記　者　発　表（予　定）

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みいかたつざわ
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解禁時間 ( テレヒラシオ WEB): 平成 27 年 2 月 18 日 ( 水 ) 午前 2 時 ( 日本時間 ) ( 新聞 ) : 平成 27 年 2 月 18 日 ( 水 ) 付朝刊平成 27 年 2 月 1 6 日科学技術振興機構 (JST) Tel: 03-5214-8404( 広報課 ) 千葉大学 Tel:043-290-2019( 企画総務部渉外企画課広報室 )

難治性慢性アレルギー疾患への治療が期待される JST 戦略的創造研究推進事業において千葉大学大学院医学研究院の遠藤裕介特任講師中山俊憲教授らの研究グループはサイトカイン注 1) IL-33が病原性記憶 2 型ヘルパー T() 細胞注 2) を誘導しアレルギー性気道炎症を慢性化させることを発見しましたぜんそくアトピー性皮膚炎

1 解禁時間 ( テレヒラシオ WEB): 平成 27 年 2 月 18 日 ( 水 ) 午前 2 時 ( 日本時間 ) ( 新聞 ) : 平成 27 年 2 月 18 日 ( 水 ) 付朝刊平成 27 年 2 月 1 6 日科学技術振興機構 (JST) Tel: ( 広報課 ) 千葉大学 Tel: ( 企画総務部渉外企画課広報室 ) ぜんそくなどのアレルギー性気道炎症の慢性化機構を解明 ~ 難治性アレルギー疾患の新規治療薬開発に期待 ~ ポイントアレルギー疾患は免疫系の過剰反応が原因サイトカイン IL-33 が病原性記憶 2 型ヘルパー T() 細胞を誘導しアレルギー性気道炎症 ( ぜんそく ) を慢性化させる分子機構をヒトとマウスで解明した創薬ターゲットが広がったことで難治性慢性アレルギー疾患への治療が期待される JST 戦略的創造研究推進事業において千葉大学大学院医学研究院の遠藤裕介特任講師中山俊憲教授らの研究グループはサイトカイン注 1) IL-33が病原性記憶 2 型ヘルパー T() 細胞注 2) を誘導しアレルギー性気道炎症を慢性化させることを発見しましたぜんそくアトピー性皮膚炎アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患は世界的に増加の一途をたどっており日本においても国民の約 3 割が何らかのアレルギー疾患に罹患しているとの報告もありますしかし従来のアレルギー疾患に対する治療法は対症療法しかなく根治療法の開発が望まれています本研究グループは炎症性サイトカインIL-33が細胞の中でも生体内で注長期間生存する記憶細胞に作用しリン酸化酵素 p38 3) シグナルの活性化を介して生体にとって有害となる病原性を持った記憶細胞を誘導しアレルギー性炎注 4) 症を慢性化させることを明らかにしましたまた慢性副鼻腔炎患者検体を用いることでヒトでもIL-33に誘導された病原性記憶細胞によりアレルギー疾患の病態慢性化機構が引き起こされることを解明しました今後 IL-33やIL-33 受容体であるIL-33Rを強く発現している病原性記憶細胞およびその下流シグナルであるp38を創薬ターゲットとすることで 5) ぜんそくや慢性副鼻腔炎といった難治性慢性アレルギー疾患注の治療開発に役立つことが期待されます本研究は千葉大学の岡本美孝教授東京大学医科学研究所の中江進特任准教授国立成育医療研究センター齋藤博久副所長の協力を得て行いました本研究成果は 2015 年 2 月 17 日 ( 米国東部時間 ) 発行の米国科学誌 Immu nity オンライン版に掲載されます本成果は以下の事業研究領域研究課題によって得られました戦略的創造研究推進事業チーム型研究 (CREST) 研究領域 : 炎症の慢性化機構の解明と制御に向けた基盤技術の創出 ( 研究総括 : 宮坂昌之大阪大学未来戦略機構特任教授 ) 研究課題名 : 気道炎症の慢性化機構の解明と病態制御治療戦略の基盤構築研究代表者 : 中山俊憲 ( 千葉大学大学院医学研究院教授 ) 研究期間 : 平成 23 年 10 月 ~ 平成 29 年 3 月 JST はこの領域で炎症が慢性化する機構を明らかにし慢性炎症を早期に検出し制御し消退させ修復する基盤技術の創出を目的とします上記研究課題では記憶 Th 細胞分画のサイトカイン産生制御機構に着目した解析を行うことで気道炎症の慢性化のメカニズムを解明し治療戦略の基盤構築を目指します 1

2 < 研究の背景と経緯 > アレルギー疾患は日本において国民の 3 人に 1 人が罹患しておりいわゆる国民病として位置づけられています代表的アレルギー疾患であるぜんそくは下気道の頻発性気道狭窄や喘鳴などの症状で特徴づけられる慢性炎症疾患であり世界ではおよそ 300 万人が罹患していると報告されていますしかしその治療は対症療法がほとんどでいまだに根治治療は開発されていませんそのため一旦発症すると慢性化することが多く治療が長期にわたり患者の肉体的精神的経済的負担が極めて大きいことから現代医学が解決すべき大きな課題の 1 つとなっていますアレルギー性ぜんそくの共通した特徴として気道過敏性の亢進好酸球や細胞の気道への浸潤気道リモデリング注 6) や粘液の産生が挙げられます ( 図 1) 細胞が産生するといったサイトカインはぜんそくの病因を誘導するキーとなる分子です近年の研究からアレルギー疾患と特に関わりが深く生体内で長期間生存する記憶細胞はいくつかの機能の異なる細胞亜集団に分類されることが報告されています ( 図 2) を多量に産生する記憶細胞亜集団はアレルギー性気道炎症および慢性皮膚炎に深く関与し IL-17 とを同時に産生する細胞亜集団はぜんそくの慢性化に寄与していることが報告されていますこれまでぜんそくをはじめとした種々のアレルギー疾患は細胞と細胞のバランスが崩れることが病態形成の引き金となる (/ アンバランスモデル ) と考えられてきましたが本研究グループは記憶 Th 細胞中の病原性を持った集団によりアレルギー疾患の病態が慢性化する ( 病原性記憶 Th 細胞亜集団疾患モデル ) という新たなコンセプトを提唱しています ( 図 3) 本研究では記憶細胞の中でも慢性アレルギー疾患を引き起こす病原性記憶細胞に焦点をあてて研究を行い病原性記憶細胞の誘導経路を制御することによりアレルギー反応の抑制が可能となり将来的には難治性の慢性アレルギー疾患の根治療法の開発につながると考えて研究を行ってきました < 研究の内容 > 本研究グループは炎症性サイトカイン IL-33 の受容体である IL-33R が病原性記憶細胞に強く発現しているという実験結果を基に IL-33 が病原性記憶 T h2 細胞の機能獲得に影響しているのではないかという仮説 ( 図 4A) を立て IL-3 3 欠損マウス IL-33R 欠損マウスを用いて研究を行いましたその結果 IL-33 は予想通りアレルギー疾患の病原性の指標であるの産生を記憶細胞特異的に誘導することが分かりました ( 図 4B) またさまざまな細胞内シグナル伝達経路に対する阻害剤を用いて IL-33-IL-33R 下流シグナルのどの経路が病原性記憶細胞の誘導に必須であるか解析したところ p38 シグナルが病原性記憶細胞への機能転換に必須の経路であることが示されました次に IL-33 によって誘導された病原性記憶細胞の生理的意義を調べるために野生型マウスと IL-33R 欠損マウスにアレルギー性気道炎症を起こさせぜんそくの重症度について検討を行いましたその結果野生型マウス群ではアレルギー性気道炎症の指標である気道肺胞洗浄液中への好酸球の浸潤や気道過敏性の反応が強く認められたのに対して IL-33R 欠損群ではこれらのアレルギー性炎症反応が有意に抑制されることが分かりました ( 図 5) 同様に IL-33 欠損マウスを用いた実験によっても病原性記憶細胞によるアレルギー疾患病態に対する抑制効果が認められています 2

3 以上の結果より IL-33 により記憶細胞の病原性が誘導されることがマウスの病態モデルにおいて確認されましたさらに IL-33 を介した病原性記憶細胞の意義をより詳細に検証するため慢性副鼻腔炎患者の鼻ポリープ組織検体と IL-33 の抗体を用いて免疫染色法注 7) により解析しました病原性記憶細胞が産生するにより活性化される好酸球が鼻ポリープに多く浸潤するタイプの好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープでは非好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープと比べ IL-33 を産生する内皮細胞が多く存在することが分かりました ( 図 6) またマウス記憶細胞の実験結果と同様に好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープ中に存在する記憶 CD4 T 細胞は IL-33 により p38 シグナル経路の活性化を介して病原性記憶細胞へと誘導されることが分かりました ( 図 7) < 今後の展開 > これまで IL-33 は細胞に作用するという報告はあったものの実際に細胞の中でもどのステージにおける細胞および細胞亜集団が IL-33R を発現し IL-33 に応答するのかは不明でした本研究によって IL-33 は生体内で長期間生存する記憶細胞特異的に働きかけ生体にとって有害となる病原性記憶細胞を誘導することが明らかになりましたまた本研究結果によりこれまでに提唱している病原性記憶 Th 細胞亜集団による病態慢性化モデルをより確かなものにすることができます (IL-33)-(IL-33R)-(p38)-( 記憶細胞 ) による病態を増悪化させる負のサイクルによってぜんそくや副鼻腔炎といったアレルギー疾患の慢性化が誘導されると考えられることから IL-33 や IL-33 受容体を発現している病原性記憶細胞また IL-3 3 の下流で働き病原性を誘導する分子である p38 を創薬ターゲットとすることで慢性アレルギー疾患治療薬の開発に新たな可能性をもたらすと考えられます特に多くのアレルギー疾患の治療薬として使われている抗炎症薬は種々の炎症性サイトカインなどのタンパク質の産生を抑制しますが創薬ターゲットが広がったことで従来では対処が困難であったステロイド抵抗性の難治性慢性アレルギー疾患の治療開発に役立つことが期待されます 3

< 参考図 > 図 2 図 1 アレルギー炎症の発症メカニズムの概要ナイーブ CD4 T 細胞はの存在下で抗原提示細胞によって活性化されると細胞へと分化する細胞が炎症局所へ移動し再度抗原提示を受けると IL -4 などのサイトカインを大量に分泌すると I L-13 は B 細胞に働きかけ IgE 抗体の分泌を促進する

4 < 参考図 > 図 2 図 1 アレルギー炎症の発症メカニズムの概要ナイーブ CD4 T 細胞はの存在下で抗原提示細胞によって活性化されると細胞へと分化する細胞が炎症局所へ移動し再度抗原提示を受けると IL -4 などのサイトカインを大量に分泌すると I L-13 は B 細胞に働きかけ IgE 抗体の分泌を促進する抗原と結合した IgE 抗体をマスト細胞や好塩基球が捕捉するとヒスタミンやロイコトリエンなどを分泌し即時反応が起こる一方は好酸球に働きかけ顆粒タンパク脂質メディエーターサイトカインケモカインなどを分泌させるこれらは遅延反応を引き起こすこれらが複合することで気管支ぜんそくアトピー性皮膚炎花粉症などの慢性アレルギー性炎症が発症する 4

樹状細胞ナイーブ CD4 T エフェクター Th 細胞機能分化 7 IL-2 IFNg IL-17 IL-22 IL-21 記憶 Th 細胞記憶記憶 IL-2 IFNg 記憶 7 IL-17 IL-22 IL-21 記憶細胞の多様性産生病原性記憶好酸球性炎症 Airway Skin GATA3 CCR4 CXCR3 IL-33R

抗原提示細胞が提示する抗原によって活性化され周囲の環境中にあるサイトカインなどの影響によりさまざまな種類のヘルパー T 細胞へと分化する図中に各ヘルパー T 細胞の種類細胞自身が分泌するサイトカインを示したエフェクター Th 細胞の一部は次回の反応に備えて生体内で長期間生存する記憶 Th 細胞として維持される記憶 Th

5 樹状細胞ナイーブ CD4 T エフェクター Th 細胞機能分化 7 IL-2 IFNg IL-17 IL-22 IL-21 記憶 Th 細胞記憶記憶 IL-2 IFNg 記憶 7 IL-17 IL-22 IL-21 記憶細胞の多様性産生病原性記憶好酸球性炎症 Airway Skin GATA3 CCR4 CXCR3 IL-33R IL-25R CCR4 CCR8 IL-33R IL-25R IL-17 産生記憶 GATA3 RORgt CCR4 CCR6 CXCR3 慢性炎症 - IL-17 CD161 CR - /- /- /- 図 2 ヘルパー T 細胞 (//7) の分化と記憶細胞の多様性ナイーブ CD 4T 細胞は抗原提示細胞が提示する抗原によって活性化され周囲の環境中にあるサイトカインなどの影響によりさまざまな種類のヘルパー T 細胞へと分化する図中に各ヘルパー T 細胞の種類細胞自身が分泌するサイトカインを示したエフェクター Th 細胞の一部は次回の反応に備えて生体内で長期間生存する記憶 Th 細胞として維持される記憶 Th 細胞の中でも記憶細胞はその機能的多様性からいくつかの細胞亜集団に分類されることが知られている記憶細胞の中で大量の IL- 5 産生が特徴的な亜集団は好酸球を活性化する好酸球性炎症 ( アレルギー性気道炎症や慢性皮膚炎 ) を IL-17 産生が特徴的な亜集団は慢性炎症 ( ぜんそくの慢性化 ) を誘導するそれぞれの細胞亜集団とサイトカイン産生パターン関連する疾患について示した 5

6 A / バランス疾患モデルアレルギー疾患自己炎症性疾患ナイーブ CD4 T > > B 病原性 Th 細胞亜集団疾患モデルアレルギー疾患病原性 IL-17 自己炎症性疾患病原性自己炎症性疾患ナイーブ CD4 T 7 IFNg 7 病原性 7 IL-23R 図 3 / アンバランスモデルと病原性記憶 Th 細胞亜集団疾患モデル A:/ パラダイムは免疫応答の基本理念として 1980 年代に提唱されたぜんそくなどのアレルギー疾患は生体内のバランスが優位に傾いたときに起こり細胞によって抑制される一方自己炎症性疾患は優位な状態で起こりやすく細胞によって抑制されるこのようにとの生体内でのアンバランスによって疾患が起こるというモデル B:Th サブセットの中でも病原性誘導能を持ったある特定の細胞亜集団が疾患を引き起こすというモデルこれまでにを産生する記憶細胞がぜんそくや慢性皮膚炎などのアレルギー疾患を誘導し IL-23R の表現型を示す 7 細胞が自己炎症性疾患の誘導に重要であることが報告されている 6

7 A IL-33 記憶 IL-33R 誘導?? 病原性記憶 B エフェクター IL-33 による病原性記憶細胞の誘導記憶 Pre IL-33 Pre IL 図 4 IL-33 による病原性記憶細胞の誘導 A:IL-33 による産生病原性記憶細胞の誘導 B: エフェクター細胞のサイトカイン産生に対して IL-33 は全く作用が認められない ( 左図 ) 一方 IL-33 は記憶細胞の産生を 5 倍以上に増強することが分かった ( 右図 ) 7

8 IL-33R 欠損マウスでは記憶細胞依存的なぜんそく反応が抑制される A:IL-33R 欠損型記憶細胞を移入した群では肺への炎症細胞浸潤が抑制される B:IL-33R 欠損型記憶細胞を移入した群では肺胞洗浄液中の好酸球数が顕著に抑制される図 6 好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープでは IL-33 産生細胞が増加している A B: 非好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープと比べ好酸球性副鼻腔炎患者鼻ポリープでは IL-33 陽性の内皮細胞が増加している 8

9 気道抗原気道上皮細胞好酸球血管内皮細胞肺組織記憶 TCR p38 クロマチンリモデリング遺伝子座 IL-33 IL-33R IL-33R 病原性記憶 TCR 図 7 (IL-33)-(p38)-( 病原性記憶細胞 ) によるアレルギー性気道炎症の慢性化気道に侵入してきた抗原は気道上皮細胞や肺組織の血管内皮細胞に作用しこれらの細胞群から IL-33 が分泌される分泌された IL-33 は肺組織に存在する IL-33 R 陽性記憶細胞に働きかけ p38 シグナルを介してを多量に産生する病原性記憶細胞を誘導する病原性記憶細胞は抗原に反応しを産生することで気道上皮細胞にさらに多くの好酸球を浸潤させることでアレルギー性気道炎症を増悪化慢性化させる 9

10 < 用語解説 > 注 1) サイトカイン細胞が分泌する液性因子であり細胞間の情報伝達を仲介する中でもインターロイキン (IL) と呼ばれる一連のグループは主に免疫系の細胞から分泌され免疫系が正常に働くために重要である注 2) ヘルパー T() 細胞白血球の 1 種で B 細胞とともにリンパ球に分類される T 細胞はさらにキラー T 細胞とヘルパー T 細胞に分類され前者はがん細胞やウイルスに感染した細胞などを攻撃し排除する後者はサイトカインと呼ばれる液性因子を分泌し B 細胞やキラー T 細胞の働きを助ける役割を担うヘルパー T 細胞は分泌するサイトカインの種類によって細胞細胞 7 細胞に分類される注 3)p38 p38 はさまざまな環境刺激や炎症性サイトカインによって活性化される MAP キナーゼファミリーメンバーの 1 つである MAP キナーゼは細胞運命の決定に重要なシグナル伝達システムであり出芽酵母からヒトに至る全ての真核生物で保存されている MAP キナーゼの中でも特に p38 は免疫応答に関わりが深く病原体の感染などによっても活性化され炎症の制御に中心的な役割を果たしている注 4) 慢性副鼻腔炎慢性副鼻腔炎とはアレルギー性の副鼻腔炎が長引き膿汁の副鼻腔内の貯留炎症性の粘膜肥厚が起きひどい症状のものでは鼻茸と呼ばれる鼻腔粘膜から生じる炎症性増殖性の腫瘤が発生する難治性の疾患である鼻茸に好酸球の浸潤を伴う慢性副鼻腔炎は特に好酸球性副鼻腔炎と呼ばれ鼻内所見や画像所見で多発性の鼻茸を示しその鼻茸は篩骨洞に両側性に存在するという特徴を持つこのような特徴に加え好酸球性副鼻腔炎はぜんそく特に成人発症のぜんそくの合併が高いなど従来型の慢性副鼻腔炎とは異なる臨床像が知られている注 5) 慢性アレルギー疾患早期に収束する急性炎症に対して長期感持続する炎症を慢性炎症として区別されている慢性炎症を伴う疾患にはさまざまな種類があり気道の慢性アレルギー疾患であるぜんそくやアトピー性皮膚炎などはその代表例として知られているこれらの疾患の割合は年々増加しており長期にわたり生活の質を低下させるため国民の健康上重大な問題となっているがその治療は対症療法がほとんどでいまだに根治治療は確立されていない注 6) 気道リモデリング気道リモデリングは慢性的な気管支の炎症による気道の傷害損傷に対する修復の過程として考えられている炎症により気道を覆う上皮細胞は傷害を受け剥離するが損傷部位を他の細胞が代わりに覆いコラーゲン繊維の沈着が起こることで気道壁が厚くなり気管支の内腔が狭くなる現象を指すぜんそくの重傷度が高い患者に認められることが多く治療が難しくなる一因にもなっている 10

11 注 7) 免疫染色法免疫染色とは抗体を用いて組織標本中の抗原を検出する免疫学の手法を用いた組織学的実験手法本来不可視である抗原抗体反応を可視化するために発色操作を行い抗原の存在および組織標本における局在を顕微鏡を用いて観察を行う < 論文タイトル > The interleukin-33-p38 kinase axis confers memory T helper-2 cell pathogenicity in the airway (IL-33-p38 シグナル経路は気道炎症における病原性メモリー細胞を誘導する ) < お問い合わせ先 > < 研究に関すること > 中山俊憲 ( ナカヤマトシノリ ) 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学 (H3) 教授千葉県千葉市中央区亥鼻 Tel: 携帯電話 : Fax: tnakayama@faculty.chiba-u.jp <JST の事業に関すること > 川口貴史 ( カワグチタカフミ ) 科学技術振興機構戦略研究推進部ライフイノベーショングループ東京都千代田区五番町 7 K s 五番町 Tel: Fax: crest@jst.go.jp < 報道担当 > 科学技術振興機構広報課東京都千代田区四番町 5 番地 3 Tel: Fax: jstkoho@jst.go.jp 11

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<4D F736F F F696E74202D DC58F4988C4817A82B93F82F182BB82AD83743F838C815B834C8C6F984894AD8CA C668DDA E > ニュースリリース平成 30 年 11 6 国学法千葉学公益財団法かずさDNA 研究所ぜんそくなどのアレルギー疾患における新たなブレーキ経路の発難治性アレルギー疾患の新規治療薬開発に期待千葉学学院医学研究院免疫発学教室の中俊憲教授の研究グループは JST 戦略的創造研究推進事業においてかずさ DNA 研究所先端研究開発部オミックス医科学研究室の遠藤裕介室の研究グループと共同で

記 者 発 表（予 定）

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