RSMP vol.6 no.3, , Sep 2016 特集 ( 市販後適正使用に関する最近の話題 ) RMP の最近の状況 ( 産業界 ) Current Aspect of RMP(Industry) 1 大石純子 *, 大島裕之 1, 高木尚志 1, 豊田浩子 1, 渡部ゆき子

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ふさこたかぎ
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1 RSMP vol.6 no.3, , Sep 2016 特集 ( 市販後適正使用に関する最近の話題 ) Current Aspect of RMP(Industry) 1 大石純子 *, 大島裕之 1, 高木尚志 1, 豊田浩子 1, 渡部ゆき子 1, 白ケ沢智生 2, 丹羽新平 2, 宮川功 2 2, 慶徳一浩 Junko OISHI, Hiroyuki OSHIMA, Naoshi TAKAGI, Hiroko TOYOTA, Yukiko WATABE, Chihaya SHIRAGASAWA, Shimpei NIWA, Kou MIYAKAWA and Kazuhiro KEITOKU Abstract Three years have passed since the Japan Risk Management Plan(J-RMP)has been introduced. The current status and the challenges have been reviewed based on the experiences obtained through the activities of the Clinical Evaluation Committee of the Japan Pharmaceutical Manufacturers Association. Several proposals to reach the ideal situation have been made in terms of 1)the identification of the safety specifications, 2)the review process and 3)the additional pharmacovigilance plans. It was revealed that there is a considerable gap between the PMDA s and the industries point of view for all of the three items. From now, the J-RMPs should be developed focusing most of stakeholder s attention on how safety profile of the medicinal products adequately evaluated in order to maintain the preferable benefit/risk balance of the products throughout their lifecycle. 抄実装から3 年が経過した J-RMP について, 日本製薬工業協会医薬品評価委員会の活動で得られた経験を踏まえ,1 安全性検討事項の特定,2 審査過程,3 追加の安全性監視活動の 3 点について, 現状と課題に基づく提言および今後のあるべき姿について述べた. 医薬品の安全性プロファイルを踏まえて設定された安全性検討事項,RMP の審査過程, 追加の安全性監視活動のいずれにも PMDA と企業の間に考え方の乖離や課題があることが明らかとなった. 今後は, 医薬品のライフサイクルを通じて良好なベネフィットリスクバランスを維持するために, 安全性を適切に評価検討することに主眼を置いて J-RMP を策定する必要があると考えられた. Key words: RMP, Medicinal product, Benefit Risk Balance 録 1 日本製薬工業協会医薬品評価委員会臨床評価部会東京都中央区日本橋本町日本橋ライフサイエンスビルディング7 階 2 同 PMS 部会 * 連絡先著者 ( 受理 : )

2 356 大石純子他 1. はじめに医薬品の安全性確保のためには, 開発の段階から製造販売後に至るまで継続的に治験薬医薬品のリスクを監視し, これを適正に管理する方策を講じることが重要である.2010 年 4 月に公表された薬害肝炎事件の検証および再発防止のための医薬品行政のあり方検討委員会の最終提言において,ICH E2E ガイドライン ( 医薬品安全性監視の計画 ) にリスク最小化計画を加えたリスク管理制度を適切に実施すべきであるとの提言が出され 1), 続いて厚生科学審議会医薬品等制度改正部会で法整備についての検討が行われ,2012 年 1 月に薬事法等制度改正についての取りまとめ結果が公表された 2). これらの提言や検討を踏まえて 2012 年 4 月に医薬品リスク管理計画書 (Japan Risk Management Plan:J-RMP) を策定するための指針および様式が通知として発出され, 実装された.J-RMP は新医薬品およびバイオ後続品については2013 年 4 月 1 日以降に製造販売承認申請を行う品目から適用され, 後発医薬品については, 2014 年 8 月 26 日以降に製造販売承認を申請する品目から適用された. J-RMP 指針の導入により, 本邦においても ICH E2E ガイドラインの本格的な実装, 医薬品の特徴に応じた包括的かつ体系的な医薬品安全性監視計画リスク最小化計画の策定と可視化およびこれらの計画の適時適切な評価見直しが可能となることが期待された. 本稿では, 実装から 3 年が経過し,J-RMP が適用された承認品目について, これまでに公開されている現況を整理し,J-RMP における1 安全性検討事項の特定,2 審査過程,3 追加の安全性監視活動の 3 点について, 企業側からみた現状と課題に基づく提言および今後のあるべき姿について述べる. 2. 公開されている J-RMP の現況 2016 年 3 月 7 日時点で独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (PMDA)Website で公開されている J-RMP は, 一般名別 161 成分, 製品名別 175 製品である. 一般名別 161 成分に関して,J-RMP の安全性検討事項, 医薬品安全性監視計画, リスク最小化計画の設定の有無を表 1に示す. 安全性検討事項は, 1 成分を除いた他のすべての成分で設定されており, 重要な特定されたリスク, 重要な潜在的リスク, 重要な不足情報が設定されている成分は, それぞれ147 成分,142 成分,77 成分であった. 医薬品安全性監視計画のうち, 通常の医薬品安全性監視活動は全成分で設定されており, 追加の医薬品安全性監視活動は 1 成分を除いた他のすべての成分で設定されていた. 追加の医薬品安全性監視活動の内訳として, 市販直後調査使用成績調査製造販売後臨床試験全例調査を含むものは, それぞれ131 成分 160 成分 54 成分 17 成分であった. 市販直後調査のみを追加の医薬品安全性監視活動とする成分は認められなかった. 市販直後調査は販売開始後 6 カ月間の期間で実施され, これを経過すると J-RMP から削除されることから, 市販直後調査の集計では初版 J-RMP の情報を用いた. リスク最小化計画のうち, 通常のリスク最小化活動は全成分で, また追加のリスク最小化活動は 152 成分で設定されていた. 追加のリスク最小化活動の内訳として, 市販直後調査による情報提供医療従事者への情報提供患者への情報提供医薬品の使用条件の設定を含むものは, それぞれ131 成分 95 成分 77 成分 9 成分であった. 市販直後調査による情報提供のみを追加のリスク最小化活動とするものは40 成分であった. さらに, 重要な特定されたリスクの事象数と追加の医薬品安全性監視活動および追加のリスク最小化活動の種類の違いについて検討した. 重要な特定されたリスクとは,2012 年 4 月に発行された医薬品リスク管理計画指針において, 医薬品との関連性が十分な根拠に基づいて示されている有害な事象のうち重要なものとして定義されている 3). 今回の調査対象となった J-RMP

3 357 表 1 公開された J-RMP の各項目の情報の有無 ( 成分名別 N=161) RMP の項目ありなし安全性検討事項 % 1 1% 重要な特定されたリスク % 14 9% 重要な潜在的リスク % 19 12% 重要な不足情報 77 48% 84 52% 通常の医薬品安全性監視活動 % 0 0% 追加の医薬品安全性監視活動 % 1 1% EPPV による情報収集を含む % NA NA 使用成績調査を含む % NA NA 製造販売後臨床試験を含む 54 34% NA NA 全例調査を含む 17 11% NA NA EPPV のみ 0 0% NA NA EPPV および製造販売後等調査 % NA NA 製造販売後調査等のみ (EPPV 含まない ) 29 18% NA NA 通常のリスク最小化活動 % 0 0% 追加のリスク最小化活動 % 9 6% EPPV による情報提供を含む % NA NA 医療従事者への情報提供含む 95 63% NA NA 患者への情報提供を含む 77 51% NA NA 医薬品の使用条件の設定を含む 9 6% NA NA EPPV のみ 40 26% NA NA EPPV および他のリスク最小化活動 91 60% NA NA 他のリスク最小化活動のみ (EPPV 含まない ) 21 14% NA NA 有効性に関する検討事項 % 5 3% 有効性に関する調査試験の計画の概要 % 5 3% RMP: 医薬品リスク管理計画 (Risk Management Plan),EPPV: 市販直後調査 (Early Post marketing Phase Vigilance) のうち, 重要な特定されたリスクとして設定された事象の数は成分によって異なり, 最も多いものでは20 件の事象を有するものが 2 成分あったが, 事象数が 1 件のみである成分は23 成分と最も多かった. 重要な特定されたリスクに設定された事象数の多い成分を一概に, 安全上リスクの高い成分と仮定することには議論があると思われるが, 事象数が 1 件の成分と20 件の成分では,J-RMP における医薬品安全性監視活動やリスク最小化活動の内容は異なるのではないかと考えた. そこで, 調査対象の J-RMP を重要な特定されたリスクに設定されている事象数を基に 4 つのグループに分け, グループ間の追加の医薬品安全性監視活動および追加のリスク最小化活動の内容の違いを確認した. 4 つのグループは, 各グループにおける母数が均等になるよう, 事象数 1 ~ 2 件の成分をグループ 1, 事象数 3 ~ 4 件の成分をグループ 2, 事象数 5 ~ 8 件の成分をグループ 3, 事象数 9 ~20 件の成分をグループ 4 とした. 追加の医薬品安全性監視活動および追加のリスク最小化活動の内容は表 1で示した分類を用いた. 結果を表 2に示す. 追加の医薬品安全性監視活動のうち, 全例調査および製造販売後臨床試験は事象数の多いグループにおいて多く設定されている傾向が認められた. 追加のリスク最小化活動のうち, 医療従事者への情報提供は事象数の多いグループにおいて多く設定されている傾向が認められた. それ以外の追加の医薬品安全性監視活動および追加のリスク最小化活動は, グループ間によ

4 358 大石純子他表 2 重要な特定されたリスクの事象数別グループ * に対する追加の医薬品安全監視活動および追加のリスク最小化活動の違いグループ 1 (n=34) グループ 2 (n=34) グループ 3 (n=44) グループ 4 (n=35) 合計 (N=147) 参考特定リスク設定無し (n=14) 重要な特定されたリスクの事象数,mean ±SD 1.3± ± ± ± ±4.5 0 追加の医薬品安全性監視活動,n(%) 市販直後調査による情報収集 27 (79%) 31 (91%) 33 (75%) 28 (80%) 119 (81%) 12 (86%) 使用成績調査 34 (100%) 34 (100%) 43 (98%) 35 (100%) 146 (99%) 14 (100%) 製造販売後臨床試験 8 (24%) 11 (32%) 14 (32%) 18 (51%) 51 (35%) 3 (21%) 全例調査 0 (0%) 3 (9%) 5 (11%) 8 (23%) 16 (11%) 1 (7%) 追加のリスク最小化活動,n(%) 市販直後調査による情報提供 27 (79%) 31 (91%) 33 (75%) 28 (80%) 119 (81%) 12 (86%) 医療従事者への情報提供 14 (41%) 19 (56%) 31 (70%) 27 (77%) 91 (62%) 4 (29%) 患者への情報提供 16 (47%) 17 (50%) 24 (55%) 18 (51%) 75 (51%) 2 (14%) 医薬品の使用条件の設定 0 (0%) 3 (9%) 3 (7%) 3 (9%) 9 (6%) 0 (0%) * 4 つのグループは, 各グループにおける母数が均等になるよう, 事象数 1 ~ 2 件の成分をグループ 1, 事象数 3 ~ 4 件の成分をグループ 2, 事象数 5 ~ 8 件の成分をグループ 3, 事象数 9 ~20 件の成分をグループ 4 とした. る違いは認められなかった. また, 重要な特定されたリスクが設定されていない14 成分における追加の医薬品安全性監視活動および追加のリスク最小化活動の状況も表 2の参考情報として合わせて掲載する. 重要な特定されたリスクが設定されていない製品においても, 追加の医薬品安全性監視活動やリスク最小化活動が設定されていることが確認された. 3.J-RMP における安全性検討事項の特定 (1) 開発段階の安全性評価から J-RMP 案の作成 J-RMP の導入に伴い, 申請者は当該申請品目の安全性プロファイルを明確にし, 市販後にどのようなリスク監視最小化策が必要であるかを体系的に文書化することが必要となった. しかしながら医薬品の安全性プロファイルの検討作業は J-RMP の導入によって初めて開始されたものではない. 各社とも臨床開発の初期の段階から継続的に当該品目の非臨床データ, 臨床データ, 類薬等の情報を収集し, また, 目的とする対象疾患や対象患者群等の特性を考慮して治験薬の安全性プロファイルを検討し, 開発計画にこれを反映している. 治験中に得られた安全性情報は定期的な集積評価に加え, 各臨床試験の終了時の安全性評価および臨床試験の相移行時や主要な試験 (Pivotal Study) の実施前等の臨床開発計画の主要なマイルストーンにおいて詳細に検討される. 新たな重要な安全性リスクが認められた場合は, 速やかに治験薬概要書や被験者への同意説明文書に反映され, 治験責任医師や治験審査委員会 (IRB), 被験者に情報共有される. また, これに基づき新たな治験中の安全確保措置や調査が必要となった場合は, 治験実施計画書が改訂され, 場合によっては

5 359 開発計画そのものが見直しされることもある. すなわち, 医薬品のリスクマネジメントはその開発段階から開始され, 申請時の J-RMP につながっていくのである. なお, 治験の安全性監視の一環として, 本邦では2012 年から PMDA および治験実施施設への年次報告が義務づけられた 4).PMDA に提出する年次報告に含まれる Development Safety Update Report(DSUR) には, 治験依頼者が治験薬の安全性プロファイルの変化を適切に監視および評価していることを PMDA が確認できる情報を簡潔に提示することが求められており, 年次報告の義務化は治験依頼者における治験段階の安全性集積評価体制の整備とプロアクティブな安全対策の検討の重要性を治験関係者に改めて周知することとなった. 開発段階における安全性プロファイルの検討を適切に行うためには, 開発計画を推進する立場のメンバーのみでは不十分であり, 医学的な視点を含む機能横断的な評価体制が必要である. すなわち, 医学専門家を含む開発機能および安全性機能のメンバーが治験薬に関するデータ情報を安全性の観点から適時適切に評価し, 安全性監視活動やリスク最小化策が検討されるべきである. 開発段階では一般的に治験薬概要書が安全性プロファイルを示す文書に当たる. 治験薬概要書には類薬情報, 非臨床試験等に基づくリスクも含め, 治験責任医師に注意喚起が必要な当該治験薬に関する想定されるリスクが掲載されるが, この中でも当該治験薬の臨床データに基づき治験薬と関連があると判断した, エビデンスの確立した安全性プロファイルをまとめた開発中核安全性情報 (Development Core Safety Information:DCSI) の作成と提示が提唱されている 5). グローバルに臨床開発を展開する治験薬の場合, 世界で共通の治験薬概要書を用いることが一般的であり, この一部としてグローバル臨床開発データに基づく DCSI を作成し治験責任医師等と共有し, これを承認後の企業中核安全性情報 (Company Core Safety Information:CCSI) に発展させ, 市販する各国の製品情報に反映させていく仕組みをもった企業も多い. 医薬品の製造承認申請が視野に入った時点で, 申請企業は, 開発段階で検討された安全性プロファイルに加え, 治験では十分な情報が得られないこと, 治験段階で採られた安全対策および想定される市販後における当該品目の使用状況を勘案し,J-RMP における安全性検討事項, 安全性監視活動およびリスク最小化活動を検討する. グローバルに臨床開発を展開している企業においては, DCSI 等に基づき, 当該製品について中核となる CCSI や Core Risk Management Plan(Core- RMP) を作成することが一般的である.Core- RMP はその時点で得られたすべての情報に基づき検討された当該薬剤にかかわる重要な特定されたまたは潜在的な安全性リスクを示し, 当該薬剤が使用される全世界の国地域での製品情報等へのリスク表示, 実施すべき安全性監視計画およびリスク最小化策を示す基礎的文書となる.Core- RMP が存在する医薬品については, 企業はこれを基に J-RMP 案を作成しており, 安全性検討事項についても, 有害事象の発現傾向に人種差がみられず, 日本の医療環境などの影響を受けない場合は, 日本人患者の情報だけではなく, 全世界の情報を集積したデータを基に作成された Core-RMP と同じ安全性検討事項を J-RMP 案で設定している. (2) 企業が考える安全性検討事項と J-RMP との乖離企業が承認申請時に J-RMP 案に示した安全性検討事項は,PMDA の新薬承認審査過程を通して見直されていくが, この修正指示の結果, J-RMP の安全性検討事項が, 企業が開発段階から検討してきた安全性プロファイルから乖離する状況が発生している. 一つ目の事例は安全性検討事項と使用上の注意の副作用の表記に関連する問題である. 例えば, 企業提案にかかわらず, 安全性検討事

6 360 大石純子他項に記載する重要な特定されたリスクまたは重要な潜在的リスクには添付文書における重大な副作用を記載し, その他の副作用に記載される副作用にかかる安全性検討事項は削除するような指示がそのひとつである. また, 企業が設定する重要な潜在的リスクが添付文書案に記載がないという理由で J-RMP 案の安全性検討事項から削除を指示されたという事例もあった. J-RMP に関する Q & A 6) においても, Q4: 安全性検討事項のすべてを添付文書の使用上の注意に含める必要はないという理解で良いか. という問いに対し A4: 重要な潜在的リスク等, 必ずしも安全性検討事項をすべて使用上の注意に記載する必要はないので, 個別に判断すること. と回答されているが, 実際の承認審査では安全性検討事項と使用上の注意を一致させるよう指導されているのが実情である. 企業が Core-RMP に設定する安全性検討事項には, 添付文書により注意喚起される副作用だけでなく, 当該医薬品との関連性が疑われる要因はあるが, 臨床データ等からのエビデンスが十分に得られていない事象も含まれており, 企業内では臨床試験または市販後の自発報告等から集積される情報に対してこれらの事象についても注目して監視している. また, 添付文書上では重大な副作用とならなくとも, 高頻度に発現するなどの理由から, 当該医薬品のベネフィットリスクバランスに影響を及ぼし得る, または保健衛生上の危害の発生若しくは拡大のおそれなどに該当する事象が重要なリスクとして安全性検討事項に設定される場合もある. 企業が Core-RMP で提案し, 全世界共通で実施すべき安全性監視対象の安全性検討事項のいくつかの項目が, 日本の承認審査過程で当局指示のもとに J-RMP の安全性検討事項から削除された場合, 最終的に当局と企業が合意した J-RMP が公的な市販後安全性監視計画になるが, 企業は Core-RMP の安全性監視対象についても合わせて医療現場に依頼する必要があり, この差は医療現場の混乱を招く懸念がある. 二つ目の事例は重要な不足情報の取り扱いである. 臨床試験の対象から除外されていた患者集団 ( 小児, 妊産婦等 ) であっても, 添付文書で禁忌とされていなければ, 医療現場において当該医薬品が使用される可能性がある. 欧州の RMP では, 適応外使用であっても臨床的意義があると考える患者集団を重要な不足情報として設定しており, そのような患者集団に関して市販後の使用経験を収集検討することによって, 新たなリスク最小化計画を策定することは重要であると考えられている. 同様の考え方に基づき,Core-RMP においてこれらの患者集団が重要な不足情報として設定され, 国内承認申請時の J-RMP 案にもこれが反映される場合があるが, 審査時に削除を指示される事例がみられている. 削除指示の主な理由としては, 日本においては, 当該患者集団が承認事項の範囲外であるというものや, 再審査期間終了時までに十分な調査結果が得られない可能性があるといったものが考えられる. 後者については, 懸念する事項で積極的に情報を収集して再審査期間終了時までに十分なデータが揃うものが重要な不足情報の対象となる傾向があるため, リスクを評価特定できる目標症例数を算定し, 使用成績調査等の製造販売後調査を計画することができなければ,J-RMP 案から削除が指示されるというのが現状である. 実際, 表 1に示す通り, 調査対象となった J-RMP で重要な不足情報が設定されている成分は48% と約半数である. 最近では情報収集の手法として, 患者カルテやレセプトデータ等のリアルワールドデータを用いた検討や自発報告も用いられ, 安全性検討事項の評価根拠になり得ることから, 必ずしも再審査までに報告書として評価可能なリスクに限定して J-RMP に記載するといった縛りは必要ない. 企業が臨床開発を通じて当該医薬品について医学的に注目すべきと考えたリスク, 国内の医療現場で使用された場合に患者に発生し得るリスクであれば

7 361 積極的に J-RMP に記載されるべきと考える. ICH E2E ガイドラインに基づき, 少なくとも日米欧の3 極で調和された医薬品リスク管理の考え方で企業の Core-RMP は提案されている.J-RMP の安全性検討事項の内容が, 人種差または各国における医療環境等の影響を受けないにもかかわらず, 審査過程の修正指示によって当初の案から乖離すると, 同一企業でも国によって社外 ( 医療現場, 患者および規制当局 ) に対して発信する見解に違いがあるようにとらえられる懸念がある. 添付文書に記載されていなくても, 企業が市販後に監視すべき安全性検討事項と考えている事象や不足情報であれば, これを J-RMP に掲載し, 公表することによって医療従事者および患者の認識を高める効果が期待でき, またグローバルの安全性監視活動に日本のデータが取り込まれることで, 企業としての有意義な検討および日本の医療現場, 患者への速やかなフィードバックに繋げることが可能になると考える. 当該医薬品が販売されている限り, 自社医薬品の安全性監視およびリスク最小化活動を継続的に実施することは製薬企業の責務である. また, RMP は市販後に収集した安全性情報を評価検討することにより得た知見に基づいて, 必要に応じて逐次更新されるリビングドキュメントである. すなわち,J-RMP に記載する安全性検討事項は日本独自の再審査制度の枠組みにとらわれず, 国内外で使用される当該医薬品の開発段階から製造販売後のすべてのライフサイクルを通じて適切なベネフィットリスクバランスを維持するために設定される必要があると考える. 4.J-RMP の審査過程医薬品の承認申請時には申請資料として J-RMP 案を提出している.PMDA 新薬審査部門の各審査チームには,PMDA 安全二部からリスクマネージャーが通常 1 名割り当てられ, リスクマネージャーは審査チームの一員として J-RMP 案, 添付文書案を審査している. 理想的には承認後の安全対策に重要な影響を及ぼす添付文書および J-RMP は審査過程の早い段階から検討され, PMDA および申請者間で十分な意見交換を経た後に合意されることが期待されるが, 実際にはこれらに関する主な照会事項は審査過程の後半に集中している. このことから, 申請資料として提出された品質非臨床臨床の有効性安全性を含むすべてのデータをもとに医薬品としての承認可否を審査し, これを踏まえて承認後の安全対策として J-RMP を審査するという順番になっていると推察される. 現状では, 新医薬品の通常審査であれば, 総審査期間 12カ月のうち,J-RMP に関する主な照会は承認まで 3 カ月あるいは 2 カ月を切った最終段階にあたる専門協議の時期に申請者へ示され, 専門協議から医薬品部会審議までの 1 カ月足らずの間に審査チームから集中的な修正提案が照会事項として示される ( 図 1 参照 ). 申請時の J-RMP 案の安全性検討事項は, 新医薬品の安全性プロファイルを示す重要な項目であり, 重要な特定されたリスク, 重要な潜在的リスク, 重要な不足情報は申請資料全体に提示された新医薬品の特性に基づいて設定されている. 特に安全性検討事項が当該医薬品のグローバルデータベース ( 当該医薬品で発生した有害事象等のデータを臨床開発開始時から市販後を通じて世界共通に蓄積管理する安全性データベース ) に基づいて検討されている場合, 申請者としては欧米等で同様に示される安全性プロファイルと J-RMP が科学的に整合が取れたものであることを重要視している. また, 申請時の J-RMP 案で申請者が提案する市販後の安全性監視計画やリスク最小化計画についても, 臨床開発を通じて申請時までに得られたエビデンスとその不確実性やリスク発生時のインパクトを十分に考慮して検討し立案している. 一方,PMDA の視点からは企業の提案根拠が不明, 不十分と考えられる点, 類薬等での指導に照らし重要な追加, 修正が必要と考える点が生じることもあり得る. これらを勘案すると, 審査過程の最終段階における承認予定時期が

362 大石純子他図 1 新医薬品における承認審査の標準的プロセスにおけるタイムライン (2012 年 3 月 30 日付厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連絡より ) 迫った状況で,J-RMP 案の重大な変更につながる照会事項に対して, 極めて限られた期間 ( 数日以内等 ) で回答を求められ, 企業内関係者および PMDA と十分な検討ができないまま J-RMP

8 362 大石純子他図 1 新医薬品における承認審査の標準的プロセスにおけるタイムライン (2012 年 3 月 30 日付厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連絡より ) 迫った状況で,J-RMP 案の重大な変更につながる照会事項に対して, 極めて限られた期間 ( 数日以内等 ) で回答を求められ, 企業内関係者および PMDA と十分な検討ができないまま J-RMP の内容が確定されている状況は, 製造販売後の適切なリスク管理に少なからず影響を与えていると考える. 部会審議以降も,J-RMP として確定するまでには継続してリスク最小化策や安全性監視計画について PMDA から修正を指示され, 承認時以降でも修正対応が必要な場合もあるが, これらの指示の多くが口頭伝達のみで行われている実態がある. このような場合,PMDA からの修正指示内容は申請者側の聞き取り記録でまとめざるを得ず, PMDA の意図が申請者に十分に伝わらないことも懸念され,J-RMP に対する PMDA の審査としてのかかわり方が曖昧となっている. 一方, 承認後, 新医薬品の J-RMP が PMDA Website に公開されるのは承認から 2 ~ 3 カ月後, 場合によっては薬価収載後, 市場導入が開始された後に Website に掲載されることもある. J-RMP は製造販売後の安全性を確保することを目的にしており, 承認から公開までのタイムラグの解消が必要と考える. そのためにも, 承認時に申請資料として提出している Common Technical Document Module 1.11(CTD M1.11) に対する審査は, 承認時までに完了することが原則ではないかと考える. こうした現状を踏まえ,J-RMP を添付文書と同様に部会審議で確定し, 承認後速やかに PMDA Website で公開されることを具体的な目標とし, 審査の早い段階から J-RMP 案に関する PMDA と申請者のディスカッションを開始するための方策を以下に提案したい.

9 363 (1)J-RMP 確定時期の見直し現行の通知では,J-RMP 確定版の提出時期は販売開始予定時期の 1 カ月前までとされている ( 医薬品リスク管理計画の策定について 2012 年 4 月 26 日付薬食審査 0426 第 3 号 / 薬食安発 0426 第 2 号 ). 審査過程での J-RMP の審査に対する透明性を確保するためには, 通知上の J-RMP 確定版の提出時期を再考することも必要であろう. このためには, 次に述べる ( 2 ) および ( 3 ) の改善が前提となる. 承認取得までに J-RMP の内容が確定されるのであれば, 承認後できるだけ早い時期に J-RMP 確定版を PMDA に提出すれば, それだけ PMDA Websiteへの掲載時期も早まるので, 企業側の業務迅速化も必要である. (2)J-RMP に関する照会事項のあり方の見直し新医薬品の承認審査の標準的プロセスに示されている重要事項照会に J-RMP に関する重要な照会事項, 特に申請者が提案する安全性検討事項案への追加削除にかかわる照会事項を含める. また, 重要照会事項以降の継続検討における J-RMP および添付文書に関する照会事項はすべて文書で PMDA から発出し, 申請者と共有し, 医薬品部会審議までに終結するものとする. (3) リスクマネージャーを中心とした J-RMP 審査体制の強化審査の早い段階から, 審査チームによる審査と並行してリスクマネージャーが J-RMP 案と添付文書案の観点から CTD の関連箇所を評価し, 想定される市販後のリスクに対する安全対策について早期から企業と協議を行う体制を構築する. また, 審査の最終段階では外部委員による専門協議があるが, リスクマネージャーが専門協議までの J-RMP の審査の方向性を適切に専門協議委員と共有する仕組みの構築, およびこれに必要なリスクマネージャーのリソース確保も期待したい. 5. 追加の安全性監視計画の検討と実施表 1に示すように, 新規承認一部変更承認の区分は不明ながら,82% の医薬品において市販直後調査が実施されている. 医療現場と製薬企業に大きな負担をかけることからも, その実施範囲や調査手法については選択肢を増やすことを検討するべきと考える. 特に, 既承認医薬品の適応拡大や既承認有効成分同士の配合剤について, 新有効成分を含有する新規医薬品と同様の市販直後調査を実施する必要性については検討が必要と考える. また, 全例調査と市販直後調査の重複実施についても, それぞれの調査の目的や期待される効果を考慮し, 整理する必要がある. 7) 医薬品リスク管理計画に関する研究班の調査によると, 過去に実施された使用成績調査や特定使用成績調査のほとんどは比較対照群をもたない単群の観察調査であり, これらの調査で得られた情報が新たな副作用を発見することに貢献した例は少ないことが報告されている. 使用成績調査から得られる症例情報は数千例ほどであり, 含まれる副作用情報は限られているので, 発現頻度が低いまれな副作用を把握することは難しいことが理由として考えられる. また, 対照群との比較でしか因果関係が特定できないタイプ C の副作用 ( 例えば, 抗インフルエンザ薬における異常行動 ) 8) を検出することもできない. さらに, 研究班の調査では, 医薬品リスク管理計画における重要な不足情報にあたる小児や妊婦, 肝腎機能障害患者を対象とした調査は少なく, 治験では得られにくい情報を収集して, 医療関係者と共有する機能が十分に発揮できていないことも示されている. 日米で承認されている同じ医薬品に関する市販後安全性研究を比較した調査 9) でも, 米国ではリスクの特性に応じたデザインにより調査研究が行われているが, 日本では使用成績調査や全例調査といった定型的なパターンのみを採用していることが指摘されている.ICH E2E( 医薬品安全性監視の計画 ) 10) の 3.2 医薬品安全性監視の方法に

10 364 大石純子他示されているように, 安全性の課題に対処するための方法を選択する際には, 企業は最も適切なデザインを使用すべきであるに基づいて, 製品ごとのリスクに応じた調査デザインを採用していく必要がある. 製品ごとのリスクに応じた製造販売後調査の実施にむけ, 現在の画一的なデザインからの脱却の方法として期待されているのが, 医療情報データベース ( 以下 DB) の活用である. 得られるデータに制限はあるものの, 自動的に得られる大規模症例データから比較対照群の設定も容易である医療情報 DB を用いた製造販売後調査に関する検討がすでに始まっており, 今後の議論の広がりと制度整備に期待したい. 6. おわりに J-RMP 実装より 3 年が経過し, 各企業での経験を持ち寄ってみたところ, 安全性検討事項の特定, 審査過程および追加の安全性監視活動に課題が認められた. 今回の検討ではその中でも審査過程における J-RMP 検討確定の時期, および J-RMP に記載すべき内容の定義の再検討が必要であると考えられた. 一部例外はあるものの, 多くの事例で審査過程において J-RMP 案について本格的な議論をする時期が遅く, 製造販売承認取得後にも変更修正を重ねるため J-RMP が確定する時期も遅くなり, さらに公表時期も発売直前となっている. これは J-RMP を安全対策のための新たな Scientific Document として期待をしている医療機関にとっても,J-RMP によって適正にリスクを管理される新薬を待っている患者にとってもよい状況とはいえない. 医薬品の承認審査時に,PMDA より J-RMP に記載するリスクと添付文書の副作用の内容を記載の要否から文言まで一致させることや, 再審査期間内に結果が確認できるリスクのみを J-RMP に記載するよう求められたという事例は少なくない. その結果として, 内資外資を問わず, 日本以外の国にも展開している企業においては, 全世界共通の Core-RMP と公表された J-RMP で根幹的な部分に齟齬が生じ, 企業は Core-RMP に基づく安全監視を企業独自で行う事態になっている. これは薬害肝炎検証検討委員会の最終提言で目指した,J-RMP を介して当局と企業と医療機関で情報を共有するという方針とは, 乖離が生じているように思われる. 一方で, 企業側にも課題がある. 市販後安全対策に携わる関係者が開発早期から開発チームに参画し, 承認審査に耐えうる科学的な J-RMP の策定のために十分な役割を果たす必要がある. 日本製薬工業協会医薬品評価委員会では,RMP 策定の手引き, 関係者の理解協力を促進するための啓発資料, 手順書モデルなどを公表して, 企業担当者の育成に努めている. また, シンポジウムを開催して医療関係者などステークホルダーとの意見交換を行い, 企業担当者の意識向上に努めており, 今後も科学的な J-RMP 策定実装に向けた活動を継続していく. 当該医薬品が販売されている限り, 自社医薬品の安全性監視およびリスク最小化活動を継続的に実施することは製薬企業の責務である.RMP は市販後に収集した安全性情報を評価検討することにより得た知見に基づいて, 必要に応じて逐次更新される文書であることを考慮すると,J-RMP に記載する安全性検討事項は, 日本の再審査制度の枠組みを基本として設定されるのではなく, 当該医薬品のライフサイクルを通じて良好なベネフィットリスクバランスを維持するために, 安全性を適切に評価検討することに主眼を置いて設定される必要があると考える. さらに, 製品ごとのリスクに応じたメリハリのある安全性監視活動 ( 製造販売後調査等 ) から得られた結果を医療現場に提供し, 良質な適正使用情報を提供していくことこそが, 医薬品の恩恵を受ける国民の利益になり, 守ることになると信じるところである.

11 365 文献 1) 薬害再発防止のための医薬品行政等の見直しについて ( 最終提言 ).( 平成 22 年 4 月 28 日 : 薬害肝炎事件の検証及び再発防止のための医薬品行政のあり方検討委員会 ). 2) 薬事法等制度改正についてのとりまとめ ( 平成 24 年 1 月 24 日 : 厚生科学審議会医薬品等制度改正検討部会 ). 3) 医薬品リスク管理計画指針について ( 平成 24 年 4 月 11 日付薬食安発 0411 第 1 号, 薬食審査発 0411 第 2 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長安全対策課長連名通知 ). 4) 薬事法施行規則等の一部を改正する省令の施行に関する留意事項について ( 平成 24 年 12 月 28 日付薬食審査発 1228 第 11 号 ). 5)Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches-Report of CIOMS Working Group 5(2013 年 ). 6) 医薬品リスク管理計画に関する質疑応答集 (Q & A) その 2 について ( 平成 25 年 3 月 6 日付事務連絡 ). 7) 成川衛. 医薬品リスク管理計画制度の着実かつ効果的な実施のための基盤的研究, 平成 24 年度総括分担研究報告書. grants.niph.go.jp/niph/search/ NIDD00. do?resrchnum= a 8)Meyboom RHB. et al. Principles of Signal Detection in Pharmacovigilance. Drug Saf 1997;16 (6): ) 古閑晃他. 米国における Postmarketing Requirements と日本における市販後の研究に関する比較と提言. 薬剤疫学 2012;17(1): ) 医薬品安全性監視の計画について ( 平成 17 年 9 月 16 日付薬食審査発第号, 薬食安発第号 ).

薬生安発 0302 第 1 号平成 30 年 3 月 2 日各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿厚生労働省医薬生活衛生局医薬安全対策課長 ( 公印省略 ) 医薬品リスク管理計画の実施に基づく再審査期間終了後の評価報告についての一部改正について再審査期間中の新医薬品以外の医薬品の医薬品リ

薬生安発 0302 第 1 号平成 30 年 3 月 2 日各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿厚生労働省医薬生活衛生局医薬安全対策課長 ( 公印省略 ) 医薬品リスク管理計画の実施に基づく再審査期間終了後の評価報告についての一部改正について再審査期間中の新医薬品以外の医薬品の医薬品リ薬生安発 0302 第 1 号平成 30 年 3 月 2 日各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿厚生労働省医薬生活衛生局医薬安全対策課長 ( 公印省略 ) 医薬品リスク管理計画の実施に基づく再審査期間終了後の評価報告についての一部改正について再審査期間中の新医薬品以外の医薬品の医薬品リスク管理計画の実施状況及び得られた結果の評価に関する報告の様式提出等の取扱いについては医薬品リスク管理計画の実施に基づく再審査期間終了後の評価報告について