2004年7月作成（新様式第1版）

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よしじろうとりこし
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1 2015 年 1 月改訂 ( 第 6 版 ) 日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成パンテチン製剤パンテチン細粒 20% KN パンテチン細粒 50% KN PANTETHIN Fine granules 20% KN 50% KN パンテチン細粒剤形細粒剤製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名該当しないパンテチン細粒 20% KN : 1g 中日局パンテチン ( 脱水物として )200mg 含有パンテチン細粒 50% KN : 1g 中日局パンテチン ( 脱水物として )500mg 含有和名 : パンテチン (JAN) 洋名 :Pantethine(JAN) pantethine(inn) 細粒 20% KN 製造販売承認年月日製造販売一部変更承認年月日薬価基準収載年月日発売年月日 2007 年 8 月 31 日 2003 年 6 月 24 日 ( 販売名変更による )( 品質再評価による ) 2007 年 12 月 21 日 ( 販売名変更による ) 1981 年 9 月 1 日細粒 50% KN 2011 年 7 月 15 日年 11 月 28 日 2011 年 11 月 28 日製造販売元 : 小林化工株式会社医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口小林化工株式会社安全管理部 TEL: FAX: 医療関係者向けホームページ : 本 IF は 2011 年 11 月改訂 ( 第 8 版 ) の添付文書の記載に基づき改訂した最新の添付文書情報は医薬品医療機器情報提供ホームページにてご確認ください

2 IF 利用の手引きの概要 - 日本病院薬剤師会 - 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下添付文書と略す ) がある医療現場で医師薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある医療現場では当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきているこの際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が医薬品インタビューフォーム ( 以下 IF と略す ) の位置付け並びに IF 記載様式を策定したその後医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた更に 10 年が経過し医薬品情報の創り手である製薬企業使い手である医療現場の薬剤師双方にとって薬事医療環境は大きく変化したことを受けて平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された IF 記載要領 2008 では IF を紙媒体の冊子として提供する方式から PDF 等の電磁的データとして提供すること (e-if) が原則となったこの変更にあわせて添付文書において効能効果の追加警告禁忌重要な基本的注意の改訂などの改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した最新版の e-if が提供されることとなった最新版の e-if は ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ ( から一括して入手可能となっている日本病院薬剤師会では e-if を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して薬価基準収載にあわせて e-if の情報を検討する組織を設置して個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査検討することとした 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し製薬企業にとっても医師薬剤師等にとっても効率の良い情報源とすることを考えたそこで今般 IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった 2.IF とは IF は添付文書等の情報を補完し薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の品質管理のための情報処方設計のための情報調剤のための情報医薬品の適正使用のための情報薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として日病薬が記載要領を策定し薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料と位置付けられるただし薬事法製薬企業機密等に関わるもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価判断提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない言い換えると製薬企業から提供された IF は薬剤師自らが評価判断臨床適応するとともに必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IF の様式 ] 1 規格は A4 判横書きとし原則として 9 ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し一色刷りとするただし添付文書で赤枠赤字を用いた場合には電子媒体ではこれに従うものとする 2IF 記載要領に基づき作成し各項目名はゴシック体で記載する 3 表紙の記載は統一し表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる

3 [IF の作成 ] 1IF は原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤注射剤外用剤 ) に作成される 2IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される 4 製薬企業の機密等に関するもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価判断提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2013 ( 以下 IF 記載要領 2013 と略す ) により作成された IF は電子媒体での提供を基本とし必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する企業での製本は必須ではない [IF の発行 ] 1 IF 記載要領 2013 は平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については IF 記載要領 2013 による作成提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される 3.IF の利用にあたって IF 記載要領 2013 においては PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている情報を利用する薬剤師は電子媒体から印刷して利用することが原則である電子媒体の IF については医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている製薬企業は医薬品インタビューフォーム作成の手引きに従って作成提供するが IF の原点を踏まえ医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ IF の利用性を高める必要があるまた随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては IF が改訂されるまでの間は当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに IF の使用にあたっては最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認するなお適正使用や安全性の確保の点から記載されている臨床成績や主な外国での発売状況に関する項目等は承認事項に関わることがありその取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたいしかし薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IF は日病薬の記載要領を受けて当該医薬品の製薬企業が作成提供するものであることから記載表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならないまた製薬企業は IF があくまでも添付文書を補完する情報資材でありインターネットでの公開等も踏まえ薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある (2013 年 4 月改訂 )

4 目 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯 1 2. 製品の治療学的製剤学的特性 1 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 2 (1) 和名 2 (2) 洋名 2 (3) 名称の由来 2 2. 一般名 2 (1) 和名 ( 命名法 ) 2 (2) 洋名 ( 命名法 ) 2 (3) ステム 2 3. 構造式又は示性式 2 4. 分子式及び分子量 2 5. 化学名 ( 命名法 ) 2 6. 慣用名別名略号記号番号 2 7.CAS 登録番号 3 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 4 (1) 外観性状 4 (2) 溶解性 4 (3) 吸湿性 4 (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点 4 (5) 酸塩基解離定数 4 (6) 分配係数 4 (7) その他の主な示性値 4 2. 有効成分の各種条件下における安定性 4 3. 有効成分の確認試験法 4 4. 有効成分の定量法 5 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 6 (1) 剤形の区別外観及び性状 6 (2) 製剤の物性 6 (3) 識別コード 6 (4)pH 浸透圧比粘度比重無菌の旨及び安定な ph 域等 6 2. 製剤の組成 6 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 6 (2) 添加物 6 (3) その他 6 3. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意 6 4. 製剤の各種条件下における安定性 7 5. 調製法及び溶解後の安定性 7 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 8 7. 溶出性 8 8. 生物学的試験法製剤中の有効成分の確認試験法製剤中の有効成分の定量法力価混入する可能性のある夾雑物注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報その他 10 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果用法及び用量臨床成績 11 (1) 臨床データパッケージ 11 (2) 臨床効果 11 次 (3) 臨床薬理試験 11 (4) 探索的試験 11 (5) 検証的試験 11 1) 無作為化並行用量反応試験 11 2) 比較試験 11 3) 安全性試験 11 4) 患者病態別試験 11 (6) 治療的使用 11 1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験 ( 市販後臨床試験 ) 11 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 11 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群薬理作用 12 (1) 作用部位作用機序 12 (2) 薬効を裏付ける試験成績 12 (3) 作用発現時間持続時間 13 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 14 (1) 治療上有効な血中濃度 14 (2) 最高血中濃度到達時間 14 (3) 臨床試験で確認された血中濃度 14 (4) 中毒域 15 (5) 食事併用薬の影響 15 (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因薬物速度論的パラメータ 15 (1) 解析方法 15 (2) 吸収速度定数 15 (3) バイオアベイラビリティ 16 (4) 消失速度定数 16 (5) クリアランス 16 (6) 分布容積 16 (7) 血漿蛋白結合率吸収分布 16 (1) 血液 - 脳関門通過性 16 (2) 血液 - 胎盤関門通過性 16 (3) 乳汁への移行性 16 (4) 髄液への移行性 16 (5) その他の組織への移行性代謝 17 (1) 代謝部位及び代謝経路 17 (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 17 (3) 初回通過効果の有無及びその割合 17 (4) 代謝物の活性の有無及び比率 17 (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ排泄 17 (1) 排泄部位及び経路 17 (2) 排泄率 18 (3) 排泄速度トランスポーターに関する情報透析等による除去率 18 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 19 (1)

5 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由慎重投与内容とその理由重要な基本的注意とその理由及び処置方法相互作用 19 (1) 併用禁忌とその理由 19 (2) 併用注意とその理由副作用 19 (1) 副作用の概要 19 (2) 重大な副作用と初期症状 19 (3) その他の副作用 19 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 19 (5) 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 19 (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法高齢者への投与妊婦産婦授乳婦等への投与小児等への投与臨床検査結果に及ぼす影響過量投与適用上の注意その他の注意その他保険給付上の注意 24 ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献その他の参考文献 25 ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況海外における臨床支援情報 26 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料 27 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 21 (1) 薬効薬理試験 ( Ⅵ. 薬効薬理に関する項目参照 ) 21 (2) 副次的薬理試験 21 (3) 安全性薬理試験 21 (4) その他の薬理試験毒性試験 21 (1) 単回投与毒性試験 21 (2) 反復投与毒性試験 21 (3) 生殖発生毒性試験 22 (4) その他の特殊毒性 22 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分有効期間又は使用期限貯法保存条件薬剤取扱い上の注意点 23 (1) 薬局での取り扱い上の留意点について 23 (2) 薬剤交付時の取扱いについて ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) 23 (3) 調剤時の留意点について承認条件等包装容器の材質同一成分同効薬国際誕生年月日製造販売承認年月日及び承認番号薬価基準収載年月日効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容再審査期間投薬期間制限医薬品に関する情報各種コード 24 (2)

6 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯パンテチンはパントテン酸に β-mercaptoethylamine が結合したパンテテインの disulfide 型でパントテン酸よりも CoA に近い前駆物質である生体に投与された場合 CoA となって種々の生化学的ないし生理学的役割を果たすパンテチン細粒 20% KN ( 旧パンテチン細粒小林 ) は小林化工が後発医薬品として開発を企画し 1980 年 ( 昭和 55 年 )12 月に承認を取得し翌年 9 月に発売を開始したさらに 1992 年 ( 平成 4 年 )6 月に再評価結果公示に伴う効能効果用法用量の表現の変更を行ったまた本剤は医療事故防止対策に基づく販売名の変更 ( 薬食審査発第号通知 ) により製品名をパンテチン細粒小林からパンテチン細粒 20% KN に改め 2007 年 ( 平成 19 年 )8 月に承認を取得し同年 12 月に薬価収載されたパンテチン細粒 50% KN は小林化工が後発医薬品の規格追加品として開発を企画し薬食発第号 ( 平成 17 年 3 月 31 日付 ) に基づき規格及び試験方法の設定安定性試験生物学的同等性試験を実施し 2011 年 ( 平成 23 年 )7 月に承認を取得したパンテチン細粒 20% は 2003 年 ( 平成 15 年 )6 月にまた 50% KN は承認時に品質再評価溶出試験に適合している 2. 製品の治療学的製剤学的特性 1 パンテチンは D-bis-(N-panthenyl-β-amino-ethyl)-disulfide として合成された物質で体内に入ると S-S 結合が外れて 2 分子のパンテチンとなり更に coenzymea となり細胞内で脂肪酸運搬体として作用する 2 リポ蛋白質代謝異常の改善 ( 総コレステロール TG 低下作用 HDL の増加作用 ) 及び血管壁内脂質代謝の改善 ( 脂肪酸の活性化の増加コレステロールエステルへの合成抑制 ) がみられる 3 副作用 ( 頻度不明 ) 副作用として下痢軟便腹部膨満嘔吐食欲不振があらわれたとの報告がある -1-

7 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名パンテチン細粒 20% KN パンテチン細粒 50% KN (2) 洋名 PANTETHIN Fine granules 20% KN PANTETHIN Fine granules 50% KN (3) 名称の由来一般名 + 剤形 + 規格 ( 容量 )+ KN Kobayashi Kako Network Kobayashi Kako Nippon 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ) パンテチン (JAN) (2) 洋名 ( 命名法 ) Pantethine(JAN) pantethine(inn) (3) ステム該当資料なし 3. 構造式又は示性式構造式 : 4. 分子式及び分子量分子式 :C 22 H 42 N 4 O 8 S 2 分子量 : 化学名 ( 命名法 ) Bis(2-{3-[(2R )-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoylamino]propanoylamino}ethyl) disulfide(iupac) 6. 慣用名別名略号記号番号記号番号 :KPGZ( 治験薬コード ) -2-

8 7.CAS 登録番号 (Pantethine) -3-

9 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 (1) 外観性状無色 ~ 微黄色澄明の粘性の液である (2) 溶解性各種溶媒における溶解度水メタノール又はエタノ - ル (95) と混和する各種 ph 緩衝液に対する溶解度 1) 試験液 (37 ) ph1.2 ph4.0 ph6.8 水 (3) 吸湿性該当資料なし溶解度 1g/mL 以上 1g/mL 以上 1g/mL 以上 1g/mL 以上 (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点該当資料なし (5) 酸塩基解離定数該当資料なし (6) 分配係数該当資料なし (7) その他の主な示性値 2) 20 D 旋光度 [α] :+15.0~+18.0 ( 脱水物に換算したもの 1g 水 25mL 100mm) 2. 有効成分の各種条件下における安定性 2) 3) 光によって分解する 24 ヵ月 8 気密容器で十分な安定性を示した 3. 有効成分の確認試験法 2) ( 日局パンテチンの確認試験法による ) (1) 硫酸銅 (Ⅱ) 試液による呈色反応 (2) ペンタシアノニトロシル鉄 (Ⅲ) 酸ナトリウム試液による呈色反応 (3) 塩化鉄 (Ⅲ) 試液による呈色反応 -4-

10 4. 有効成分の定量法 2) ( 日局パンテチンの定量法による ) 本品約 0.3g を精密に量り水を加えて混和し正確に 20mL とするこの液 5mL を正確に量りヨウ素瓶に入れ正確に 0.05mol/L 臭素液 25mL を加え更に水 100mL を加えるこれに薄めた硫酸 (1 5)5mL を速やかに加え直ちに密栓し時々振り混ぜ 40~50 で 15 分間加温する冷後ヨウ化カリウム溶液 (2 5)5mL を注意して加え直ちに密栓して振り混ぜた後水 100mL を加え遊離したヨウ素を 0.1mol/L チオ硫酸ナトリウム液で滴定する ( 指示薬 : デンプン試液 2mL) 同様の方法で空試験を行う 0.05mol/L 臭素液 1mL=5.547mg C 22 H 42 N 4 O 8 S 2-5-

11 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 剤形の区別外観及び性状製品名有効成分の名称含量パンテチン細粒 20% KN 1g 中日局パンテチン ( 脱水物として )200mg 含有パンテチン細粒 50% KN 1g 中日局パンテチン ( 脱水物として )500mg 含有性状白色の細粒剤であって味はわずかに甘い白色 ~ 微黄色の細粒剤 (2) 製剤の物性溶出性 : Ⅳ. 製剤に関する項目 7. 溶出性の項参照粒度試験 : 日局一般試験方法製剤の粒度の試験法顆粒剤の項の細粒剤の規定に適合した (3) 識別コード該当しない (4)pH 浸透圧比粘度比重無菌の旨及び安定な ph 域等該当しない 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量パンテチン細粒 20% KN : 1g 中日局パンテチン ( 脱水物として )200mg 含有パンテチン細粒 50% KN : 1g 中日局パンテチン ( 脱水物として )500mg 含有 (2) 添加物製品名パンテチン細粒 20% KN パンテチン細粒 50% KN 添加物結晶セルローストウモロコシデンプン軽質無水ケイ酸ヒドロキシプロピルセルロースメタケイ酸アルミン酸マグネシウム軽質無水ケイ酸部分アルファー化デンプン結晶セルロースカルメロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロース (3) その他該当資料なし 3. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意該当しない -6-

12 4. 製剤の各種条件下における安定性 4) パンテチン細粒 20% KN : 安定性試験保存条件保存形態保存期間試験項目試験開始時結果試験終了時苛酷試験長期保存試験 25 75%RH 40 蛍光灯照射室内自然条件下無包装品ハラ包装品 ( 最終包装品 ) 3 ヵ月 50 日 (120 万 Lux hr) 36 ヵ月性状 *1 *1 溶出試験 (%) 87.6~ ~88.8 定量試験 ( 対表示量 %) 性状 *1 *1 溶出試験 (%) 87.6~ ~92.0 定量試験 ( 対表示量 %) 性状 *1 *1 溶出試験 (%) 87.6~ ~89.0 定量試験 ( 対表示量 %) 性状 *1 *1 溶出試験 (%) 91.6~ ~94.8 定量試験 ( 対表示量 %) 99.8~ ~102.7 *1: 白色の細粒剤 *2: わずかに流動性が減少最終包装製品を用いた長期保存試験 ( 室温 3 年間 ) の結果パンテチン細粒 20% KN は通常の市場流通下において 3 年間安定であることが確認されたパンテチン細粒 50% KN : 安定性試験保存条件保存形態保存期間試験項目試験開始時結果試験終了時苛酷試験加速試験 25 75%RH 3 ヵ月 40 無包装品 3ヵ月蛍光灯照射 40 75%RH 50 日 (120 万 Lux hr) ハラ包装品 ( 最終包装品 ) 6 ヵ月分包品 ( 最終包装品 ) 6 ヵ月性状 *1 *1 溶出試験 (%) 95.1~ ~99.8 定量試験 ( 対表示量 %) 性状 *1 *1 溶出試験 (%) 95.1~ ~100.5 定量試験 ( 対表示量 %) 性状 *1 *1 溶出試験 (%) 95.1~ ~99.8 定量試験 ( 対表示量 %) 性状確認試験 *1 *2 *1 *2 粒度試験 *3 *3 溶出試験 (%) 89.0~ ~90.5 定量試験 ( 対表示量 %) 98.0~ ~99.8 性状確認試験 *1 *2 *1 *2 粒度試験 *3 *3 溶出試験 (%) 89.0~ ~89.2 定量試験 ( 対表示量 %) 98.0~ ~96.5 *1: 白色の細粒剤 *2: Ⅳ. 製剤に関する項目 9. 製剤中の有効成分の確認試験法に適合した *3: 日局 (JP15) 一般試験法製剤の粒度の試験法顆粒剤の項の細粒剤の規定に適合した最終包装製品を用いた加速試験 (40 75%RH 6ヵ月 ) の結果パンテチン細粒 50% KN は通常の市場流通下において3 年間安定であることが推測された 5. 調製法及び溶解後の安定性該当しない -7-

13 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 2) (1) スルピリントコフェロール酢酸エステルヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウムとの配合により沈殿が起こる (2) リン酸ピリドキサールとの配合により微黄色の変化が認められる (3) グルタチオン製剤との配合により本薬の残存率が低下する 7. 溶出性 1) 5) < 溶出挙動における類似性 : 生物学的同等性試験ガイドラインに基づく溶出試験 > パンテチン細粒 50% KN : 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン医薬審第 487 号 ( 平成 9 年 12 月 22 日付 ) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインの一部改正について薬食審査発第号 ( 平成 18 年 11 月 24 日付 ) 試験条件試験方法 : 日本薬局方 (JP15) 一般試験法溶出試験 ( パドル法 ) 試験液量 :900mL 温度 :37±0.5 試験液 :1pH1.2( 日局溶出試験第 1 液 ) 2pH3.0( 薄めた McIlvaine の緩衝液 ) 3pH6.8( 日局溶出試験第 2 液 ) 4 水回転数 : 50min -1 ( 試験液 1~4) 100min -1 ( 試験液 1) 判定基準試験液 1~4(50rpm) 試験液 1(100rpm) 標準製剤が 15 分以内に平均 85% 以上溶出する場合試験製剤は 15 分以内に平均 85% 以上溶出するか又は 15 分における試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 15% の範囲にある試験結果パンテチン細粒 50% KN の溶出挙動は各試験液において標準製剤と類似していることが確認された図 1 パンテチン細粒 50% の溶出挙動における類似性 ( 試験製剤及び標準製剤の平均溶出率の比較 ) レボフロキサシン錠試験製剤 ( パンテチン細粒 100mg MEEK 50% KN ) 標準製剤 ( 錠剤 ( 細粒 100mg) 50%) n=12 試験液 1:pH1.2 パドル法 50min -1 試験液 2:pH3.0 パドル法 50min -1 溶出率 ( % ) 溶出率 ( % ) 時間 ( 分 ) 時間 ( 分 ) -8-

14 試験液 3:pH6.8 パドル法 50min -1 試験液 4: 水パドル法 50min 溶 80 出率 60 ( 40 % 20 ) 溶出率 ( % ) 時間 ( 分 ) 時間 ( 分 ) 試験液 1:pH1.2 パドル法 100min 溶 80 出 60 率 40 ( % 20 ) 時間 ( 分 ) 表 1 パンテチン細粒 50% KN の溶出挙動における類似性 ( 試験製剤及び標準製剤の平均溶出率の比較 ) 試験条件試験製剤 ( パンテチン細粒 50% KN ) 標準製剤 ( 細粒剤 50%) 判定方法撹拌数試験液判定時点平均溶出率 (%) 平均溶出率 (%) 溶出試験法 ( パドル法 ) 50min -1 1pH 分適 2pH 分適 3pH 分適 4 水 15 分適 100min -1 1pH 分適 (n=12) < 公的溶出試験への適合性 : 品質再評価に基づく溶出試験 > パンテチン細粒 20% KN : 日本薬局方外医薬品規格第 3 部に定められたパンテチン細粒の溶出試験の項により試験を行うときこれに適合することが確認された < 試験条件 > 日局溶出試験法 ( パドル法 ) 回転数 :50min -1 試験液 : 水 900mL 溶出規格 :15 分間の溶出率は80% 以上である < 試験結果 > 15 分間の溶出率は82.3~89.5% であり規格に適合した (n=18) -9-

15 パンテチン細粒 50% KN : 日本薬局方外医薬品規格第 3 部に定められたパンテチン細粒の溶出試験の項により試験を行うときこれに適合することが確認された < 試験条件 > 日局溶出試験法 ( パドル法 ) 回転数 :50min -1 試験液 : 水 900mL 溶出規格 :15 分間の溶出率は 70% 以上である < 試験結果 > 15 分間の溶出率は 89.0~96.3% であり規格に適合した (n=54) 8. 生物学的試験法該当しない 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 (1) 硫酸銅 (Ⅱ) 試液による呈色反応 (2) ペンタシアノニトロシル鉄 (Ⅲ) 酸ナトリウム試液による呈色反応 (3) 塩化鉄 (Ⅲ) 試液による呈色反応 10. 製剤中の有効成分の定量法滴定法 ( 指示薬 : インジゴカルミン試液 ) 11. 力価該当しない 12. 混入する可能性のある夾雑物 2) 混在が予想される類縁物質にはパントテン酸のエステル類 (Ⅰ) (Ⅱ) やシステアミン (Ⅲ) 又はシスタミン (Ⅳ) などがある標準溶液は試料溶液を 50 倍に希釈したものであるのでこれらの類縁物質の許容量はパンテチンとして 2% 以下である 13. 注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報該当しない 14. その他該当しない -10-

16 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果 1. パントテン酸欠乏症の予防および治療 2. パントテン酸の需要が増大し食事からの摂取が不十分な際の補給 ( 消耗性疾患甲状腺機能亢進症妊産婦授乳婦など ) 3. 下記疾患のうちパントテン酸の欠乏または代謝障害が関与すると推定される場合高脂血症弛緩性便秘ストレプトマイシンおよびカナマイシンによる副作用の予防および治療急慢性湿疹血液疾患の血小板数ならびに出血傾向の改善なお 3 の適応に対して効果がないのに月余にわたって漫然と使用すべきでない 2. 用法及び用量通常成人にはパンテチンとして 1 日 30~180mg 血液疾患弛緩性便秘には 1 日 300~600mg を 1~3 回に分けて経口投与する高脂血症には 1 日 600mg を 3 回に分けて経口投与するなお年齢症状により適宜増減する 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ該当資料なし (2) 臨床効果該当資料なし (3) 臨床薬理試験該当資料なし (4) 探索的試験該当資料なし (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験該当資料なし 2) 比較試験該当資料なし 3) 安全性試験該当資料なし 4) 患者病態別試験該当資料なし (6) 治療的使用 1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験 ( 市販後臨床試験 ) 該当資料なし 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要該当しない -11-

17 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 6) パントテン酸類 : パンテノール 2. 薬理作用 (1) 作用部位作用機序 2) パントテン酸欠乏症に用いると共に高脂質血症にも用いられる後者の作用に関しては LDL 及び VLDL の異化排泄を促進し組織リポたん白リパーゼと血中レシチン - コレステロールアシルトランスフェラーゼ活性を高めて VLDL からの HDL 産生を高めることが示されているまた脂肪酸酸化促進作用や血管壁コレステロール代謝促進作用も有する (2) 薬効を裏付ける試験成績該当資料なし以下の報告がある 3) < 参考 > 実験的粥状硬化の進展抑制作用 : 高脂肪食と動脈壁の傷害によって作成した実験的粥状硬化症ウサギへの経口投与で内膜への脂質沈着の軽減平滑筋細胞の増殖を主体とした細胞線維性組織の形成およびアテロームの縮小が認められている血清総コレステロール低下作用 : 高コレステロール食飼育ウサギへの経口投与で血清コレステロールの有意な低下が認められているこの作用は主としてコレステロール (LDL+VLDL 画分 ) の異化排泄の促進によるものである高コレステロール食飼育ウサギにおける糞中の総コレステロールおよび総胆汁酸の排泄はパンテチン投与群で著明に増大するこれはコレステロール負荷による βvldl の低親和性受容体活性およびコレステロール 7α ヒドロキシラーゼ活性の低下を改善することによってコレステロールの肝への取り込み能および胆汁酸への代謝を正常化したためと考えられている血清中性脂肪低下作用 : ビタミン D 2 と高脂肪食を負荷した動脈硬化症ラットへの経口投与で血清中性脂肪の有意な低下が認められているこの作用はパンテチン投与によりリポ蛋白リパーゼ活性が上昇したためと考えられる血清 HDL- コレステロールの増加作用 : 高コレステロール食飼育ウサギにおいて減少した HDL 2 および HDL 3 を増加させるこの作用はアポ蛋白 A-I の合成促進組織リポ蛋白リパーゼ活性の増加および血中 LCAT 活性の増加により VLDL HDL 経路の促進に基づくことが認められている脂肪酸酸化促進作用 : 糖尿病ラットの肝臓および筋肉組織や自然発症高血圧ラット脳微小血管において脂肪酸 β 酸化能を促進しエネルギー産生能を高めることが認められているこの作用は遊離脂肪酸からミトコンドリアのエネルギー産生に至る経路に関与する酵素の活性亢進にあることが確認されている血管壁コレステロール代謝促進作用 : 高コレステロール食飼育ラットにおける血管壁ライソゾームのコレステロールエステラーゼ活性を有意に高め血管壁へのコレステロールエステルの沈着を抑制することが認められている血小板数の改善作用 : 抗ラット血小板ウサギ血清および乏血小板血輸血による実験的血小板減少症に対してパンテチンは血小板減少の抑制あるいは回復促進作用を示すこの作用は血小板産生系に直接作用するものと考えられる腸管運動促進作用 : 無麻酔マウスにパンテチンを経口投与すると胃腸管輸送能の亢進がみられさらに麻酔下ウサギおよびイヌに静脈内投与すると腸管運動の亢進がみられる -12-

18 (3) 作用発現時間持続時間該当資料なし -13-

19 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 (1) 治療上有効な血中濃度該当資料なし (2) 最高血中濃度到達時間 7) < 参考 > 製品名投与量 (mg) Tmax(hr) n パンテチン細粒 20% KN パンテチン細粒 50% KN 600 ( パンテチンとして ) 500 ( 脱水物として ) 0.75± ± (Mean±S.E.) (3) 臨床試験で確認された血中濃度 7) < 生物学的同等性試験 > パンテチン細粒 20% KN : < 参考 > パンテチン細粒 20% KN と標準製剤をクロスオーバー法によりそれぞれ 3g( パンテチン 600mg) ウサギに単回経口投与して血中未変化体濃度を測定し得られた薬物動態パラメータ (AUC Cmax) について統計解析を行った結果両剤の生物学的同等性が確認された ( 図 2 表 2) 10 8 パンテチン細粒 20% KN 標準製剤 ( 散剤 20%) Mean±S.E. n=10 血中濃度 (μg/ml) 時間 (hr) 図 2 パンテチン 200mg 細粒 3g をウサギに単回経口投与したときの血清中パンテチン濃度推移表 2 薬物動態パラメータ ( ウサギ ) 薬剤名 Tmax (hr) 判定パラメータ Cmax (μg/ml) T1/2 (hr) 参考パラメータ AUC0 24hr (μg hr/ml) パンテチン細粒 20% KN 0.75± ± ± ±8.29 標準製剤 ( 散剤 20%) 0.65± ± ± ±15.11 (Mean±S.E. n=10) -14-

20 パンテチン細粒 50% KN : 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の運用について薬食審発第号 ( 平成 20 年 10 月 1 日付 ) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン医薬審第 487 号 ( 平成 9 年 12 月 22 日付 ) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインの一部改正について薬食審査発第号 ( 平成 18 年 11 月 24 日付 ) パンテチン細粒 50% KN と標準製剤をクロスオーバー法によりそれぞれ 0.4g( パンテチン 200mg) 健康成人男子に水 150mL とともに絶食単回経口投与した休薬期間は 7 日間とした治験薬の投与前投与及び 8 時間の計 10 時点に採血を行い液体クロマトグラフィーにて血漿中パントテン酸濃度を測定し得られた薬物動態パラメータ (AUC Cmax) について 90% 信頼区間法にて統計解析を行った結果 1og(0.8)~log(1.25) の範囲内であり両剤の生物学的同等性が確認された ( 図 3 表 3) 血漿中濃度 (ng/ml) 時間 (hr) 図 3 パントテン酸の血漿中濃度推移パンテチン細粒 50% KN 標準製剤 ( 細粒剤 50%) Mean±S.E. n=16 表 3 薬物動態パラメータ薬剤名 AUC0 8hr (ng hr/ml) 判定パラメータ Cmax (ng/ml) Tmax (hr) 参考パラメータ T1/2 (hr) パンテチン細粒 50% KN ± ± ± ±1.8 標準製剤 ( 細粒剤 50%) ± ± ± ±0.7 (Mean±S.E. n=16) 血漿中濃度並びに AUC Cmax 等のパラメータは被験者の選択体液の採取回数時間等の試験条件によって異なる可能性がある (4) 中毒域該当資料なし (5) 食事併用薬の影響該当資料なし (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因該当資料なし 2. 薬物速度論的パラメータ (1) 解析方法パンテチン細粒 50% KN : Moment 法 -15-

21 (2) 吸収速度定数該当資料なし (3) バイオアベイラビリティ該当資料なし (4) 消失速度定数 7) パンテチン細粒 50% KN : Kel(hr -1 ):0.2934± (5) クリアランス該当資料なし (6) 分布容積該当資料なし (7) 血漿蛋白結合率該当資料なし以下の報告がある 3) < 参考 > 正常ラットに 14 C- パンテチン 200mg/kg を単回経口投与したところ血漿蛋白結合率は投与後 24 時間で 67% 48 時間で 88% であった 3. 吸収該当資料なし < 参考 > 吸収部位 : 腸管 ( 未変化体として ) との報告がある 3) 4. 分布 (1) 血液 - 脳関門通過性該当資料なし < 参考 > 正常ラットに 14 C- パンテチンを単回経口投与したところ脳内濃度は血中濃度と同程度であったとの報告がある 3) (2) 血液 - 胎盤関門通過性該当資料なし < 参考 > 移行するとの報告がある 3) (3) 乳汁への移行性該当資料なし < 参考 > 移行するとの報告がある 3) (4) 髄液への移行性該当資料なし -16-

22 (5) その他の組織への移行性該当資料なし以下の報告がある 3) < 参考 > 14 C- パンテチン 200mg/kg をラットに経口投与したところ各組織内濃度は投与後 8~16 時間でピークに達し長時間の濃度の持続が認められた 16 時間後の組織内濃度は脳以外の全組織で血液より高濃度でありパンテチンの組織移行性は良好であったまた動脈硬化症ラットの組織内濃度は CoA 要求性の高い状態を反映し各組織で正常ラットに比べ高濃度であることが認められた 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路該当資料なし以下の報告がある 3) < 参考 > パンテチンは CoA の前駆物質であり細胞内ではパンテチンが一度パントテン酸とシステアミンに分解されてから CoA に生合成される経路とパンテチンから直接 CoA へ生合成される経路が存在するパンテチンの体内動態では血中および組織内濃度の長時間にわたる持続が認められまた肝をはじめ各組織に対してパンテチンは高い親和性を有しているこれは投与されたパンテチンが endogenous な系に入り CoA をはじめその誘導体へ変換されそれらが代謝されることにより惹起されると考えられる経口投与されたパンテチンは主として未変化体として腸管から吸収される 14 C- パンテチン経口投与後正常ラットの肝内では投与後 16 時間で CoA(13.2%) acetyl-coa(11.9%) dephospho-coa(20.7%) 4 -phospho- パンテテイン (19.4%) パンテチン (16.5%) およびパントテン酸 (13.3%) として存在する * *: 35 S- パンテチンから CoA への in vivo 肝内生合成を検討したところ 35 S- パンテチンを正常ラットに経口投与後 16 時間で肝ミトコンドリアおよび上清分画中 35 S-CoA の存在比はそれぞれ 34.2% および 26.1% であり経口投与した 35 S- パンテチンの主要部分がパントテン酸へ分解されることなく直接 CoA へ生合成されることがわかった血漿中では投与後 24 時間でほとんどがパントテン酸として存在し未変化体のパンテチンはわずかに 2.9% であった尿中へは主にパントテン酸として排泄されほかに β アラニンとして 2~5% が排泄される (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種該当資料なし (3) 初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし (4) 代謝物の活性の有無及び比率該当資料なし (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路該当資料なし < 参考 > 排泄部位 : 糞中尿中との報告がある 3) -17-

23 (2) 排泄率該当資料なし以下の報告がある 3) < 参考 > 正常ラットでは 14 C- パンテチンは主として糞中に排泄され投与後 48 時間までに投与放射能の約 85% が尿中糞中および呼気中に排泄され胆汁中にはほとんど排泄されなかった (3) 排泄速度該当資料なし 7. トランスポーターに関する情報該当資料なし 8. 透析等による除去率該当資料なし -18-

24 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由該当しない 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 該当しない 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由該当しない 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由該当しない 5. 慎重投与内容とその理由該当しない 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法該当しない 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由該当しない (2) 併用注意とその理由該当しない 8. 副作用 (1) 副作用の概要本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない (2) 重大な副作用と初期症状該当しない (3) その他の副作用その他の副作用消化器頻度不明下痢軟便腹部膨満嘔吐食欲不振 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧該当資料なし (5) 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度該当資料なし (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法該当資料なし -19-

25 9. 高齢者への投与該当しない 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与該当しない 11. 小児等への投与該当しない 12. 臨床検査結果に及ぼす影響該当しない 13. 過量投与該当しない 14. 適用上の注意該当しない 15. その他の注意該当しない 16. その他該当しない -20-

26 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 (1) 薬効薬理試験 ( Ⅵ. 薬効薬理に関する項目参照 ) (2) 副次的薬理試験該当資料なし (3) 安全性薬理試験該当資料なし (4) その他の薬理試験該当資料なし以下の報告がある 2) リポたん白リパーゼ活性を上昇させ血清中性脂肪を低下させる血清総コレステロールを低下させ HDL- コレステロールを増加させるまた血管壁リソソームのコレステロールエステラーゼ活性をたかめ血管壁へのコレステロール沈着を抑制するまた脂肪酸酸化促進腸管運動促進作用を示す 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験該当資料なし以下の報告がある 3) LD 50 (mg/kg) 動物マウスラット投与経路経口 >10 >10 >10 >10 皮下筋肉内腹腔内 >4.81 静脈注 (2) 反復投与毒性試験該当資料なし以下の報告がある 3) 慢性毒性 : ラットに 6 ヵ月連続経口投与し一般状態血液尿臓器等を調べると 80mg/kg までの用量では異常は認められていないが 800mg/kg では軽度の体重増加抑制 8000mg/kg 以上では下痢の継続による衰弱死が認められているビーグル犬に 1 年間連続投与すると 200mg/kg までの用量では異常は認められていないが 800mg/kg では一過性の軟便貧血傾向およびこれに関連した髄外造血の亢進が認められている -21-

27 (3) 生殖発生毒性試験該当資料なし以下の報告がある 3) 妊娠前妊娠初期 : マウスでは 60mg/kg 経口投与で雌の生殖能力産仔への影響は認められていない器官形成期 : マウスラットでは 600mg/kg 経口投与でウサギでは 120mg/kg 経口投与で催奇形作用は認められていない周産期授乳期 : 該当資料なし (4) その他の特殊毒性該当資料なし変異原性試験 : Rec assay, Ames 試験染色体試験 ( 培養細胞 ) で変異原性は認められていないとの報告がある 3) -22-

28 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分製剤 : パンテチン細粒 20% KN 該当しないパンテチン細粒 50% KN 該当しない有効成分 : パンテチン該当しない 2. 有効期間又は使用期限使用期限 :3 年 ( 外箱に表示 )( 安定性試験結果に基づく ) 3. 貯法保存条件貯法 : 気密容器室温保存 4. 薬剤取扱い上の注意点 (1) 薬局での取り扱い上の留意点について取り扱い上の注意開封後は湿気を避けて保存すること (2) 薬剤交付時の取扱いについて ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) くすりのしおり : 有り (3) 調剤時の留意点について該当資料なし 5. 承認条件等該当しない 6. 包装パンテチン細粒 20% KN : バラ :100g 1kg パンテチン細粒 50% KN : バラ :100g 7. 容器の材質袋 : ポリエチレン (PE) アルミ箔 ( 金属 ) 箱 : 紙 8. 同一成分同効薬同一成分薬 : パントシン錠 30 パントシン錠 60 パントシン錠 100 パントシン錠 200 パントシン散 20% パントシン細粒 50% 同効薬 : パンテノール 9. 国際誕生年月日該当資料なし -23-

29 10. 製造販売承認年月日及び承認番号製品名製造販売承認年月日承認番号パンテチン細粒 20% KN ( 旧 : パンテチン細粒小林 ) 2007 年 8 月 31 日 (1980 年 12 月 5 日 ) 21900AMX (55AM)1729 パンテチン細粒 50% KN 2011 年 7 月 15 日 22300AMX 薬価基準収載年月日製品名パンテチン細粒 20% KN ( 旧 : パンテチン細粒小林 ) パンテチン細粒 50% KN 薬価基準収載年月日 2007 年 12 月 21 日 (1981 年 9 月 1 日 ) 2011 年 11 月 28 日注 ): 旧販売名 : パンテチン細粒小林経過措置期間終了 :2008 年 8 月 31 日 12. 効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない 13. 再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容パンテチン細粒 20% KN : 再評価結果公示に基づき効能効果用法用量の表現が改められた (1992 年 6 月 3 日付 ) 14. 再審査期間該当しない 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は投薬 ( あるいは投与 ) 期間に関する制限は定められていない 16. 各種コード製品名 HOT(9 桁 ) 番号厚生労働省薬価基準収載医薬品コードレセプト電算コードパンテチン細粒 20% KN C パンテチン細粒 50% KN C 保険給付上の注意本剤は診療報酬上の後発医薬品である -24-

30 ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献 1) ( 財 ) 日本公定書協会編 : 医療用医薬品品質情報集 (orange BooK)No.16 2) 第十六改正日本薬局方解説書 3) ( 財 ) 日本公定書協会編 : 日本薬局方医薬品情報 2011(JPDI) 4) 小林化工株式会社社内資料 ( 安定性試験 ) 5) 小林化工株式会社社内資料 ( 溶出試験 ) 6) JAPAN DRUGS 編 : 日本医薬品総覧 2008~2009 7) 小林化工株式会社社内資料 ( 生物学的同等性試験 ) 2. その他の参考文献該当資料なし -25-

31 ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況該当しない 2. 海外における臨床支援情報該当資料なし -26-

32 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料製品情報 URL パンテチン細粒 20% KN : パンテチン細粒 50% KN :

33 製造販売元小林化工株式会社福井県あわら市矢地 5-15

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Z_O_IF_1409_06.indb 2014 年 9 月改訂 ( 改訂第 6 版 ) 日本標準商品分類番号 872649 医薬品インタビューフォーム IF 2013 外用ビタミン A 剤ビタミン A 製剤剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口 1g A 5mg A 5,000 A A Vitamin