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ともひろしげまつ
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1 16-1.[ 11 C]PiB 合成法 ( 石渡喜一 ) [ 11 C]PiB([N methyl 11 C]2 (4 methylaminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole) はアルツハイマー病の脳に蓄積するアミロイドタンパク質 (A ) を PET により特異的に画像化することを目的として米国のピッツバーグ大学の Mathis 博士らによって開発された彼らは幾つかの arylbenzothiazole 類似体をインビトロによるマウス脳やヒト死後脳での結合実験やサル脳の PET による動態解析により比較検討し最も適切な薬剤として [ 11 C]PiB を選択した 1-3) 臨床研究はスウェーデンのウプサラ大学及びピッツバーグ大学で開始された 4,5) アルツハイマー病の早期診断という社会要請からまた Wilson らの改良合成法とも相まって急速に広まり [ 11 C]PiB PET による診断的意義の解明が進んでいる 6) A 1.[ 11 C] よう化メチル法 (Mathis 法 ) Mathis らが開発した方法で 2) 下記の反応スキームにより合成する CH 3 OCH 2 O S N NH 2 1) 11 CH 3 I, KOH, DMSO, 80 C, 3 min 2) HCl, 130 C, 1 min HO S N N H 11 CH 3 [ 使用試薬 ] [ 11 C] よう化メチル 6 MOMO BTA 0( 前駆体 ) ABX( 註 1) 無水 DMSO Aldrich(27,685-5) KOH 特級試薬 HCl 特級試薬酢酸ナトリウム特級試薬ポリソルベト 80(polyoxyethylene(20) sorbitan monooleate) 和光純薬工業註 1) 2 (4 Methylaminophenyl) 6 methoxymethoxybenzothiazole 合成は Mathis らの方法による 2) [ 方法 ] KOH を乳鉢で粉末にし反応容器に 10 mg をとり 6 MOMO BTA 0 の DMSO 溶液 (3 mg/ml 0.5 ml) で懸濁するこれに室温下で N2 気流下 (30-50 ml/min)[ 11 C] よう化メチルを通して捕集する 130ºC で 3 分間反応させた後反応液に 4 M HCl(0.5 ml) を加えて加熱し (130ºC 1 分間 ) 6 位を水酸基とする反応液に 4 M 酢酸ナトリウム (0.5 ml) を加えて 185

2 中和し HPLC により分離精製する分離された [ 11 C]PiB 溶液はロータリエバポレーターのフラスコに分取し溶媒を除いた後注射用生理食塩水に溶解する ( 註 1 2) メンブレンフィルター (0.22 µm) に通し無菌バイアルに捕集する ( 註 3) 註 1) [ 11 C]PiB 溶液は濃縮乾固により多少の分解が認められるが前もってアスコルビン酸 (0.2 ml の 100 mg/ml の注射用アスコルビン酸水溶液 ) を加えておくことで分解を抑えることができる註 2) 生理食塩水は 0.25% ポリソルベート 80 を含む註 3) メンブレンフィルターには脂溶性薬剤の吸着の少ない Millex-GV フィルター TM ( ミリポア ) などを使用する A 2.[ 11 C] メチルトリフレート法 (Wilson 法 ) Wilson らが開発した方法で 6) 下記の反応スキームにより合成する HO S N NH 2 11 CH 3 OTf MEK, 80 C, 3 min HO S N N H 11 CH 3 [ 使用試薬 ] [ 11 C] メチルトリフレート 2 (4 Aminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole( 前駆体 ) ABX 製 ( 註 1) Methylethylketone(MEK) 特級試薬ポリソルベート 80(polyoxyethylene(20) sorbitan monooleate) 和光純薬工業註 1) 合成法は Mathis ら方法による 2) [ 方法 ] 2 (4 Aminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole の MEK 溶液 (1 mg/ml)0.25 ml( 註 1) に室温下で He 気流下 (30~50 ml/min)[ 11 C] メチルトリフレートを通して捕集し 80ºC で 3 分間反応させる反応液に H2O で 2 倍希釈した HPLC 溶離液 1.3 ml を加えて希釈し HPLC により分離精製する以下の処理及び注意点は [ 11 C] よう化メチル法に準ずる註 1) 2 (4 Aminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole の MEK 溶液は半年間は室温で保存して使用するできるが徐々に分解が進むので 20 ºC 保存する [ 合成法の特徴と問題点 ] [ 11 C] よう化メチル法の Mathis らの原報では 2) メチル化は 125 C で 5 分間反応し脱保護反応はメタノール塩酸水溶液として 125 C で 5 分間行っているが筆者らの経験では上記の条件で反応時間を短縮できた [ 11 C] メチルトリフレート法の Wilson らの報告では 6) 室温下で[ 11 C] メチルトリフレートを通じるだけで高収率で [ 11 C]PiB を得ているが筆者らはそれを再現できず [ 11 C] メチルトリフ 186

3 レートの捕集後に 80 C で 1~3 分間反応することにより [ 11 C]PiB の合成収率を向上させた収量を安定させるため 3 分間の反応時間を設定しているまた 2 (4 aminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole の量を増やすとやや収率は向上するなお NaOH の存在下では全く反応しない 2 つの合成法を比較すると [ 11 C] メチルトリフレート法の方が反応は簡単で収率的にも優れている [HPLC 分取条件 ] カラム :YMC-Pack ODS-A( 内径 10 mm X 長さ 250 mm) ワイエムシー溶離液 :CH3CN/50 mm AcOH/50 mm AcONH4 (45/27.5/27.5)( 註 1) 流速 :6 ml/min 検出器 :UV(260 nm) 線検出器保持時間 :2 (4 aminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole 4.1 分目的物 6.7 分註 1) CH3CN/H2O(45/55) でもよい [ 11 C] メチルトリフレート法の例 B. 分析法 [ 放射化学的純度 ] HPLC i) カラム :TSKgel Super-ODS( 内径 4.6 mm X 長さ 100 mm) 東ソー溶離液 :CH3CN/50 mm AcOH/50 mm AcONH4(35/32.5/32.5) 流速 :1 ml/min 検出器 :UV(380 nm 260 nm) 線検出器 ii) 保持時間 :2 (4 aminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole 2.6 分目的物 5.5 分カラム :TSKgel ODS-140HTP(2.1 mm 長さ 50 mm 2.3 m) 東ソー溶離液 : CH3CN/50 mm AcOH/50 mm AcONH4(30/35/35) 流速 :0.5 ml/min 検出器 :UV 380 nm(260 nm) 線検出器保持時間 :2 (4 aminophenyl) 6 hydroxybenzothiazole 1.0 分目的物 1.7 分 187

4 C. その他 [ 被曝線量 ] ヒト全身 PET 動態計測による線量データ1 7) 実効線量 :4.7 Sv/MBq 胆嚢壁 :41.5 Gy/MBq 肝臓:19.0 Gy/MBq 膀胱壁:16.6 Gy/MBq 全身 :2.8 Gy/MBq 線量データ2 8) 実効線量 :5.3 Sv/MBq 胆嚢壁 :44.8 Gy/MBq 肝臓 :19.9 Gy/MBq 膀胱壁:26.3 Gy/MBq 全身 :3.2 Gy/MBq [ 急性毒性 ] 9) 雌雄それぞれ 5 匹のラットに臨床想定の最大投与量の 740 MBq/74 nmol/60 kg の 10,000 倍にあたる 13.0 mol/3.16 mg/kg の PiB を単回投与 ( 腹腔 ) して 30 分時間後その後 14 日まで 1 日 1 回観察したが死亡するものはなく一般状態に異常を認めなかった体重増加も正常であり第 15 日に病理学的検査をおこなった結果いずれの動物にも異常所見は認められなかった LD50: ラット ( 雌雄腹腔 ) >13.0 mol/3.16 mg/kg [ 11 C]PiB の臨床用調製薬剤 3 ロットについて雌雄各 3 匹のラットに臨床想定の最大投与量 (740 MBq/60kg) の 100 倍量 (1.23 GBq/kg) を静脈投与し上記と同様に 14 日間の観察と病理学的検査をおこなったときいずれの動物にも異常所見は認められなかった [ 突然変異試験 (Ames 試験 )] 9) S. Typhimurium TA98 TA100 TA1535 および TA1537( いずれも S9) を用いて調べた PiB の復帰変異原性は 4.9 g/plate 以下のアッセイで陰性であった Klunk らは chromosomal aberration mouse lymphoma mutagenesis bacterial reverse mutation assay mouse micronucleus assay で遺伝毒性が認められなかったと報告している 4) 参考文献 1. Mathis C.A., Basckai B.J., Kajdasz S.T., et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, (2002). 2. Mathis C.A., Wang Y., Holt D.P., et al.: J. Med. Chem., 46, (2003). 3. Klunk W.E., Wang Y., Huang G.-F., et al.: J. Neurosci., 23, (2003). 4. Klunk W.E., Engler H., Nordberg A., et al.: Ann. Neurol., 55, (2004). 5. Price J.G., Klunk W.E., Lopresti B.J., et al.: J. Cereb. Blood Flow Metab., 25, 1 20 (2005). 6. Wilson A.A., Garcia A., Chestakova A., et al.: J. Label Compd. Radiopharm., 47, (2004). 188

5 7. Scheinen N.M., Tolvanen T.K., Wilson I.A., et al.: J. Nucl. Med., 48, (2007). 8. O'Keefe G.J., Saunder T.H., Ng S., et. al.: J. Nucl Med., 50, (2009). 9. 東京都健康長寿医療センター研究所附属診療所短寿命放射性薬剤臨床利用委員会資料 16-2.[ 11 C]BF-227 合成法 ( 古本祥三 ) アルツハイマー病に特徴的な脳病理所見である老人斑は臨床症状である認知機能障害の出現よりも数十年先行すると考えられているしたがって生体において老人斑を可視化できれば従来の診断法よりも早期段階で高精度にアルツハイマー病を診断できるようになると期待されているこのようなコンセプトに基づき老人斑の主要構成成分であるアミロイド β タンパク質 (Aβ) の凝集体に対する PET 用リガンド ( アミロイドイメージング剤 ) の開発が進められている [ 11 C]BF-227 ( 5 [(E) 2 [6 (2 fluoroethoxy) 1,3 benzoxazol 2 yl]vinyl] N,N di(methyl) thiazol 2 amine) は BF 研究所と東北大学の共同研究によって開発された日本独自のアミロイドイメージング剤であり現在探索的臨床研究が進められている A. 合成法 1) 下記の反応スキームにより合成する 11 CH 3OTf THK001 aq.naoh, DMSO Room Temp [ 11 C]BF-227 [ 使用試薬 ] [ 11 C] メチルトリフレート 5 [(E) 2 [6 (2 Fluoroethoxy) 1,3 benzoxazol 2 yl]vinyl] N methyl thiazol 2 amine (THK001)( 註 1) 無水 DMSO Aldrich(276855) 2 M 水酸化ナトリウム溶液和光純薬 ( ) 5% ポリソルベート 80/ エタノール溶液 ( 註 2) 局方 25% アスコルビン酸注射液扶桑薬品註 1) 委託合成品 ( 委託先 : 田辺 R&D) 註 2) 特級 polyoxyethylene(20) sorbitan monooleate ( 和光純薬 ) と日本薬局方エタノールから自家調製する [ 方法 ] THK001(0.125 mg)( 註 1) を DMSO(0.3 ml) に溶解し 2 M 水酸化ナトリウム溶液 (2 189

6 µl) を加えるこの時溶液の色は黄色から赤黄色に変化するこの DMSO 溶液を反応容器にセットし室温条件下でバブリング法によりメチル化反応を行う反応容器にトラップされる放射能がプラトーに達したら分取 HPLC 溶離液 (0.3 ml) を添加して反応を終了し He で軽くバブリング撹拌するこの反応液を HPLC インジェクターのループに導入し (1-7 参照 ) 分取 HPLC により目的生成物の分離精製を行う [ 11 C]BF-227 を含む画分を蒸留水で希釈し Sep-Pak Plus tc18 カートリッジにロードして [ 11 C]BF-227 を固相抽出する (1-8 参照 ) カートリッジ固相を蒸留水で洗浄し HPLC 移動相を除去した後エタノールで [ 11 C]BF-227 を溶出するこのエタノール液に 5% ポリソルベート 80/ エタノール溶液 (1 ml) 25% アスコルビン酸注射液 (0.2 ml) を添加しオイルバス加温条件下 (80 C) でロータリエバポレーターにより溶媒を減圧留去し残渣を溶解した生理食塩液 ( 適量 ) をフィルター濾過滅菌 ( 註 2) して滅菌済バイアル ( 褐色 ) に封入する註 1) 2.0 mg の THK001 を褐色バイアルに量りとり 4.0 ml のアセトンに溶解して褐色バイアルに 0.25 ml(0.125 mg) ずつ小分けし遠心エバポレーターでアセトンを留去する溶媒を完全に除去したあとは冷暗所に保存する註 2) フィルター名 :Millipore Millex-GV 膜材質 : 親水性 PVDF 孔径:0.22 m 滅菌: ガンマー線滅菌済み包装 : 個別包装 [ 合成法の特徴と問題点 ] 本反応で使用する THK001 及び生成物の [ 11 C]BF-227 は光により二重結合部分がトランス構造からシス構造に異性化するため試薬の調製標識合成反応分離精製注射液調製などを行う際は可能な限り遮光を行うように注意する溶液の場合無色透明のバイアル硝子容器に入れて一般的な蛍光灯照明下に置いた場合約 30 分程度でシス-トランスの構造異性化は平衡状態に達する一方溶液を褐色のバイアルや硝子容器に入れて取り扱った場合異性化はほぼ防ぐことができる標識合成時の異性化をさけるためには東北大学では合成装置の入っているホットセル内全体を遮光し高感度カメラで反応容器エバポレーターに装着したフラスコ等をモニターしながら合成操作を行っている [ 11 C]BF-227 はそのままでは水に溶解しないため生理食塩液に溶解する際にはポリソルベート 80 を溶解補助剤として使用しているまた濾過滅菌を行う際はフィルターの材質によっては [ 11 C]BF-227 が吸着されることもあるので注意を要する [ 11 C]BF-227 は高比放射能高放射能濃度で製造した場合放射線分解を起こす傾向にあるので注意を要する [HPLC 分取条件 ] カラム :YMC-Pack Pro C18 RS( 内径 10 mm X 長さ 250mm) +ガードカラム ( 内径 10 mm X 長さ 30 mm) ワイエムシー溶離液 :CH3CN/EtOH/20mM NaH2PO4 (45/15/40) 流速 :6.0 ml/min 検出器 :UV(400 nm) 放射能検出器 190

7 溶出時間 :THK001( 標識前駆体 )4.5~5 分 [ 11 C]BF-227 7~8 分 B. 分析法 [ 放射化学的純度 ] カラム :YMC-Pack Pro C18 RS( 内径 4.6 mm X 長さ 150mm) ワイエムシー溶離液 :CH3CN/20 mm NaH2PO4 (1/1) 流速 :2.0 ml/min 検出器 :UV(400 nm) 放射能検出器溶出時間 :THK 分 [ 11 C]BF-227( トランス体 )4.5 分 [ 11 C]BF-227( シス体異性体 )4.9 分 C. その他 2) [ 被曝線量 ] MIRD 法によって推定された臓器別の被曝線量は下に示す表の通りである臓器線量 (µgy/mbq) 臓器線量 (µgy/mbq) 脳 1.87 上方大腸壁 1.97 甲状腺 1.59 下方大腸壁 1.64 胸腺 1.70 副腎 2.27 胸 1.47 腎臓 4.42 心臓 2.44 精巣 1.49 肺 3.68 卵巣 1.92 肝臓 9.67 子宮 1.95 膵臓 2.25 膀胱壁 2.64 脾臓 1.98 骨 1.70 胃壁 1.78 骨髄 1.69 小腸壁 3.20 筋肉 1.60 全身の実効線量当量に換算すると 2.47( 女性 )~2.50( 男性 ) Sv/MBq となる 191

8 [ 安全性 ] 単回投与毒性試験から求められた雌雄のマウスラットの最大耐容量はそれぞれ 10 mg/kg 1 mg/kg である東北大学では [ 11 C]BF-227 の非放射性担体に対する安全性は 1 回に投与できる最大投与量を動物実験で得られた最大耐容量の 10,000 分の 1 以下 ( 安全係数 :10,000) とすることで確保しているすなわちラットの最大耐容量 1 mg/kg を基準に安全係数を 10,000 ヒトの体重を 60 kg としてヒトに単回投与できる非放射性担体量を 6 µg(18 nmol) 以下と定めている変異原性については最大量となる 6 µg を投与した場合において分布容積を 42 L(0.7 L/kg X 60 kg) とすれば非放射性担体の生体内濃度は g/ml となり変異原性試験 (Ames test) で有意な変異が認められた最小濃度 mg/ml(ta100 +S9 mix) の 10,000 分の 1 以下となり安全性に問題はないと考えられる参考文献 1. 東北大学 CYRIC PET 核種製造放射性薬剤合成マニュアル第 3 版 2. 東北大学 CYRIC サイクロトロン製造放射性薬剤品質管理基準 16-3.[ 18 F]AV-45 合成法 ( 寺崎一典 ) [ 18 F]AV-45([ 18 F]florbetapir 4 [(E) 2 [6 [2 [2 (2-[ 18 F]fluoroethoxy)ethoxy]ethoxy] 3 pyridyl)vinyl) N methylaniline) は米国 Avid 社で開発された 18 F- 標識アミロイドイメージング剤である [ 18 F]AV-45 は脳への取り込みが速く非特異的結合部位から迅速に排出され投与 50 分後に平衡に達し 5~10 分の画像収集でコントラストの高い画像が得られるなど優れた特徴を有する 1-3) 現在米国では第 III 相試験が実施されており世界中に急速に広まりつつある A. 合成法 4,5) 下記の反応スキームにより合成する [K + /K.222] 18 F - DMSO AV-105 N-Boc-[ 18 F]AV-45 3 M HCl [ 18 F]AV-45 [ 使用試薬 ] [ 18 O]H2O [ 18 F] フッ素イオン ( 註 1) 192

9 (E 2 (2 (2 (5 (4 (tert Butoxycarbonyl(methyl)amino)styryl)pyridin 2 yloxy)ethoxy)- ethoxy)ethyl 4 methylbenzenesulfonate (AV-105) Avid( 註 2) DMSO Aldrich(276855) 無水アセトニトリル和光純薬 ( 有機合成用 ) Merck( ) Kryptofix 222(K.222) Merck( ) 炭酸カリウム 1.5H2O Merck( ) アスコルビン酸ナトリウム (USP) Spectrum(SO108)( 註 3) 無水エタノール注扶桑薬品 (17410)( 註 4) 3 M HCl( 註 5) 1 M NaOH 和光純薬 ( 容量分析用 ) Sep-Pak Light Accell Plus QMA Waters(WAT023525)( 註 6) Sep-Pak Light C18 Waters(WAT020550)( 註 7) Sep-Pak Plus C18 (WAT039550)( 註 7) Millex-GV Millipore(SLGV13SL) 註 1) [ 18 O]H2O を用い 18 O(p,n) 18 F 反応により製造する註 2) 臨床使用に関しては Avid 社 (Lilly 社 ) との契約が必要である註 3) 0.5% アスコルビン酸ナトリウム溶液を注射用蒸留水で調製するアスコルビン酸ナトリウム溶液は酸化され易くまた酸化されると褐変してしまうため用事調製とする放射線分解を防ぐ目的で全製造工程を通して加えている註 4) 注射剤の添加剤として使用できる局法無水エタノールがないため経皮的エタノール注入療法用 ( 腫瘍内注入 ) を用いている院内製剤として調製した無水エタノールも使用できる註 5) 5 M HCl( 和光純薬容量分析用 ) を Milli-Q 水で希釈して調製する註 6) QMA カートリッジは炭酸カリウム溶液を通じて炭酸イオン形に変換し Milli-Q 水で充分洗浄したものを使用する註 7) C18 カートリッジはエタノール (5 ml) を通した後 0.5% アスコルビン酸ナトリウム液または注射用水 (10 ml) で洗浄する [ 方法 ] [ 18 F] フッ素イオンを QMA カートリッジ ( 炭酸イオン形 ) に通じて吸着させる [ 18 F] フッ素イオンを K.222(20 mg) と炭酸カリウム (4 mg) を含むアセトニトリル (0.7 ml) と Milli-Q 水 (0.3 ml) との混液 1 ml で溶出し反応容器に導入する He 気流下で溶媒を加熱乾固しさらに無水アセトニトリル (0.7 ml) を加え共沸留去によって無水化処理を行う AV-105(1 mg) を含む DMSO(1 ml) を加え 110 C で 8 分間のフッ素化反応を行う反応後反応容器を 60 C 程度まで冷却し 3 M HCl(0.7 ml) を加え 120 C 6 分間の加水分解を行う 1 M NaOH(2 ml) を加え中和後 0.5% アスコルビン酸ナトリウム (5 ml) で希釈し Sep-Pak plus C18 に通す 0.5% アスコルビン酸ナトリウム (5 ml) でカートリッジを洗浄した後アセトニトリル (1.0 ml) で溶出し 0.5% アスコルビン酸ナトリウム (1.2 ml) を加え HPLC に導入し分離精製を行う 193

6 ml としている註 2) 滅菌フィルターには脂溶性薬剤の吸着の少ない Millex-GV フィルターを使用するエアーベント付きが市販されていないのでガス加圧による濾過ではエアーロックが生じるため使用できないまた残液量を最小にするためフィルター直径 13 mm( 処理量 :<10 ml) のものを使用している註 3) [ 18 F]AV-45 の液量は 20 ml

10 [ 18 F]AV-45 の分画をリザーバーに分取し 0.5% アスコルビン酸ナトリウム溶液 (15 ml) を加えて希釈した後 Sep-Pak Light C18 に通し 0.5% アスコルビン酸ナトリウム溶液 (10 ml) で洗浄する [ 18 F]AV-45 を無水エタノール (0.6 ml) で溶出し ( 註 1) 生理食塩水(5 ml) の入った無菌バイアルに回収し Millex-GV フィルターに通して ( 註 2) 生理食塩水(15 ml) の入った無菌バイアル (30 ml) に捕集する ( 註 3) 註 1) 回収されるエタノール量を 0.5 ml に設定し Light C18 に残留するエタノールを考慮して 0.6 ml としている註 2) 滅菌フィルターには脂溶性薬剤の吸着の少ない Millex-GV フィルターを使用するエアーベント付きが市販されていないのでガス加圧による濾過ではエアーロックが生じるため使用できないまた残液量を最小にするためフィルター直径 13 mm( 処理量 :<10 ml) のものを使用している註 3) [ 18 F]AV-45 の液量は 20 ml 最終エタノール濃度は約 2.5% になる [ 合成法の特徴 ] 本法ではロータリエバポレーターによる濃縮乾固を行わず固相抽出によって得られた [ 18 F]AV-45 のエタノール液を生理食塩水で希釈して製剤としているまたエタノールは本剤の放射線分解防止と可溶化のためには不可欠であるしたがってエタノールの毒性を充分に考慮し製剤の安定性が保持できる最小のエタノール濃度を設定することが重要である仁科記念サイクロトロンセンターではエタノール濃度を 2.5%( 最終濃度 ) と設定しているこの場合 [ 18 F]AV-45 の製造量を 1850 MBq( 液量 :20 ml) 投与放射能量を 370 MBq( 液量 :4 ml) とすると投与されるエタノール量は 100 L となる実際の投与に際してはエタノールに対する過敏症がないのを確認し ( パッチテスト ) ゆっくり注入することを原則としている [HPLC 分取条件 ] カラム :Zorbax Eclipse XDB-C18( 内径 9.4 mm 長さ 250 mm) Agilent 溶離液 :CH3CN/0.5% アスコルビン酸ナトリウム (55/45)( 註 1) 流速 :4.0 ml/min 検出器 :UV(320 nm または 350 nm) 線検出器保持時間 :11 分註 1) アスコルビン酸ナトリウム溶液は酸化され易くまた酸化されると褐変してしまうため用事調製とする他の溶離液として CH3CN/20 mm AcONH4(0.5% アスコルビン酸ナトリウムを含む )(55/45) も使用できる 194

11 B. 分析法 [ 放射化学的純度 ] HPLC カラム :Zorbax Eclipse XDB-C18( 内径 4.6 mm 長さ 150 mm) Agilent 溶離液 :CH3CN/20 mm AcONH4(55/45) 流速 :1.0 ml/min 検出器 :UV(320 nm または 350 nm) 線検出器保持時間 :6.5 分 C. その他 [ 毒性 ] 6) ラットに対し予想されるヒトヘ最大臨床適用量 (50 g) の 100 倍にまでに相当する非放射性 AV-45 の単回投与毒性試験反復投与毒性試験を行ったところいずれの投与量においても特に有意な所見はみられなかった [ 変異原性試験 ] 6) ラットに対し予想される最大臨床適用量の 83 倍にまでに相当する非放射性 AV-45 を 3 回の反復投与し小核試験を実施ところ遺伝毒性は有する所見はみられなかった [ 被曝線量 ] 7) ヒト全身 PET 動態計測による実効線量 :19.7 Sv/MBq 胆嚢壁 :185 Gy/MBq 小腸:55.4 Gy/MBq 肝臓:44.4 Gy/MBq 全身 :11.9 Gy/MBq [ 薬理作用 ] ラットに対し中枢神経に対する薬理学的安全性の試験を最大臨床適用量の 100 倍までの [ 19 F]AV-45 を単回投与および 25 倍までの量を 28 日間連続投与し長期影響を観察したその結果いずれの試験においても中枢神経に対する影響は認められなかった参考文献 1. Choi S.R., Golding G., Zhuang Z., et al.: J. Nucl. Med., 50, (2009). 2. Wong D.F., Rosenberg P.B., Zhou Y., et al.: J. Nucl. Med., 51, (2010). 3. Lin K.J., Hsu W.C., Hsiao I.T., et al.: Nucl. Med. Biol., 37, (2010). 4. Liu Y., Zhu L, Plössl K., Choi S.R., et al.: Nucl. Med. Biol., 37, (2010). 5. Yao C.H., Lin K.J., Weng C.C., et al.: Appl. Radiat. Isot., 68, (2010). 6 Summary of Development Program and Proposed Phase III Plan, 18 F-AV-45: PET Amyloid Plaque Imaging Agent, FDA 諮問委員会会議資料, Avid Radiopharmaceuticals, Inc. (2008). 195

12 7. Lin K.-J., Hsu W.-C., Hsiao I.-T., et al.: Nucl. Med. Biol., 37, (2010). 196

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Microsoft Word FDG-v4p 4.[ 18 F]FDG 合成法 4.[ 18 F]FDG 合成法 [ 18 F] フルオロデオキシグルコース (2-deoxy-2-[ 18 F]fluoro-D-glucose [ 18 F]FDG) は脳心筋および癌等のグルコース代謝を診断する薬剤として使用されるグルコース類似体としてヘキソキナーゼによりリン酸化されて [ 18 F]FDG-6-リン酸となり組織内に蓄積する 15 O-