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1 予防接種およびワクチンの品質管理に求められる感染研のミッション 感染研所長 渡邉治雄

2 ワクチン行政に求められている 感染研のミッション 1) 予防接種施策に関する総合的かつ恒常的な評価 ( 米国版 ACIP 様組織 ) への貢献 : ( 健康局 ) 2) ワクチンの科学的エビデンスに基づく品質管理業務 : ( 医薬食品局 )

3 我が国への新規ワクチンの導入経緯 ( 米国との比較 ) year Japan US 1981 DTaP 1982 Hepatitis B Hepatitis B Varicella Hib IPV 1988 Pneumococcal polysaccaride (PPV23),recombinant hepatitis B, MMR ap introduced from Japan 1992 DTaP Japanese encephalitis (introduced from Japan) 1993 DTaP-Hib 1994 Plague 1995 Hepatitis A Varicella(introduced from Japana) 1996 Hib-HB combined Hepatitis A Lyme disease(now not produced) Pneumococcla conjugated (PCV7) 2001 HA-HBHB combined 2002 DTaP-IPV-HB combined 2003 Nasal flu TdaP Measles-rubella (MR) MMR-varicella(MMRV) Meningococcla conjugated 2006 Rotavirus, HPV(4valents) 2007 HPV(2 valents) 2008 Hib Flu (AH5N1) Flu (AH5N1) 2009 Vero cell derived Japanese encephalitis Pandemic flu(ah1n Pandemic flu(ah1n1) Pneumococcal conjugated(pcv10) 1) HPV(2valents) 2010 PCV7 Pneumococcal conjugated(pcv13) Rotavirus(1valent) HPV(4valents) Rotavirus(5 valents) IPV, DPT-sIPV

4 予防接種行政の流れと評価 検討組織が担う役割 ( 案 ) 予防接種に関する振興部門は評価 検討組織が担い 規制 安全対策部門は従来の各組織が担う 予防接種行政の流れ 内容 1. 研究開発振興 研究開発 生産基盤の確保 2. 治験 承認審査 ワクチンの審査 承認検定 薬事承認に係るワクチンの安全性 有効性の評価 3. 生産 流通 ワクチンの安定供給の確保 ワクチンの流通支援 4. 予防接種事業 ワクチン評価( 安全性 有効性 医療経済の視点 ) 対象疾病や接種対象者の決定 ( 接種スケジュール ) 接種体制など適正な実施の確保 国民 接種対象者等への情報提供 5. 安全対策 監視指導 市販後のワクチンの安全性 有効性の評価 6. 健康被害救済 認定 支給 第 20 回予防接種部会資料より : は評価 検討組織が担う部分

5 評価 検討組織専 委員会について ( 案 ) 専門委員会 ( 案 ) 評価 検討組織との関係 ( 設置目的 ) 重要な議案について専門的見地からとりまとめ決議案としてまとめる 評価 検討組織で専門委員会からの決議案の説明の後 討議のうえ 決議案の承認の可否を決定する 本委員会から委任された範囲においては 専門委員会が検討を行い厚生労働大臣に提言する 検討項目 ( 例示 ) 常設 臨時 基本的な方針の策定 見直し接種スケジュール現行定期接種の評価副反応 健康状況調査検討等 新規ワクチンの評価臨時的な議題への対応 ( 例 : 日本脳炎ワクチン ポリオワクチンの切り替え ) 等 委員構成 任命 事務局 各専門委員会につき本委員から1-2 名程度専門家数名程度 ( 関連診療科 関連学会 関連団体等関連学会関連団体等 ) 厚生労働大臣により任命 健康局結核感染症課 医薬食品局委員会運営 予算 制度 供給などの議題資料のとりまとめ 国立感染症研究所予防接種に関しての科学的な知見 根拠等を整理し 議題資料のとりまとめ 第 20 回予防接種部会資料より

6 予防接種施策に関する総合的かつ恒常的な評価 ( 米国版 ACIP 様組織 ) への感染研の貢献 : 科学的評価 ; ワクチンの意義 防御効果 疾患サーベイランス病原体サーベイランス流行予測事業 ( ワクチン接種後の抗体調査 ) 接種法 経済効果等 副反応調査: 市販後調査 ワクチン開発研究 その他

7 感染症法に基づく報告疾患 (category, hospitalization)(101 diseases) Cat. No. Diseases Specific Measures Hospital Ebola hemorrhagic fever, I 7 Plague, Smallpox, Lassa Hospitalized Class I fever,etc. II 5 III 5 Diphtheria, Polio, SARS, Tuberculosis, H5N1 Cholera, Typhoid(Para) fever, EHEC infection, Shigella Hepatitis A, Malaria, Rabies IV 42 etc. (zoonosis, food/waterborne) V 42 HIV/AIDS, Acute encephalitis, Amebiasis, VRE infection, etc. Hospitalized Restrictions on engagement in certain types of work (ex:cooking) Action for disinfection,mosquito/rat control, restrictions to import animals Watching disease trends If symptomatic, Class II If necessary, ordinary If necessary, ordinary If necessary, ordinary

8 わが国の感染症サーベイランスの仕組み Notifiable diseases Sentinel-Reporting diseases All clinics / hosp. Sentinel clinics / hosp. Case Report Summary Report (wk/mo) Clinical isolates and specimens Health centers (about 500) Pref. Health Depts. Pref. IDSCs Pref. PHIs (78 Laboratories) Quarantine stations National IDSC MHLW (NIID) Laboratories (NIID) Computer network Reports Patient (data entry by HCs) Specimens Infectious agent (data entry by PHIs) Information dissemination

9 情報の還元 対策へ利用 患者情報の解析 その結果の発信 感染研 IDSCホームページ 週報 (IDWR) ( 病原体情報の解析 その結果の提供 : 病原微生物検出情報 (IASR- 月報 ) 感染症法に基づき収集された情報の利用感染症発生動向調査のデータは誰でもが利用できる ( プライバシー保護の観点から個票等は除外 ) 問題点 : あくまで現場の医師の報告に基づく報告数であり 人口当たりの発生数を出しにくい Active surveillanceの実施が必要

10 感染症流行予測調査事業概要図 厚生労働省健康局結核感染症課 調査協力依頼 都道府県衛生研究所, 保健所等 調査協力依頼 報告 国立感染症研究所感染症情報センター調査疾病担当部 Web 掲載 速報年度報告書 [ ih j / k /i d 標準血清等調査支援 疫学情報測定結果 測定結果 医療機関 感受性調査 [ 抗体保有状況調査 ] 検体 ( 血清等 ) 疫学情報 ポリオ, インフルエンザ, 日本脳炎, 風疹, 麻疹, 百日咳, ジフテリア, 破傷風 感染源調査 [ 病原体蔓延状況調査 ] ポリオ, インフルエンザンザ ( ブタ ), 日本脳炎 ( ブタ )

11 麻疹ウイルスに対する国民の PA 抗体保有率 2008 年 2010 年 3 期 4 期 3 期 4 期 1:128 以上 ( 黄緑 ) の抗体保有率を見てください!!!

12 麻疹の予防接種 :3 期 4 期の 5 年間時限措置 (2008 年から ) 1 st 2 nd 3 rd grade of high school 1 st grade of junior high school One year before primary school entrance 1-year children

13 麻疹ウイルスに対する国民の PA 抗体保有率 ここを見てください 3 4 期の効果で感受性者 の蓄積が改 2008 年 2010 年 善 3 期 4 期 3 期 4 期 1:128 以上 ( 黄緑 ) の抗体保有率を見てください!!!

14 麻しん患者報告数 ( 名 ) 感染症発生動向調査 (2011 年 11 月 2 日現在 ) 国立感染症研究所感染症情報センター 月 6 月 9 月 12 月 3 月 6 月 9 月 12 月 3 月 6 月 9 月 12 月 3 月 6 月 9 月 12 月 2008 年 n=11, 年 n= 年 n= 年 n=418 (43 週まで )

15 2006 年以降わが国で検出された麻疹ウイルスの遺伝子型分 類 (2011 年 26 週までの集計 ) 枠内の国名は 疫学情報 ウイルス株の解析から推定されたウイルス株の由来を示す D 中国 H フィリピン D フィリピン D インド D 欧州 インド 欧州 オーストラリア タイ G インドネシア 全国地方衛生研究所 保健所 医療機関 国立感染症研究所等の協力による 国立感染症研究所等の協力によるスライド (2011 年 9 月第 3 回 VPD ラボネット会議 駒瀬勝啓より改変 )

16 ワクチン行政に求められている 感染研のミッション 1) 予防接種施策に関する総合的かつ恒常的な評価 ( 米国版 ACIP 様組織 ) への貢献 : ( 健康局 ) 2) ワクチンの科学的エビデンスに基づく品質管理業務 : ( 医薬食品局 )

17 予防接種行政の中での品質管理業務としての感染研の役割 予防接種行政の流れ 内容 1. 研究開発振興 研究開発 生産基盤の確保 2. 治験 承認審査 検定 ワクチンの審査 承認 承認前検査 検定 薬事承認に係るワクチンの安全性 有効性の評価係ク 3. 生産 流通 ワクチンの安定供給の確保 ワクチンの流通支援 4. 予防接種事業 ワクチン評価( 安全性 有効性 医療経済の視点 ) 対象疾病や接種対象者の決定( 接種スケジュール ) 接種体制など適正な実施の確保 国民 接種対象者等への情報提供 5. 安全対策 監視指導 市販後のワクチンの安全性 (GMP 査察等 ) 有効性の評価 6. 健康被害救済 認定 支給

18 医薬品の国家検定とは 国家検定は 医薬品の品質を守るために設けられている規制の一つ 医薬品のうち 保健衛生上特別の注意を要するものについて その品質を確保するため 検定を受けるべき医薬品として指定されている 現在 ワクチン 抗毒素血清 血液製剤が 指定されている 指定された医薬品は ロットごとに検定を受け これに合格したものでなければ販売 授与等ができない ( ロットリリース ) 検定は 指定された検定機関 ( 現在は国立感染症研究所 ) により 検定基準にしたがって実施される 18

19 ワクチンでは なぜ特別に 国家検定が 実施されるのか? 特に 高度な品質が求められる 健康人を対象にしている 品質不良の影響は 短時間では明らかにならない 品質問題は ワクチン政策に直接 影響する 本質的に不安定である ワクチンは生物由来で複雑 試験法も生物学的方法を用いる 標準品も また 生物由来である Guidelines for Independent Lot Release of Vaccines by Regulatory Authorities (WHO, 2010) 19

20 国家検定の大本となる法律は 薬事法 薬事法第 43 条厚生労働大臣の指定する医薬品は 厚生労働大臣の指定する者の検定を受け かつ これに合格したものでなければ 販売し 授与し 又は販売若しくは授与の目的で貯蔵し 若しくは陳列してはならない ( 後略 ) 2.( 略 ) 3. 前 2 項の検定に関し必要な事項は 政令で定める ( 薬事法施行令 ) 4.( 略 ) 20

21 ロットリリース ロットリリースとは 製造販売承認を受けたワクチンを 国の規制当局 (NRA/NCL)/ が ロット毎に品質を審査 ( 書類審査 and/or 試験 ) し 市場への出荷 ( リリース ) を許可する制度 ロットリリースの要求事項 (WHO) 最低限 製造所が作成した Summary protocol (SLP: Summary lot protocol) のレビューに基づくこと Summary protocol とは 製造所の責任者により署名 証明された 当該ロットの製造工程及び試験結果のすべてを要約した文書 他書あ製造実施す他国のリリース証明書あるいは製造所とは独立に実施する試験 ( 国家検定に相当 ) により 補われうる

22 国家検定の試験は 生物学的製剤基準 に準じて実施される 生物学的製剤基準 厚生労働大臣が告示 生物学的製剤の製造と試験において 最低限 守らなければならない事項が規定されている (Minimum Requirements for Biological Products) 収載品目は 現在は ワクチン 抗毒素血清 血液製剤 生物学的製剤基準の中から生物学的製剤の製検定基準が選定されている 22

23 ワクチンの国家検定 : 平成 24 年 9 月 30 日まで 検定試験 製造販売業者が行った管理試験のなかで 医薬品の品質に関わる特に重要なものの一部を実際に試験を行いダブルチェック + 自家試験記録精査 製造販売業者が行った管理試験のなかで 医薬品の品質に関わる特に重要な管理試験の記録を書面でダブルチェック ただし 法令的には参考資料の位置づけであり 合否判定の対象とはならない 23

24 ワクチンの国家検定 : 平成 24 年 10 月 1 日から 検定試験 製造販売業者が行った管理試験のなかで 医薬品の品質に関わる特に重要なものの一部を実際に試験を行いダブルチェック + SLP 審査 医薬品製造に関わる重要な工程および品質管理試験の記録を書面でダブルチェック 検定基準に盛り込まれ 合否判定の対象となる 24

25 製造 試験記録等要約書 (SLP: : Summary Lot Protocol) SLP: Summary Lot Protocol とは : 製品の製造及び試験の記録等を要約した書類 ( 製造 試験記録等要約書 ) SLP 書面審査 (+ 試験 ) が ワクチンのロットリリースの国際標準 ワチンのロットリリースにおける SLP 審査制度の導入 薬事法施行規則の一部改正平成 23 年 7 月 4 日公布 試行開始平成 24 年 10 月 1 日施行 25

26 自家試験成績書と SLP の比較 自家試験成績書 主として試験成績を記載 参考資料の位置づけ 検定基準に記載なし 承認書との比較はしていない ( 生物学的製剤基準との比較 ) SLP 試験成績に加えて製造記録の要約を記載 審査対象となる 検定基準に記載する 承認書記載事項と比較して ロットごとに 承認事項を遵守して製造していることを確認する 不合格判定は出せない ( 疑義がある場合は本省に連絡して 検定制度とは別の枠組みで対応する ) 不合格判定を出せる SLP: Summary Lot Protocol 製品の製造及び試験の記録を要約した書類

27 Lot Release Programs WHO Japan Standards for Products Recommendations, Guidelines Minimum Requirements for Biological Products (MRBP) Guidelines for Lot Release Guidelines Public Notice based on the MRBP Organization NRAs/NCLs NIID Every lot Every lot Protocol Review SLP* Manufacturer s test records SLP Testing Every lot/a reduced percentage of lots (not mandatory) Every lot * Manufacturer s Summary Lot Protocol (including manufacturing and quality control data)

28 検定業務の流れ 国立感染症研究所 販売 ワクチン全ロットロットリリース 検定申請 製造所のある都道府県薬務主管課 申請書送付 試験品 ( 自家試験記録 ) SLP 書類 試験実施 ( 自家試験記録の精査 ) 今後はSLP 審査を行う 製造販売業者 封印の解除合格証紙貼付 合否通知 ( 合格証紙 ) 合否判定 指導 対処 問題事案の報告 GMP 査察 医薬品医療機器総合機構 厚生労働省医薬食品局監視指導 麻薬対策課 28

29 承認審査と承認前検査 生物基準 / 検定基準の制定 申請 医薬品医療機器総合機構チーム審査信頼性調査 指名 相談 助言 国立感染症研究所 専門委員 製造販売業者 GMP 調査 審査専門協議 Ⅰ 面接審査会 審査専門協議 Ⅱ 報告 承認前検査 生物学的製剤基準案検定基準案 審査結果 諮問 承認 厚生労働省 答申 薬事 食品衛生審議会

30 発臨床試験開審査をチェック 認承認規格生物学的製剤基準検定基準承 販ダブルチェック造今後のワクチン等の生物製剤の品質保証 非臨床試験臨床試験 品質協議 品質 有効性 安全性承認前検査をチェック 有効性 > 有害作用 製造販売承認承認規格生物学的製剤基準検定基準 SLP 審査の実施試験の実施製売承認規格を満たし 検定に合格したロットのみが出荷される ( ロットリリース ) 承認規格および検定基準を満たすことにより 臨床試験で有効性と安全性が確認されたロットとの品質の同等性が担保される青のところ : 感染研の責任あるいは分担 重要な試験項目について GMP 査察 副反応モニタリング

31 感染研のワクチンの科学的 エビデンスに基づく品質管理業務 1) ワクチンの承認時 : 品質専門協議 : 委員としての参加 ( 感染研の意見の集約 ) 試験項目追加 試験方法又は判定基準変更の必要性の検討試験方法又は判定基準変更の必要性の検討承認前検査 : 製造販売承認申請書に記載された 規格及び試験方法 のうち試験方法の適否について試験を実施し 検討 2) 国家検定 : SLP( 製造 試験記録等要約書 ) のレビュー : 月から本格施行 testing( 中間 最終製品の品質試験の実施 ) 3)GMP 査察への同行 ( 科学的見地からのコメント ) 4) 副反応調査 市販後調査の品質管理へのフィードバック

32 WHO によるわが国の予防接種 品質管理制度への評価 (2011 年 12 月 ) System and regulatory functions Points of assessment ( 評価 ( 制度および規制機能 ) 点案 ) (Dec by WHO) Regulatory system ( 規制制度総合 ) 1. MAA & licensing i ( 承認審査 ) PMS & AEFI 96 ( 市販後調査および有害事象調査 ) 3. NRA Lot release ( ロットリリース ) 98 感染研実務担当 4. Laboratory access ( 試験検査 ) 99 感染研実務担当 5.Regulatory inspections ( 規制査察 ) Oversight of clinical trials ( 臨床試験監督 )

33 Recommendations:(LR/LA functions 関連 ) WHO による評価 1) 監査システムの改善内部監査の頻度を上げ 監査チームにラボスタッフを含めるべき内部監査構成員の増員と監査のための教育訓練が必要 ISO 17025による認定が望ましい 認定を受けないにしても ISOに準拠した外部監査を受けることが適切 2) 部門レベルにおける QA 活動の強化 QA 部門はSOPの承認プロセスに関与すべき各部門にQA 部門との連携を図るためのQAコーディネーターを設置するとともに 当該コーディネーターに対して十分な教育訓練を実施すべき 3) SLP 審査のためのチェックリストの確定 SLP 審査のためのチェックリストを早急に確定させる必要がある 4) ロットリリーステストの実施頻度及び試験項目の必要性の検討並びにリスク分析に基づく規制制度への変更の検討

34 検定検査務評国立感染症研究所の検定検査業務品質マネジメントシステム : 検定検査業務評価委員会による評価 改善体制 部長会 検定検査品質保証委員諮問 報告 報告 改善指示所長 諮問 報告 回答副所長業評価 ( 定期 臨時 ) 部 センター 室 部長 センター長 長 省令室長 自己点検会製剤 試験担当室 自己点検 回答 委員会価連携 検定検査品質保証室 業務管理課検定係

35 国立感染症研究所の検定検査業務品質マネジメントシステム : 日常的な検定検査業務内容の検討及びその運営体制部長会報告所長検定協議会 ( 厚労省 PMDA) 報告諮問諮問報告諮問報告諮問副所長検定検査業務委員会業務管理課検検検定検定検査業務委員会検定検業務管理課検定係定検査機定検査教検査品質連携検定検査小委査品質保器小委員育小委員保証室コンヒ ュータ員会証委員会会会ー

36 感染研のミッション (1) 感染症の制御 : 国民の健康維持に向けて 厚生労働行政への科学的支援 国家検定 検査 品質管理業務と研究 感染症の発症メカニズム 予防 診断 治療に関する研究 感染症発生の情報収集 解析 疫学調査 病原体検査 サーベイランス ( 国際機関等との連携 協力 ) 科学的研究能力 成果

37 感染研のミッション (2) ワクチンの科学的意義 : ワクチンで予防可能疾患 (VPD) に対する 既存の科学的情報の収集 解析 還元 ワクチンの効果に対する科学的研究証拠の作成と発表 : 感染症発生動向調査 流行予測事業等 ワクチンの品質管理業務と品質管理に資する研究 の重要性を認識し 国民のために尽力する!!