通じてその息子の一部に伝わること ) を報告する 1819 年 Ward が患者の血液には凝固のしくみが欠けているというはじめての報告を行う なったのはわずか 60 年ほど前にすぎません しかしながら有史以後 はるか昔から血友病と思われる 出血性素因 ( 出血しやすい素因 ) についての記述や記録が数多くみられます 現存する最古の出血性素因に関する記述は ユダヤ教の聖典バビロニア タルムードに残さ は凝固のしくみが欠けていることが報告されました その後も 血液凝固のしくみについて盛んに研究が行われましたが 詳細が解明されたのは 20 世紀になってからです 1911 年 Addis は血友病の人たちのプロトロンビンは正常なものの そのプロトロンビンがトロンビンになる 宮廷医師である Albucasis の著書の中には 焼灼術についての記載があります その後 1934 年 MacFarlane はラッセル蛇毒が血友病の人たちの血液凝固を促進する作用があることを観察し 局所薬として市販化されました また 1936 年には卵白の臭化抽出物の有効性が The 1823 年 チューリッヒ大学教授 Johann Lukas Schönlein が はじめて出血者全般に対して hemophilia と呼ぶ れています タルムードはもともと 2 世紀末 のが遅れることを発見しました また 血友病 Lancet に 1960 年代にはピーナッツ粉末の有 1828 年 1840 年 1889 年 医学論文ではじめて hemophilia という言葉が使用される 英国の外科医 Samuel Armstrong Lane が 血友病に対する最初の輸血成功例を報告する 日本ではじめて血友病の疑いがある男の子が報告される にユダヤ教の口伝律法を体系的に編纂したもので 5 世紀頃に Rabbi Ashi( 年 ) によって完成され 現在の形になったとされています その中では もし 最初の男の子が割礼 の人たちの血液に正常な血漿からの沈殿物を加えると 血液の凝固を補うことができることも発見しました 1937 年 Patek & Taylor はこの沈殿物を Globulin Substance と呼び これ 効性が Nature や The Lancet など有名な科学論文雑誌に掲載されるなど 補充療法が確立するまでの間 さまざまな治療法が試みられてきました 1900 年 Landsteiner が血液型を発見する これにより輸血の安全性が向上する 1902 年日本ではじめて血友病の家系が報告される 1911 年 Bullock & Fildes が血友病の遺伝について系統的に分析し 血友病の概念を整理し定着させる Addis が患者の血液に正常な血液から得られた沈殿物を加えると 血液の凝固を補うことができることを発見する 1936 年卵白の成分 ( 臭化抽出部 ) が血友病に有効であるという論文が The Lancet に掲載される 1941 年 Lawrence が 凝固因子のはたらきを阻害する物質の存在を報告する により出血し 第 2 子も同様であれば 第 3 子の割礼は行ってはならない と 男性の遺伝性出血性素因についての記述がみられます これは その後もユダヤ教社会の中で脈々と受け継がれ メンデルが遺伝の法則を発見する 1866 年よりかなり前から 男性の出血性素因が遺伝することについて認識されていたことが伺えます を静脈注射することにより 血友病の人たちの血液凝固時間が短縮することを示しました 後にこの沈殿物は 抗血友病因子 (antihemophilic factor: AHF) と呼ばれるようになります 1924 年 Feissly はある血友病の人の血液を別の血友病の人に輸血すると 血液凝固時間が改善することに気がつきました また 1944 年 1832 年の Schönlein の講義ノートには輸血の有用性について記載がありましたが 実際に血友病の人に対する最初の輸血成功例は 1840 年 英国の外科医である Samuel Armstrong Lane によって報告されました しかしこの当時は 血液型が合わなかったり副作用が高い確率でみられたために 一般に広がることはありませんでした 1942 年 1944 年 1947 年 はじめて定期補充療法についての報告が行われる ブエノスアイレスの Pavlovsky が 患者間の血液を混合すると 血液の凝固を補うこと つまり血友病は 1 種類だけではないことを報告する Craddock & Lawrence が 凝固因子のはたらきを阻害する物質がインヒビターであると推測する また 中世から近世にかけては 具体的に出血しやすい男性についての症例が記されたものが数多くあります たとえば アラビア人のスペイン宮廷医師である Albucasis( ブエノスアイレスの Pavlovsky は 血友病の人たちの血液を混合すると血液の凝固が正常になることを発見し このことから 血友病はひとつの疾患ではないことをはじめてつきとめました ですがその後 1900 年に Landsteiner が血液型を発見したことを契機に 輸血の安全性は高まることになります 20 世紀に入ると血液から第 VIII 因子や第 IX 因子 1953 年 2 種類の血友病がそれぞれ 血友病 A 血友病 B と呼ばれるようになる 年 ) はささいな怪我で出血死した男性につい 1952 年には サンフランシスコの Aggeler らに だけを取り出そうという研究が数多く行われる 1956 年 1960 年代 1962 年 奈良県立医科大学小児科の吉田邦男教授が 日本ではじめて血友病 B を報告する ピーナッツ粉末が血友病に有効であるという論文が Nature や The Lancet に掲載される 不足している血液凝固因子が 血友病 A では第 VIII 因子 血友病 B では第 IX 因子と呼ぶことが決められる て アウグスブルグの医師 Höchstetter は出生時に臍出血 その後に鼻出血や血便 皮下出血を繰り返す少年について また英国の Banyer は鼻出血や消化管出血 血尿を繰り返し 33 歳でさ よって 血友病は 2 つの疾患であることが報告され 1953 年には Cramer らによって その 2 つの疾患は血友病 A と血友病 B という名前で呼ばれるようになりました そして 1962 年 ようになります 1964 年 スタンフォード大学の Judith Pool は 血漿を凍結後 低温でゆるやかに融解させた際に生じる沈殿物 ( クリオプレシピテート ) に第 VIII 因子が多く含まれること 1963 年 WFH( 世界血友病連盟 ) が発足する 1964 年 スタンフォード大学の Judith Pool が ある条件で血漿から生じた沈殿物 ( クリオプレシピテート ) に第 VIII 因子が多く含まれることを発見するその後クリオ製剤として市販化される ( 日本では 1970 年 ) 1969 年血友病の医療費の一部公費負担制度が始まる 1960 年代後半凍結乾燥した第 VIII 因子製剤や第 IX 因子製剤が使用可能になり 血友病患者の重度出血や手術時の止血が可能になる さいな足の怪我がもとで出血死した庭師について報告しています 1803 年には フィラデルフィアの医師 John Conrad Ottoが自身の著書 An account of a hemorrhagic disposition existing in certain families の中で 1720 年頃の Smith 家系について報告し この家系の中では男性だけが 血液凝固因子を命名するための国際委員会が開かれ そこで原因となる血液凝固因子の名前を 血友病 A では第 VIII 因子 血友病 B では第 IX 因子と呼ぶことが決められました 20 世紀後半になると 免疫や生化学に関する研究が進歩し 得られた血液凝固因子を精製するこ を発見し その後 クリオ製剤として市販化され 血友病治療に画期的な進歩をもたらします さらに 1960 年代後半には 凍結乾燥した第 VIII 因子製剤や第 IX 因子製剤が使用可能になり 血友病の人たちの重度出血や手術時の止血が可能になりました 1974 年 Cash らが 合成バソプレシンであるデスモプレシンが第 VIII 因子や vwf を増加させる作用があることを発見する小児慢性特定疾患治療研究事業が開始される ( 小児の医療費が全額公費負担になる ) 出血しやすく 女性を通じてその息子の一部に伝わることを記しました この報告は 後の血友病 とが可能になります 1982 年 Fulcher らはモノクローナル抗体を用いて第 VIII 因子を高度 しかし 1982 年に米国疾病予防管理センター (CDC) によって 血友病の人たちの中でエイズ 1976 年 Elsinger がインヒビターのある血友病患者に対する より効果的な治療を開発する に関する研究に大きな影響を与えたと言われて に純化することに成功しました 第 IX 因子も を発症した症例が報告されます それを受けて 1982 年 Fulcher らが モノクローナル抗体を用いて第 VIII 因子を高度に純化することに成功する Kurachi ら Choo らのグループが 第 IX 因子の遺伝子のクローニングに成功する米国疾病予防管理センター (CDC) によって 血友病患者における初のエイズ患者が報告され それを受けて製剤の厳重な安全管理が行われる います 他にもこのような家系についての報告がヨーロッパを中心に行われ 日本では 1889 年にはじめて東大小児科の弘田長教授が血友病の 1980 年頃から同様に精製することが可能になりました また 遺伝子の研究も進みます 1982 年に 供血された血液の厳重なスクリーニング検査に加えて 加熱処理や有機溶媒 / 界面活性剤処理 ナノフィルトレーションによるウイルス不活 1983 年 日本において在宅注射 ( 家庭療法 ) が保険適用となる 疑いのある男の子を報告し 1902 年にはじめて Kurachi ら Choo らのグループはそれぞれ 化 除去製剤が開発され 凝固因子製剤の安全性 1984 年 米国の Genentech Inc と Genetics Institute の研究グループにより 第 VIII 因子の遺伝子のクローニングが行われる特定疾病療法制度が開始される ( 成人も自己負担額が 1 万円になる ) 山下弁治郎氏が血友病の家系を報告しました hemophilia という名称の由来については もと 第 IX 因子遺伝子のクローニングに成功します 1984 年には 米国の Genentech Inc と が確立されました また 遺伝子組換え第 VIII 因子製剤 第 IX 因子製剤がそれぞれ 1992 年 1990 年頃 1992 年 1996 年 海外でヒトを対象に遺伝子治療の臨床試験が行われ始める はじめての遺伝子組換え第 VIII 因子製剤が市販される ( 日本では 1993 年 ) はじめての遺伝子組換えバイパス止血製剤が使用可能となる もとはギリシャ語の haima(blood) と philein (to love) に由来しますが その起源は明らかになっていません 医学史上 最初に hemophilia という言葉を用いたのは チューリッヒ大学教 Genetics Institute の研究グループにより それぞれ独自に第 VIII 因子遺伝子のクローニングを行いました これらの成果により 第 VIII 因子 第 IX 因子遺伝子それぞれの全塩基配列 ( 設計図 ) が ( 日本では 1993 年 ) と 1997 年 ( 日本では 2009 年 ) に市販され 2010 年代に入ると 半減期が延長された凝固因子製剤が開発され 定期補充療法の普及と一般化の促進がさらに進むようになり 1997 年はじめての遺伝子組換え第 IX 因子製剤が市販される ( 日本では 2009 年 ) 2007 年質の高い臨床試験により 一次定期補充療法が関節障害のリスクを減らすことが確認されたという報告がなされ話題となる 2008 年 日本においてヘモフィリア友の会全国ネットワーク (NHNJ) が結成する日本において C 型肝炎特措法が成立する 2010 年日本において第 1 回全国ヘモフィリアフォーラムが開催される 授 Johann Lukas Schönlein( 年 ) と言われています 1823 年当時は 男女にかかわらず出血者全般に対して hemophilia と呼んでいたようですが 1828 年頃にかけて次第に出血性素因のある男性に対して使うようになったとされています また医学文献上 はじ 判明し 後の遺伝子組換え製剤の礎となります ました インヒビターについては 1941 年 Lawrence によってその存在が推測されます その後 インヒビターをもつ人たちに対して バイパス止血療法の有効性が報告され 1996 年にはじめて遺伝子組換えのバイパス止血製剤が使用可能と 2014 年 日本において半減期延長第 IX 因子製剤が販売される日本において新たな血漿由来バイパス止血製剤が開発される めて hemophilia という言葉が使用されたのは Schönlein の弟子である Friedrich Hopff の なります 血友病の診断技術と治療法は 20 世紀に入って 2015 年 日本において半減期延長第 VIII 因子製剤が販売される 1828 年の論文 Über die Hämophilie oder die 急激に進歩しました 今後も抗体医療 遺伝子治療 erbliche Anlage zu tödtlichen Blutungen とされ 細胞治療など 新たな治療薬の登場が期待され ています ています 48 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 49

27 最新情報の入手場所 今ではインターネットでさまざまな情報が手に入ります けれども 中には間違った情報もチラホラ 患者会に入って直接 情報交換したり 悩みを相談するのも良いかもしれません 訪問看護のススメ 訪問看護とは 在宅注射において主治医や担当看護師が家庭での状況確認や支援ができない場合に 訪問看護師にサポートをお願いする制度です 小児のまだ自分で輸注ができない時に利用するというイメージがありますが 実は成人でも利用が可能です たとえば以下のようなことをお願いすることができます 世界血友病連盟 1963 年 カナダのモントリオールで重症血友病 A の Frank Schnabel によって設立された非営 訪問看護でお願いできること ( 例 ) 注射およびその準備や介助 (World Federation of Hemophilia: WFH) 利団体 2016 年 6 月現在 127 ヵ国が加盟 隔年で学術集会を兼ねた世界会議が開催されて 育児相談 いる 近年は 世界中で約 75% の血友病の人が適切な診断や治療を受けられないことを取り上げ リハビリテーションの援助 Treatment for all: すべての人に治療を をスローガンとして掲げ 開発途上国への支援活動などを 日常生活における問題点の相談や援助 行っている 訪問看護の利用方法 介護保険を利用する場合 ヘモフィリア友の会全国ネットワーク (NHNJ) 年 3 月に 全国 20 の地区会から発足 各地域の血友病患者会を横断する緩やかな連絡体として 血友病の人たちの相互の連携を強化することを目的としている ウェブサイトでは最新ニュースから血友病の基礎知識まで幅広く掲載されている 問い合わせフォームあるいは e メールで近隣の患者会を紹介してもらうことも可能 担当のケアマネージャーに訪問看護を手配してもらうことが可能です 医療保険を利用する場合医療機関に相談するか 自分で事業所を探して交渉します 訪問してくれる事業所が見つかった場合は契約をして 病院から 訪問看護指示書 を発行してもらいます 問い合わせ先 :webmaster@hemophilia-japan.org 血友病ライフハック 日常生活のヒント ヘモフィリア友の会全国ネットワーク加盟患者会 北海道 東北地区 北海道ヘモフィリア友の会岩手ヘモヒリー友の会東北ヘモフィリア友の会 関東 甲信越地区 近畿地区 湖友会 ( 滋賀ヘモフィリア友の会 ) 洛友会 ( 京都ヘモフィリア友の会 ) 大阪ヘモフィリア友の会兵庫県ヘモフィリア友の会万葉友の会 ( ヘモフィリア ) 和歌山ヘモフィリア友の会 血友病ライフハック 日常生活のヒント つつじの会 ( 栃木血友病友の会 ) 埼玉ヘモフィリア友の会 ( 埼友会 ) * むさしのヘモフィリア友の会神奈川ヘモフィリア友の会 ( 神友会 ) * フルハートの会千葉ヘモフィリア友の会 中国 四国地区 広島県ヘモフィリア友の会 ( 広友会 ) 山口県ヘモフィリア友の会 ( 山友会 ) 山陰梨花の会愛媛県血友病友の会 ( 媛友会 ) 介護保険か医療保険か? 利用できる保険は年齢や罹患している疾患 介護度により決まっています 以下に 2 つの保険の対象と違いを記載しますが 詳しくは利用する訪問看護ステーションや病院の医療ソーシャルワーカーに相談してみましょう 東海 北陸地区 静岡県ヘモフィリア友の会 ( 静友会 ) 岐友会 ( 岐阜ヘモフィリア友の会 ) 鶴友会 ( 愛知県血友病患者会 ) 栄友会 ( 三重県ヘモフィリア友の会 ) 桜友会 ( 富山県血友病友の会 ) 九州地区 福岡県ヘモフィリア友の会 ( 福友会 ) 大分県ヘモフィリア友の会 ( 分友会 ) 対象 介護保険 65 歳以上の方 40 歳以上 65 歳未満で国が定めた疾患のある方 医療保険 左記以外の方介護保険を受けても介護度が低く 訪問看護以外の介護サービスを利用する予定のない方 65 歳未満で生活保護を受給している方 ( 2014 年 6 月現在 26 団体 )* は病院単位で設置されている患者会 価格負担額 時間単位で計算 1 割負担 1 日単位で計算健康保険の自己負担割合 その他日本血栓止血学会 医薬品医療機器総合機構 派遣回数交通費 介護度の範囲で制限なし不要 週に 3 回まで ( 一部例外あり ) 必要 CHP-net( 血友病の子供と その親たちのネットワーク ) 血友病の医療費助成 利用できる 利用できるものもある 2017 年 1 月現在 訪問看護は上手に利用すれば その人に応じたケアを自宅で提供してもらうことが可能になります 血友病の場合は 医療費助成制度も利用できますので 費用はほとんどかかりません 自分自身の生活をより安全かつ快適なものにするためにも 選択肢のひとつとして知っておくとよいでしょう 50 Hemophilia Essentials Hemophilia Essentials 51

28 新たな時代を拓く A new era of impact バイオベラティブ ジャパン Science Manufacturing & Supply Community バイオベラティブは バイオジェン社の主軸であった バイオベラティブは 製品の安定供給のために バイオベラティブは 世界の血友病患者さんの 血友病事業を分社して 2017 年に設立された新たな バイオジェンと独占的製造 供給契約を結んでい 製剤へのアクセス拡大に注力します グローバル バイオテクノロジー企業です ます その一環として 世界血友病連盟 (World バイオジェンの創業メンバーである Walter バイオジェンは 20 年以上にわたり非常に複雑 Federation of Hemophilia: WFH) を通じて発展途 Gillbert 博士は DNA の塩基配列の解析に対す な生物学的製剤を製造し 80 ヵ国以上に安定供給 上国の血友病患者さんに 10 年間で最大 10 億国 る貢献により ノーベル化学賞を受賞 Phillip し続けています 際単位の血液凝固因子製剤を寄付するという Sharp 博士は 分断遺伝子の発見によってノーベル バイオベラティブの製品は米国ノースカロライナ バイオジェンの人道的支援計画を継続します 医学 生理学賞を受賞しています バイオジェンは 州のリサーチ トライアングル パークにあるバ 2015 年 10 月 その支援の第一弾が実現し 初年 中でも血友病事業において 2014 年に世界で イオジェンの製造施設で製造されています この 度は発展途上国 37 カ国における 4,200 人以上の 初めて血友病 A と血友病 B に対する半減期延長 製造施設は 最先端のテクノロジーを誇り 世界 血友病患者さんに製剤が届けられています 血液凝固因子製剤を世に送り出しました の類する生物学的製剤製造施設の中でも最大規模 の施設です またバイオベラティブは My Life, Our Future バイオベラティブは 血友病をはじめとした血液 ( 米国血栓止血ネットワーク 米国血友病財団 疾患のいまだ満たされていない医療ニーズに対応 バイオベラティブが提供する血液凝固因子製剤は Bloodworks Northwest が推進する米国のプログ するパイプラインを拡充していきます インヒビターを有する血友病患者さんにおける関節症リスク 免疫原性リスク 免疫寛容誘導など Fc 領域融合技術を駆使して開発した治療薬 ヒト由来細胞株によって製造され 精製 製剤化の工程においても アルブミンを含むいかなるヒト 動物由来成分も使用されていません ラム ) も継続します 保因者の方を含む血友病患者さんの遺伝子検査をサポートし 世界最大の血友病レポジトリ作成に取り組んでいます 監修医療法人財団荻窪病院血液科部長鈴木隆史 に関する科学技術の可能性のさらなる探求を深めていきます バイオベラティブは バイオジェンの実績を基盤として 血友病をはじめとした血液疾患に特化することにより 患者さんやご家族のために意義ある影響を及ぼすことのできる治療薬の開発に全力を尽くします また 万が一の感染リスクを排除するため 精製工程では孔径 15nm のナノフィルトレーションといった最先端のウイルス除去工程を行っています バイオベラティブは製品の全ての製造工程を通じ 製造管理 品質管理の試験を実施し 厳格な純度規格と品質基準を満たすことによって 患者さんがいつ どこにいらっしゃっても 必要なときに製剤を使用いただけることを担保しています また 日本の血友病患者さんが世界の最新情報を入手できるよう WFH の公式ウェブサイトの日本語ページ作成をサポートしています バイオベラティブの目標は 世界中の血友病の影響を受ける全ての方々に貢献することです 出典 1) 医療情報科学研究所 : 病気がみえる Vol.5 血液. メディックメディア, ) World Federation of Hemophilia: Report on the Annual Global Survey ) 公益財団法人エイズ予防財団 : 血液凝固異常症調査. 4) 高久史麿 ( 監 ): 臨床検査データブック 医学書院, ) 日本血栓止血学会 : インヒビターのない血友病患者に対する止血治療ガイドライン 2013 年改訂版. 6) 白幡聡, 福武勝幸編 : みんなに役立つ血友病の基礎と臨床改定 3 版. 医薬ジャーナル社, ) 各製剤添付文書 (2017 年 1 月現在 ) 8) 日本血栓止血学会 : インヒビター保有先天性血友病患者に対する止血治療ガイドライン 2013 年改訂版. 9) Nakar C et al.: Haemophilia. 2015; 21(3): ) 竹谷英之 : 血友病性関節症の予防を目指して - 整形外科視点から -. バイエル薬品, Hemophilia Essentials

29 2017 年 3 月作成 HG-JPN-0418