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1 Quality by Design (QbD) アプローチ - リアルタイムリリース試験 (RTRT) の事例 - MSD 株式会社 CMC 薬事グループ 真野栄一 11-Apr

2 本日の内容 1. MSD 錠のQuality by Design (QbD) アプローチ概要 2. MSD 錠のリアルタイムリリース試験 (RTRT) 3. 今後のQbD 4. 今後の課題 5. 原薬のQbD 11-Apr

3 1. MSD 錠の Quality by Design (QbD) アプローチ概要 1-1. MSD 錠の承認申請審査と ICH Q-8 ガイドライン / 日局発行 1-2. QbD 下の製品に対する重要段階 1-3. MSD 錠の QbD 11-Apr

4 1-1. MSD 錠の承認申請審査と Q8 ガイドライン / 日局発行 MSD 錠 MSD 錠申請 pilot program based on ICH Q8,9,10 (Draft) (11 月 / 2007) 照会対応 (4 月 /2008 ~5 月 /2009) 承認 (10 月 /2009) ICH Q8 ガイドライン 日局 Q8 製剤開発に関するガイドライン (9 月 /2006) JP15, 第 2 追補,NIR, システム適合性の参考情報案 (4 月 /2008) 補遺 (Annex) 案 (3 月 /2008) QOS/M3 mock-up (6 月 /2008) 承認申請書 mock-up (3 月 /2009) Q8(R2) 製剤開発に関するガイドライン改訂版 / 補遺 (Annex) (6 月 /2010) Q&A (9 月 /2010) 11-Apr

5 1-2. Quality by Design(QbD) 下の製品に対する重要段階 ( 平成 23 年 4 月 25 日 Q トリオ運用実務研修会スライドから引用 ) 製剤開発 既に得られている知識 ( 科学,GMP, 規制,...) 製品 / 製造工程の開発 実験計画法 (DOE) 目標製品品質プロファイル 重要品質特性 (CQA) 重要工程パラメータ (CPP) QTPP: 意図する使用目的および製品の定義 潜在的な重要品質特性 (CQA) の特定と重要工程パラメータ (CPP) の決定 リスクマネジメントと実験的試験 (DOE など ) を用いて CQA を満たすようにデザインする いずれの段階でもQRM 原則を適用製品 / 製造工程の理解 技術移転 PQS & GMP 各国の環境 リスクマネジメント機会管理戦略品質システム PQS バッチリリース戦略 原材料の特性とプロセスパラメータを CQA に結び付け, リスクアセスメントの方法論を実践 デザインスペースリアルタイムリリース試験 製造販売承認 商業生産 PQS による品質ユニット (QP,...) レベルのサポート 継続的改善 継続的改善を含む製品ライフサイクルの管理 11-Apr

6 1-3. MSD 錠の QbD 目標製品品質プロファイル (QTPP),CQA,CPP の設定 : CTD Module 2.3.P.2 項の開発戦略で記載 リスクマネジメント : P.2 項で説明 潜在リスクを特定しリスクの欠陥モード影響解析 (FMEA) の評価及びアクションプラン 管理戦略の設定 :P.2 項で説明 デザインスペース : P.2 項で説明 工程パラメータの多次元的な組み合わせ及び相互作用の評価は限定的であったことから, デザインスペースではなく立証された許容範囲として提案 リアルタイムリリース (RTRT):P.2 項及び P.5 項で説明 管理戦略として設定 11-Apr

7 2. MSD 錠のリアルタイムリリース試験 (RTRT) 2-1. RTRT 及び実施要件 品質相談及び申請時の提案 規格及び試験方法 - 申請時の提案 各 RTRT- 製剤均一性 各 RTRT- 確認試験, 定量法 by 近赤外分光スペクトル (NIR) 各 RTRT- 崩壊試験 MSD 錠の RTRT のまとめ 規格及び試験方法 - 承認された RTRT 及び従来法 2-5. 承認申請書の記載方法 RTRT 採用のメリット RTRT 採用のメリット - 事例 - 11-Apr

8 RTRT とは何か? 2-1. RTRT 及び実施要件 ICH Q6A: パラメトリックリリースの概念で提案 ICH Q8(R2) 補遺 : 工程内データに基づいて, 工程内製品及び / 又は最終製品の品質を評価し, その品質が許容されることを保証できること. 通常, あらかじめ評価されている物質 ( 中間製品 ) 特性と工程管理との妥当な組み合わせが含まれる. Q&A.2.2 Q8:RTRT とは, 重要品質特性の評価を通してバッチリリースの判定に直接影響を及ぼす工程内試験である. 実施要件 包括的な製剤開発手法による工程及び製剤の理解 (QbD) に基づく開発 既存の品質管理と同等, 又はより優れた品質管理が可能であること 工程内管理試験として at-line,on-line 等の速やかに実施できる試験方法 (NIR, 崩壊試験,UPLC など ) が設定されること 11-Apr

9 品質相談及び申請時の提案 品質相談 RTRTを含むQbD 申請方針に関する事前面談の実施 基本方針について説明し, 了解取得 詳細は申請後議論 承認申請書 RTRTの記載方法は申請時に提案, 申請後議論 申請時の提案 管理戦略として工程管理試験による RTRT 採用 RTRT は, リリースに使用する試験方法とし, 一変対象 性状, 確認試験 (NIR), 質量偏差, 崩壊試験, 定量法 (NIR) 従来法は, リリースに関与しない安定性試験,GMP 管理用試験として軽微変更届出対象 確認試験 (UV), 類縁物質, 定量法 (HPLC) 11-Apr

10 規格及び試験方法 - 申請時の提案 従来法 ( 軽微変更 ) 混合 工程管理試験 RTRT ( 一変対象 ) 製造フロア at-line 定量法 (NIR) on-line 質量偏差試験 試験項目定量法 (HPLC) 純度試験 (HPLC) 確認試験 (UV) 外観 (RTRT 兼用 ) 打錠 フィルムコーティング RTRT で出荷 出荷時は実施しない安定性,GMP など 製造フロア崩壊試験 at-line 確認試験 (NIR) 外観 11-Apr

11 各 RTRT- 製剤均一性 製剤均一性 on-line 質量偏差試験を提案 提案の根拠 ; 米国研究製薬工業協会 (PhRMA)CMC の統計専門家による White paper による質量偏差試験方法 混合工程の頑健性 局方規格と同等以上の管理基準 照会 : 含量均一性試験を実施しなくても良いと判断した検討の経緯 相関データの提示 規格及び試験方法として含量均一性試験(HPLC) も設定すること GMP 用, 質量偏差試験装置故障時用に追加 11-Apr

12 各 RTRT- 確認試験, 定量法 by 赤外分光スペクトル (NIR) 確認試験 at-line NIR を提案 提案の根拠 ; 測定原理 ( 拡散反射法 ) 参照スペクトル用ライブラリの規定 サンプリング法 ( 方法, 試料数など ) の規定 分析法バリデーション 定量法 at-line NIR を提案 提案の根拠 ; 測定原理( 透過法 ) リファレンス( 試料セット ) の特性の説明 試料セットを用いたキャリブレーションモデルの検証 サンプリング法( 方法, 試料数など ) の規定 分析法バリデーション 11-Apr

13 各 RTRT- 確認試験, 定量法 by NIR( 続き ) 照会 : 共通 近赤外スペクトルの測定方法 説明 JP 参考情報 (JP15 第 2 追補 ) に基づくシステム適合性の設定 設定 リファレンス更新計画の有無, 手順について 説明 定期メンテナンスの規定 記載 更新計画の概要 説明 キャリブレーション, バリデーションの手順 説明 GMP 教育 説明 照会 : 定量法 NIR 法によって得られた定量値の説明 算出システムの説明 試料セットの要件 説明 データ処理方法の規定 説明 検量線作成用試験法の規定 説明 11-Apr

14 崩壊試験を提案 各 RTRT- 崩壊試験 Q6A に基づき採用の妥当性を説明 照会 : 溶出試験と比べ製剤を識別できる試験条件と判定基準であるかどうかについての検討 説明 規格及び試験方法として溶出試験も設定すること 安定性試験,GMP 用, 崩壊試験装置故障時用に追加 11-Apr

15 MSD 錠の RTRT のまとめ 従来法試験方法の軽微変更届出事項扱いは不可 安定性試験,GMP 管理用,RTRT 装置故障等用に RTRT に対応する従来法の設定 RTRT は従来法の代替法 RTRT 質量偏差試験崩壊試験確認試験 (NIR) 定量法 (NIR) 従来法含量均一性試験溶出試験確認試験 (UV) 定量法 (HPLC) 承認申請書の記載方法の確立 フル RTRT( 製造後の試験実施は不要 ) として承認 11-Apr

16 規格及び試験方法承認された RTRT 及び従来法 従来法 ( 一変対象 ) 混合 工程管理試験 RTRT ( 一変対象 ) 試験項目定量法 (HPLC) 含量均一性 打錠 製造フロア at-line 定量法 (NIR) on-line 質量偏差試験 溶出試験確認試験 (UV) 外観 純度試験 (HPLC) フィルムコーティング RTRT で出荷 出荷時に実施しない RTRT 機器故障用安定性,GMP 用 製造フロア崩壊試験 at-line 確認試験 (NIR) 外観 11-Apr

17 2-5. 承認申請書の記載方法 従来法はすべて記載 安定性試験,GMP 管理用,RTRT 装置故障時用などの用途 RTRT は出荷用の試験で, 従来法の代替法の位置付け 各試験方法に以下を記載 RTRT xxxx 本試験は工程内試験として実施し, 出荷規格とする. また, 受入試験として実施できる. なお, 装置の故障, 異常等で本試験が実施できない場合は yyyy の適合で出荷できる. 対応する従来法 yyyy 本試験は, 工程内試験である XXXX により代替可能である. NIR 法 参考情報 NIR, 5.iv) 及び v) の GMP 関連事項の記載 製造方法試験工程において, 本邦における受入試験項目を規定 11-Apr

18 RTRT 採用のメリット 製造後の試験実施不要 = 市販製造時のコスト リソース削減大 迅速な出荷 試験コストの大幅な削減 製造 site 及び輸入国双方の削減効果を期待 製造量が多いほどコストメリット増加 継続的な改善の可能性 デメリット プロセス解析工学 (PAT) 手法の開発及びコスト リソースの増加 On-line など工程管理システムの設備投資 開発業務は増加するなどのデメリットがあるが, メリットはそれを上回る. このアプローチは,MSD 品質システム内で十分に管理され,6 年に渡る何百万錠もの製造実績により裏付けされている. 11-Apr

19 Days FTE Hours RTRT 採用のメリット - 事例 - 12 Analyst time/batch 分析時間 / ロット RTRT FTE によるコスト削減 Savings with RTRT Conventional process 0.3 RTRT 2.00 Lab FTE's saved with RTR Quality Cycle Time per batch 品質サイクルタイム / ロット 1.00 FTE's needed for RTR Year 2 0 Conventional process RTRT JANUVIA Savings ~$20 MM over 5 years in inventory cost, 3 FTE savings in QO Testing Lab. Worldwide Regulatory acceptance! 0 Process related Atypicals. 11-Apr

20 3. 今後の方針 -Merck/MSD QbD Strategy 製品開発及び製造の戦略的イニシアチブとして QbD を採用 QbD は, 患者さんの利点を備えており, 私たちの顧客のニーズを満たす高品質製品を開発するために一貫した枠組みを提供 QbD は, 製品及びプロセス開発への系統的, 科学的及びリスクに基づいたアプローチを促進 全社的に QbD 戦略及び計画を実行 開発プログラムはすべて今 QbD アプローチに従う 業務プロセスは Merck/MSD QbD 戦略を実現するために確立 デザインスペース,RTRT の採用はケースバイケース 製品毎のサイエンス / ビジネス評価 11-Apr

21 4. 今後の課題 RTRT の変更管理 ( 一変申請 ) 製造方法の変更 (= 工程管理 (RTRT) の変更の可能性 ) 機器の変更, 更新 製造 site 変更 通常の一変用要件で十分か, 又は追加資料が必要か? GMP 適合性調査の観点は? JP 収載後の試験方法 RTRT は維持できるか? NIR 法の承認書記載 : 参考情報 NIR, 5.iv) 及び v) の GMP 関連事項の記載 JPTI にもあるように,NIR 留意事項として審査のなかで確認することは妥当であるが, 承認書への記載は, 一般試験方法の記載としては例外的であり, 今後の普及を考えると要検討では? 11-Apr

22 MSD 錠原薬の QbD 申請 5. 原薬の QbD QbD に基づく開発戦略, リスク評価, 管理戦略, デザインスペースの提案 RTRT 中間体の管理試験による出荷判定 承認時 RTRT 中間体試験を出荷試験として承認されたが, 原薬にも設定し実施 ( 代替ではない ). 照会のやり取りで科学的な妥当性は理解されたが, 現行制度上は原薬での実施が必要. Q-11 を待つ必要あり 11-Apr

23 ご静聴, ありがとうございました. 謝辞 : To CMC 薬事グループメンバー & HQ CMC-RA members 11-Apr