Cupid/MEDAS-Vの概念図

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1 SGプロシジャとGTLによるグラフの 作 成 と ODS PDFによる 統 合 解 析 帳 票 の 作 成 ~TQT 試 験 における 活 用 事 例 ~ 武 田 薬 品 工 業 株 式 会 社 高 浪 洋 平

2 今 日 のお 話 1. SGプロシジャとGTL SGプロシジャの 概 要 SGプロシジャの 使 用 方 法 GTLの 使 用 方 法 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 2. TQT 試 験 における 活 用 事 例 TQT 試 験 の 概 要 活 用 事 例 の 試 験 デザイン 及 びテストデータ TQT 試 験 で 求 められる 解 析 ODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 3. おわりに 2

3 今 日 のお 話 1. SGプロシジャとGTL SGプロシジャの 概 要 SGプロシジャの 使 用 方 法 GTLの 使 用 方 法 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 2. TQT 試 験 における 活 用 事 例 TQT 試 験 の 概 要 活 用 事 例 の 試 験 デザイン 及 びテストデータ TQT 試 験 で 求 められる 解 析 ODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 3. おわりに 3

4 SGプロシジャの 前 に ODS Graphics ODS Graphicsステートメントとともに 統 計 プロシジャを 実 行 すると 自 動 的 に 綺 麗 なグラフを 作 成 してくれる 便 利 な 機 能 V9.2ではほとんどのメジャーな 統 計 プロシジャに 対 応 している とにかく 指 定 が 簡 単 ODS Graphics on ; <Stat Procedures> ODS Graphics off ; 4

5 SGプロシジャの 前 に ODS Graphics ODS Graphicsステートメントとともに 統 計 プロシジャを 実 行 すると 自 動 的 に 綺 麗 なグラフを 作 成 してくれる 便 利 な 機 能 V9.2ではほとんどのメジャーな 統 計 プロシジャに 対 応 している とにかく 指 定 が 簡 単 ods html ; ods graphics on ; proc reg ; model weight=age ; ods graphics off ; ods html close ; 5

6 6 SGプロシジャ(Statistical Graphics Procedure)の 概 要 SGプロシジャの 種 類 SGプロシジャ SGPLOT SGPANEL SGSCATTER SGRENDER 概 要 様 々な 種 類 のグラフを 作 成 する SGプロシジャのメ インとなるプロシジャ 層 ごとに 分 割 してグラフを 作 成 する( 作 成 できるグ ラフの 種 類 はSGPLOTプロシジャとほぼ 同 様 ) 散 布 図 の 作 成 に 特 化 したプロシジャで 散 布 図 行 列 も 作 成 できる GTLでカスタマイズしたグラフテンプレートを 読 み 込 んでグラフを 作 成 する

7 7 テストデータ データセットTEST:ID VISITごとに1レコード

8 8 SGPLOTプロシジャ メインとなるプロシジャ 数 多 くのグラフを 作 成 可 能 *** 主 なステートメント ; proc sgplot data=<dataset> ; <graphs> ; xaxis ; yaxis ; refline ; keylegend ; quit ; ステートメント <graphs> xaxis yaxis refline keylegend 効 果 各 グラフの 定 義 横 軸 の 定 義 縦 軸 の 定 義 参 照 線 の 定 義 凡 例 の 定 義

9 9 SGPLOTプロシジャ メインとなるプロシジャ 数 多 くのグラフを 作 成 可 能 グラフの 種 類 バンド 幅 密 度 推 定 ドットプロット 楕 円 グラフ ステートメント BAND X= variable Y= variable UPPER= numeric-value numeric-variable LOWER= numeric-value numeric-variable </option(s)>; DENSITY response-variable </option(s)>; DOT category-variable </option(s)>; ELLIPSE X= numeric-variable Y= numeric-variable </option(s)>; 棒 グラフ HBAR</VBAR> category-variable < /option(s) > 箱 ひげ 図 ヒストグラム 折 れ 線 グラフ Loess 曲 線 ニードルプロット HBOX</VBOX> response-variable </option(s)>; HISTOGRAM response-variable < /option(s)> HLINE</VLINE> category-variable < /option(s)> LOESS X= numeric-variable Y= numeric-variable </option(s)>; NEEDLE X= variable Y= numeric-variable </option(s)>; Penalized B-spline curve PBSPLINE X= numeric-variable Y= numeric-variable </option(s)>; 回 帰 直 線 散 布 図 シリーズプロット ステップグラフ REG X= numeric-variable Y= numeric-variable </option(s)>; SCATTER X= variable Y= variable </option(s)>; SERIES X= variable Y= variable </option(s)>; STEP X= variable Y= variable </option(s)>;

10 10 SGPLOTプロシジャの 使 用 例 1 平 均 値 SDの 推 移 図 vlineで 推 移 図 を 描 画 statで 平 均 値 limitstatでsdを 指 定 groupで 投 不 群 を 指 定 markerattrsでシンボルを 指 定 proc sgplot data=test ; vline VISIT / response = VAL group = TREAT stat = mean limitstat = stddev numstd = 1 markers markerattrs = (symbol=circlefilled) ;

11 SGPLOTプロシジャの 使 用 例 2 散 布 図 回 帰 直 線 regで 散 布 図 回 帰 直 線 を 描 画 x yで 変 数 を 指 定 clm cliで 信 頼 区 間 と 予 測 区 間 を 指 定 proc sgplot data=test ; where VISIT = 2000 ; reg x=val y=val2 / clm cli ; 11

12 SGPANELプロシジャ 層 ごとに 分 割 してグラフを 作 成 する グラフの 種 類 はSGPLOTプロシジャとほとんど 同 じ *** 主 なステートメント ; proc sgpanel ; panelby < 変 数 1,2...> </options>; <graphs> ; rowaxis ; colaxis ; refline ; keylegend ; quit ; ステートメント panelby <graphs> rowaxis colaxis refline keylegend 効 果 層 の 指 定 レイアウトの 指 定 各 グラフの 定 義 縦 軸 の 定 義 横 軸 の 定 義 参 照 線 の 定 義 凡 例 の 定 義 12

13 13 SGPANELプロシジャの 使 用 例 1 平 均 値 SDの 推 移 図 panelbyで 投 不 群 性 別 を 指 定 vlineで 推 移 図 を 描 画 statで 平 均 値 limitstatでsdを 指 定 markerattrs lineattrsでシンボル 線 を 指 定 proc sgpanel data=test ; panelby TREAT GENDER / layout = lattice novarname ; vline VISIT / response = VAL stat = mean limitstat = stddev numstd = 1 lineattrs = (color=red) markers markerattrs = (color=red symbol=circlefilled) ; rowaxis label = "Test Results" ;

14 14 SGPANELプロシジャの 使 用 例 2 ヒストグラム 密 度 推 定 panelbyで 性 別 を 指 定 histogramでヒストグラムを 描 画 density&typeオプションで 密 度 推 定 を 指 定 proc sgpanel data=test ; panelby GENDER / layout=panel ; histogram VAL ; density VAL / type = normal name = "aaa" legendlabel = "Normal" ; density VAL / type = kernel name = "bbb" legendlabel = "Kernel" ; keylegend "aaa" "bbb" ;

15 15 SGSCATTERプロシジャ 散 布 図 関 連 のグラフを 作 成 する 散 布 図 及 び 散 布 図 行 列 の 作 成 に 特 化 したプロシジャ *** 主 なステートメント ; proc sgscatter ; plot y*x ; compare x=variables y=variables ; matrix variables ; quit ; ステートメント 効 果 plot compare matrix 散 布 図 作 成 軸 を 共 通 利 用 して 複 数 の 散 布 図 作 成 散 布 図 行 列 を 作 成

16 SGSCATTERプロシジャの 使 用 例 1 散 布 図 回 帰 直 線 を 横 並 びに 出 力 compareでx 軸 ( 複 数 指 定 ) y 軸 変 数 を 指 定 regで 回 帰 直 線 clm cliで 信 頼 区 間 と 予 測 区 間 を 指 定 proc sgscatter data=test ; compare y=val x=(val2 VAL3) / reg=(clm cli lineattrs=(color=blue)) ; 16

17 SGSCATTERプロシジャの 使 用 例 2 散 布 図 行 列 matrixで 変 数 を 指 定 diagonalで 対 角 部 分 の 出 力 を 指 定 (ヒストグラム 正 規 分 布 カーネル 密 度 推 定 ) proc sgscatter data=test ; matrix VAL VAL2 VAL3 / diagonal=(histogram normal kernel) ; 17

18 SGRENDERプロシジャ GTLで 作 成 したテンプレートでグラフを 作 成 templateでテンプレートを 読 み 込 む テンプレートはGTLで 作 成 Dynamic 変 数 を 指 定 することにより テンプレートの 再 利 用 が 可 能 proc sgrender data = <dataset name> template = <template name> ; *--- Templateを 読 み 込 む ; dynamic <dynamic-variable> = "<variable>" ; *--- Dynamic 変 数 を 指 定 ; ステートメント 効 果 template dynamic 読 み 込 むテンプレートを 指 定 Dynamic 変 数 を 指 定 18

19 19 GTL(Graph Template Language) ユーザー 独 自 のテンプレートを 定 義 Templateプロシジャ 内 にGTLを 記 述 する proc template ; define statgraph template-name ; *--- グラフテンプレート 定 義 開 始 ; dynamic variables ; *--- dynamic 変 数 定 義 ; begingraph ; *--- グラフ 定 義 開 始 ; layout layout </options> ; *--- レイアウト 定 義 ; rowaxes ; rowaxis </options> ; endrowaxes ; *--- 縦 軸 定 義 ; columnaxes ; columnaxis </options> ; endcolumnaxes ; *--- 横 軸 定 義 ; layout overlay ; *--- 各 グラフ 定 義 開 始 ; Graph Definition endlayout ; *--- 各 グラフ 定 義 終 了 ; endlayout ; *--- レイアウト 定 義 終 了 ; endgraph ; *--- グラフ 定 義 終 了 ; end ; *--- グラフテンプレート 定 義 終 了 ;

20 GTL(Graph Template Language)の 使 用 例 散 布 図 回 帰 直 線 と 棒 グラフを 並 べて 出 力 グラフ 名 はSGプロシジャ 内 と 異 なる proc template ; define statgraph _GTEST ; *--- テンプレート 開 始 ; begingraph ; *--- グラフ 定 義 開 始 ; layout lattice / columns=2 rows=1 columngutter=5px columnweights=(.5.5) rowdatarange=union ; *--- レイアウト 開 始 ; layout overlay ; *--- 1 個 目 のグラフ 開 始 ; modelband "clm" ; *--- 信 頼 区 間 ; modelband "cli" / outlineattrs=(color=blue pattern=2) display=(outline) ; *--- 予 測 区 間 ; scatterplot x=val y=val2 ; *--- 散 布 図 ; regressionplot x=val y=val2 / cli="cli" clm="clm" ; *--- 回 帰 直 線 出 力 ; endlayout ; *--- 1 個 目 のグラフ 終 了 ; layout overlay ; *--- 2 個 目 のグラフ 開 始 ; barchart x=cat y=val2 / stat=mean orient=vertical ; *--- 棒 グラフ ; endlayout ; *--- 2 個 目 のグラフ 終 了 ; endlayout ; *--- レイアウト 終 了 ; endgraph ; *--- グラフ 定 義 終 了 ; end ; *--- テンプレート 終 了 ; *** SGRENDERプロシジャでグラフ 作 成 ; proc sgrender data=test template=_gtest ; 20

21 GTL(Graph Template Language)の 使 用 例 散 布 図 回 帰 直 線 と 棒 グラフを 並 べて 出 力 グラフ 名 はSGプロシジャ 内 と 異 なる layout overlay ; modelband "clm" ; modelband "cli" / outlineattrs=(color=blue pattern=2) display=(outline) ; scatterplot x=val y=val2 ; regressionplot x=val y=val2 / cli="cli" clm="clm" ; endlayout ; layout overlay ; barchart x=cat y=val2 / stat=mean orient=vertical ; endlayout ; 21

22 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 1 臨 床 検 査 値 等 の 経 時 データの 平 均 値 推 移 図 平 均 値 ± 標 準 偏 差 のプロットを 作 成 する 最 終 時 点 のみ 線 を 引 かず 黄 色 の 網 掛 けを 出 力 する 投 不 群 毎 に 色 分 けし 時 点 をずらして 出 力 する proc sort data=test ; by VISIT ; *--- 各 時 点 投 与 群 要 約 統 計 量 算 出 ; proc summary data=test nway ; class TREAT ; by VISIT ; var VAL ; output out = _SUM(drop=_FREQ TYPE_) mean = _MEAN stddev = _STD ; data _SUM_G ; set _SUM ; *--- VISIT2には 最 終 時 点 は 格 納 しない ; if VISIT <= 2060 then VISIT2 = VISIT ; _STDU = _MEAN + _STD ; *--- Mean + SD ; _STDL = _MEAN - _STD ; *--- Mean - SD ; if TREAT = 2 then do ; *--- 時 点 を 少 しずらす ; VISIT = VISIT + 3 ; VISIT2 = VISIT2 + 3 ; end ; 22

23 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 1 臨 床 検 査 値 等 の 経 時 データの 平 均 値 推 移 図 series: 平 均 値 のプロット(Week 6まで) scatter: 平 均 値 ± 標 準 偏 差 のプロット( 線 なし Week 8まで) band: 最 終 時 点 のみ 線 を 引 かず 黄 色 の 網 掛 けを 出 力 する title "Mean-SD Plot" ; proc sgplot data=_sum_g ; *--- BandでWeek 8に 網 かけを 出 力 ; band y=_mean lower=2070 upper=2090 / transparency = 0.5 fill fillattrs = (color=yellow) ; *--- SeriesでWeek 6まで 線 を 結 ぶ ; series x=visit2 y=_mean / group = TREAT lineattrs = (pattern=1) name = "aaa" ; *--- ScatterでMeanとSDを 描 画 ; scatter x=visit y=_mean / group = TREAT yerrorlower = _STDL yerrorupper = _STDU markerattrs = (symbol=circlefilled) ; yaxis values=(30 to 80 by 10) ; keylegend "aaa" ; *--- 凡 例 を 出 力 ; label _MEAN = "Mean" VISIT = "Visit" ; 23

24 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 2 臨 床 検 査 値 等 の 投 不 群 間 差 及 び 信 頼 区 間 プロット ttestプロシジャで 各 時 点 の 群 間 差 及 び95% 信 頼 区 間 を 算 出 scatter xerrorlower xerrorupperで 群 間 差 95%CIをプロット ods output Conflimits=_CLM(where=(method="Pooled")) ; proc ttest data=test ; by VISIT ; var VAL ; class TREAT ; ods output close ; proc sgplot data=_clm ; scatter x=mean y=visit / markerattrs = (symbol=circlefilled color=black) xerrorlower = LowerCLMean xerrorupper = UpperCLMean errorbarattrs = (color=black) ; xaxis values=(-12 to 4 by 2) offsetmin=0.05 ; yaxis offsetmin=0.05 ; refline VISIT / axis=y lineattrs=(pattern=1) transparency=0.6 ; refline 0 / axis=x lineattrs=(pattern=2) transparency = 0.3 ; label Mean = "Mean Difference between treatments" ; 24

25 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 3 有 害 事 象 の 発 現 率 及 びリスク 比 プロット GTLによりテンプレートを 作 成 し SGRENDERプロシジャで 呼 び 出 してグラフを 出 力 左 にAEの 各 群 の 発 現 率 プロット 右 側 にリスク 比 + 信 頼 区 間 のプロット あらかじめAEの 発 現 率 リスク 比 と 信 頼 区 間 を 格 納 したデータセットを 作 成 しておく! 有 害 事 象 各 群 の 発 現 率 (%) リスク 比 ( 信 頼 下 限 上 限 ) 25

26 26 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 3 有 害 事 象 の 発 現 率 及 びリスク 比 プロット GTLによりテンプレートを 作 成 し SGRENDERプロシジャで 呼 び 出 してグラフを 出 力 左 にAEの 各 群 の 発 現 率 プロット 右 側 にリスク 比 + 信 頼 区 間 のプロット あらかじめAEの 発 現 率 リスク 比 と 信 頼 区 間 を 格 納 したデータセットを 作 成 しておく!

27 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 3 Graphical Template Language (GTL) proc template ; define statgraph _AEPCTRR ; *--- テンプレート 定 義 ; dynamic VAR1 VAR2 EST LOWER UPPER TITLE VLABEL HLABEL ; *--- dynamic 変 数 定 義 ; begingraph ; *--- グラフ 定 義 開 始 ; entrytitle TITLE ; layout lattice / columns=2 rows=1 columngutter=5px columnweights=(.5.5) rowdatarange=union ; *--- レイアウト 定 義 ; rowaxes ; rowaxis / label=vlabel ; endrowaxes ; *--- 縦 軸 定 義 ; columnaxes ; columnaxis / label=hlabel ; endcolumnaxes ; *--- 横 軸 定 義 ; layout overlay ; *--- 1 個 目 のグラフ 定 義 ; 発 現 率 リ ス ク 比 referenceline y=pt_name / lineattrs=(color=lightgray pattern=2) ; scatterplot x=var1 y=pt_name / markerattrs=(symbol=trianglefilled) name="p" legendlabel="placebo" ; *--- 発 現 率 1 ; scatterplot x=var2 y=pt_name / markerattrs=(symbol=square) name="a" legendlabel="tak-xxx Xmg"; *--- 発 現 率 2 ; discretelegend "p" "a" / valign=bottom ; endlayout ; layout overlay / xaxisopts=(linearopts=(viewmin=0 viewmax=10 tickvaluesequence=(start=0 end=10 increment=1))) ; *--- 2 個 目 のグラフ 定 義 ; referenceline x=1 / lineattrs=(color=lightgray pattern=1) ; *--- 縦 線 ; referenceline y=pt_name / lineattrs=(color=lightgray pattern=2) ; *--- 横 線 ; scatterplot x=est y=pt_name / errorbarattrs = (pattern=1 color=black) markerattrs = (color=black symbol=circlefilled) xerrorlower = LOWER xerrorupper = UPPER ; *--- リスク 比 プロット ; endlayout ; endlayout ; *--- レイアウト 定 義 終 了 ; endgraph ; *--- グラフ 定 義 終 了 ; end ; *--- テンプレート 定 義 終 了 ; 27

28 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 3 SGRENDERプロシジャ templateでテンプレートを 読 み 込 んでグラフを 作 成 proc sgrender data=ae template=_aepctrr ; *--- 定 義 したテンプレートを 読 み 込 んでグラフ 出 力 ; label _G_1="Percentage" Value='Relative Risk with 95% CI' ; dynamic VAR1="_G_1" VAR2="_G_2" EST="Value" LOWER="LowerCL" UPPER="UpperCL" HLABEL="Percentage and Relative Risks" VLABEL="Preferred Term" TITLE="Percentages and Relative Risks" ; *--- Dynamic 変 数 指 定 ; 動 的 変 数 (プロシジャ 実 行 時 に 値 を 不 える) dynamic VAR1 VAR2 EST LOWER UPPER TITLE VLABEL HLABEL ; GTLではdynamic 変 数 として 定 義 する 28

29 29 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 3 出 力 結 果 ( 再 掲 ) layout lattice / columns=2 rows=1 columngutter=5px columnweights=(.5.5) rowdatarange=union ; 発 現 率 リ ス ク 比

30 今 日 のお 話 1. SGプロシジャとGTL SGプロシジャの 概 要 SGプロシジャの 使 用 方 法 GTLの 使 用 方 法 SGプロシジャとGTLの 応 用 例 2. TQT 試 験 における 活 用 事 例 TQT 試 験 の 概 要 活 用 事 例 の 試 験 デザイン 及 びテストデータ TQT 試 験 で 求 められる 解 析 ODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 3. おわりに 30

31 31 TQT 試 験 の 概 要 TQT 試 験 とは( 下 線 部 はE14ガイドライン 抜 粋 ) 薬 物 による 心 室 の 再 分 極 遅 延 の 可 能 性 を 評 価 するための 臨 床 試 験 つまり トルサード ド ポワンツ( 以 下 TdP) 発 生 のバイオマ ーカーであるQT 間 隔 の 延 長 と 薬 物 の 関 連 性 を 評 価 する 臨 床 試 験 概 ね 全 身 に 影 響 を 及 ぼす 新 医 薬 品 に 対 して 適 用 される 平 成 22 年 11 月 1 日 以 後 に 申 請 される 医 薬 品 に 添 付 される 資 料 は 本 ガイドラインに 基 づいたものであること 適 用 対 象 となった 新 医 薬 品 については ICH-E14ガイドラインに 従 った 臨 床 試 験 を 実 施 する 必 要 がある 海 外 臨 床 試 験 データ 等 の 利 用 可 能 性 については 薬 剤 の 特 性 により 個 別 に 判 断 される 民 族 差 についてのデータは 限 られているが 民 族 的 要 因 はQT/QTc 評 価 試 験 の 成 績 に 影 響 することはないと 考 えられている 国 内 での 実 施 の 是 非 については 個 々の 薬 剤 についてPMDAと 相 談 する 必 要 がある

32 32 TQT 試 験 の 概 要 TQT 試 験 の 位 置 づけ この 試 験 は 通 常 健 康 な 志 願 者 ( 丌 整 脈 の 危 険 性 が 高 い 集 団 ではな く)を 対 象 に 実 施 され 医 薬 品 開 発 の 後 期 に 目 標 とする 患 者 集 団 において 当 該 薬 剤 のQT/QTc 延 長 作 用 を 入 念 に 調 べる 必 要 性 がある か 否 かを 決 定 するために 用 いられる 開 発 の 早 期 に 健 常 人 を 対 象 に 実 施 される TQT 試 験 の 結 果 により 開 発 の 後 期 段 階 において 心 電 図 に 関 して 収 集 すべき 情 報 が 異 なる QT/QTc 間 隔 が 著 明 な 延 長 を 示 す 場 合 には 丌 整 脈 が 実 際 に 記 録 さ れたか 否 かにかかわらず 薬 剤 の 丌 承 認 あるいは 臨 床 開 発 の 中 止 の 根 拠 となり 得 る 薬 剤 のQT/QTc 間 隔 延 長 の 可 能 性 に 関 して 適 切 な 臨 床 評 価 を 行 って いない 場 合 も 同 様 に 製 造 販 売 承 認 が 遅 れたり 拒 否 されたりする 正 当 な 理 由 となり 得 る TQT 試 験 によるQT/QTc 間 隔 延 長 の 評 価 は 必 須

33 33 TQT 試 験 の 概 要 TQT 試 験 のデザイン クロスオーバー 試 験 の 利 点 クロスオーバー 試 験 では 被 験 者 自 らが 対 照 ともなるため 個 体 間 変 動 に 関 連 する 差 のバラツキが 少 なく 一 般 的 に 並 行 群 間 比 較 試 験 より 少 人 数 の 被 験 者 で 実 施 できる クロスオーバー 試 験 では 被 験 者 ごとのデータに 基 づく 心 拍 数 での 補 正 がし 易 い 場 合 がある 並 行 群 間 比 較 試 験 が 好 ましい 状 況 消 失 半 減 期 が 長 く 定 常 状 態 あるいは 完 全 な 消 失 を 達 成 するの に 長 い 時 間 間 隔 が 必 要 な 薬 物 の 場 合 持 ち 越 し 効 果 が 他 の 理 由 により 顕 著 な 場 合 例 えば 非 可 逆 的 な 受 容 体 への 結 合 または 活 性 代 謝 物 の 半 減 期 が 長 いなどの 理 由 による 場 合 複 数 用 量 群 または 多 くの 治 療 群 を 比 較 する 場 合 デザインについては 当 該 薬 剤 の 性 質 を 考 慮 して 決 定 する また 感 度 分 析 を 目 的 とした 陽 性 対 照 群 の 設 定 も 求 められる

34 34 TQT 試 験 の 概 要 TQT 試 験 の 評 価 及 び 解 釈 治 療 において 予 想 される 最 大 曝 露 量 の 相 当 倍 までを 使 用 してその 薬 物 を 検 査 するべきである 最 高 血 中 濃 度 (Cmax)となる 周 辺 の 時 点 で 心 電 図 を 記 録 するよう 注 意 すべきである プラセボ 群 被 験 薬 群 ( 臨 床 用 量 最 高 用 量 ) 及 び 陽 性 対 照 群 の 4 群 の 構 成 が 推 奨 され 本 稿 でも 同 様 の 群 構 成 を 想 定 する QT/QTc 評 価 試 験 が 陰 性 とは その 薬 剤 のQTc 間 隔 への 時 間 を 一 致 させた 平 均 効 果 の 最 大 値 に 対 する95% 片 側 信 頼 区 間 の 上 限 が10ms を 下 回 る 場 合 を 指 す 本 稿 では 95% 片 側 信 頼 区 間 の 代 わりに 両 側 90% 信 頼 区 間 を 算 出 して 同 様 の 解 釈 を 行 う 陽 性 陰 性 は 上 記 のように 定 義 されるが 陽 性 なら 即 開 発 中 止 ではなく その 後 の 開 発 段 階 で 収 集 する データの 内 容 が 異 なる

35 35 本 活 用 事 例 の 試 験 デザイン 本 活 用 事 例 の 試 験 デザインの 要 約 項 目 試 験 デザイン 主 要 評 価 項 目 内 容 並 行 群 間 比 較 試 験 時 間 を 一 致 させたQTcF 間 隔 のベースラインからの 変 化 量 の 被 験 薬 群 とプラセ ボ 群 の 平 均 値 の 差 投 不 方 法 単 回 投 不 ( 朝 1 回 投 不 ) 群 構 成 Placebo Active 1( 臨 床 用 量 ) Active 2( 最 高 用 量 ) Positive Control( 陽 性 対 照 ) 症 例 数 各 群 50 例 評 価 時 点 (QT) Day -1( 投 不 前 ): 投 不 23.5,23,22,20,18,16,14,12,8,0.5 時 間 前 Day 1( 投 不 後 ): 投 不 0.5,1,2,4,6,8,10,12,16,23.5 時 間 後 評 価 時 点 (PK) Day 1: 0( 投 不 前 ), 投 不 0.5,1,2,4,6,8,10,12,16,23.5 時 間 後 ホルター 心 電 図 データ 収 集 ポイント( 例 ) Day 1の9:00に 投 不 する 場 合 時 刻 9:30 10:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 25:00 8:30 データ 数

36 36 本 活 用 事 例 のテストデータ テストデータ(データセットTQT)の 構 造 各 被 験 者 評 価 時 点 ごとに3レコードが 格 納 されている 変 数 名 内 容 イメージ ID VISIT SEQ TREAT 被 験 者 ID 評 価 時 点 (100 番 台 : 投 不 前,200 番 台 : 投 不 後 ) 連 番 投 不 群 (1:プラセボ, 2: 臨 床 用 量,3: 最 高 用 量,4: 陽 性 対 照 ) GENDER 性 別 (1: 男 性,2: 女 性 ) QT RR QT 間 隔 (ms) RR 間 隔 (ms)

37 37 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 QT 間 隔 の 補 正 式 について QT 間 隔 は 心 拍 数 と 負 の 相 関 を 有 するので ベースラインと 比 較 し て 延 長 したか 否 かを 決 定 するため 測 定 されたQT 間 隔 は 一 般 的 に 心 拍 数 で 補 正 される 最 適 な 補 正 法 については 意 見 が 分 かれているため 全 ての 申 請 にお いて QT 及 びRR 間 隔 の 未 補 正 データ 心 拍 数 のデータ 並 びに Bazett 補 正 法 及 びFridericia 補 正 法 を 用 いて 補 正 したQT 間 隔 データ を 提 出 するとともに また 他 の 式 を 用 いて 補 正 したQT 間 隔 データ があればそれも 提 出 しなければならない Bazett 補 正 法 は 一 般 に 増 加 した 心 拍 数 では 過 大 な 補 正 毎 分 60 拍 を 下 回 る 心 拍 数 では 過 小 な 補 正 となることから 理 想 的 な 方 法 で はない Fridericia 補 正 法 は そのように 心 拍 数 が 変 化 する 被 験 者 においてはBazett 補 正 法 より 正 確 である QTcFを 主 要 評 価 項 目 とし 他 の 補 正 式 の 解 析 結 果 も 提 出 する( 本 事 例 では カテゴリの 頻 度 集 計 については 割 愛 する)

38 38 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 QT 間 隔 の 補 正 式 について 主 な 補 正 法 補 正 法 補 正 式 備 考 Fridericia 補 正 法 QTc = QT/RR 0.33 Bazett 補 正 法 QTc = QT/RR 0.5 個 体 別 補 正 法 QTcI i = QT/RR λi E14ガイドラインで 推 奨 されている 理 想 的 な 補 正 法 ではないとされているが 結 果 を 提 示 する λ i は 各 被 験 者 の 以 下 の 回 帰 式 における 回 帰 係 数 log(qt) = a i +λ i *log(rr) 試 験 別 補 正 法 QTcSS = QT/RR λ λは 全 被 験 者 のλ i の 中 央 値 または 平 均 値

39 39 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 QT 間 隔 の 補 正 式 について QT 間 隔 の 補 正 式 の 算 出 及 び 当 てはまりを 確 認 する data _QTREG ; set TQT(where=(VISIT < 201)) ; *--- 投 与 前 に 絞 込 み ; if RR > 0 then _LOGRR = log(rr/1000) ; *--- msec=>sec ; if QT > 0 then _LOGQT = log(qt) ; *--- QTcIの 回 帰 係 数 ; proc reg data=_qtreg outest=_est(keep=id _LOGRR rename=(_logrr=_qtciexp)) ; by ID ; model _LOGQT = _LOGRR ; quit ; *--- QTcSSの 回 帰 係 数 (QTcIの 中 央 値 ) ; proc summary data=_est ; var _QTcIEXP ; output out=_outss(drop=_type FREQ_) median=_qtcssexp ; *--- QTcF, QTcB, QTcQTcI, QTcSSの 算 出 ; data TQT_C ; merge TQT _EST ; by ID ; if _n_=1 then set _OUTSS ; QTcF = QT / (RR/1000)**0.33 ; QTcB = QT / (RR/1000)**0.5 ; QTcI = QT / (RR/1000)**_QTcIEXP ; QTcSS = QT / (RR/1000)**_QTcSSEXP ;

40 40 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 QT 間 隔 の 補 正 式 について SGSCATTERプロシジャで 各 QT/QTcの 補 正 方 法 の 当 てはまりを 確 認 QTcB 間 隔 に 比 べて QTcF 間 隔 やQTcI 間 隔 ではQT 間 隔 が 適 切 に 補 正 され ている *--- QT, QTcF, QTcB, QTcQTcI, QTcSSの 対 数 変 換 ; data _QTcCHK ; set TQT_C ; array _QTc{*} QT QTcF QTcB QTcI QTcSS ; array _LOGQTc{*} _LOGQT _LOGQTcF _LOGQTcB _LOGQTcI _LOGQTcSS ; if RR > 0 then _LOGRR = log(rr/1000) ; do I = 1 to dim(_qtc) ; if _QTc{I} > 0 then _LOGQTc{I} = log(_qtc{i}) ; end ; label _LOGRR="Log(RR)" _LOGQT="Log(QT)" _LOGQTcF="Log(QTcF)" _LOGQTcB="Log(QTcB)" _LOGQTcI="Log(QTcI)" _LOGQTcSS="Log(QTcSS)" ; *--- 対 数 変 換 後 の 散 布 図 ; proc sgscatter data=_qtcchk ; compare y=(_logqt _LOGQTcF _LOGQTcB _LOGQTcI _LOGQTcSS) x=_logrr / reg=(cli clm) ;

41 41 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 中 心 傾 向 の 解 析 被 験 薬 がQT/QTc 間 隔 へ 不 える 作 用 の 解 析 は 最 も 一 般 的 には 時 間 を 一 致 させた 被 験 薬 群 とプラセボ 群 の 平 均 値 の 差 (ベースライン 値 による 調 整 後 )の 収 集 の 全 期 間 を 通 じた 最 大 値 を 用 いて 行 われ る ΔQT/QTcを 従 属 変 数 性 別 と 投 不 群 を 独 立 変 数 対 応 する QT/QTc 間 隔 のベースライン 値 を 共 変 量 とした 共 分 散 分 析 モデルに 基 づいて 評 価 を 行 い 全 ての 時 点 において90%CIの 上 限 が10msを 下 回 れば 試 験 は 陰 性 ΔQTc = μ + Treatment + Baseline + Gender + ε ( 分 析 感 度 については) 効 果 が5msより 大 きい( 即 ち 片 側 95% 信 頼 区 間 の 下 限 >5ms) 陽 性 対 照 を 用 いる 方 法 上 記 同 様 のモデルを 用 いて 少 なくとも1 時 点 において 調 整 済 み 平 均 値 の 群 間 差 の 片 側 95% 信 頼 区 間 の 下 限 が5msを 超 える 場 合 に 当 該 試 験 において5ms 程 度 のQT 延 長 を 検 出 できる 分 析 感 度 が 証 明 される

42 42 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 中 心 傾 向 の 解 析 調 整 済 み 平 均 値 の 群 間 差 及 び 両 側 90%CIを 算 出 ΔQTc = μ + Treatment + Baseline + Gender + ε *--- データセットTQTよりベースラインからの 変 化 量 を 算 出 しておく ; ods output diffs=_diff ; proc mixed data=tqtmain ; where _NAME_="QTcF_M" ; by _NAME_ VISIT ; class TREAT GENDER ; model _DIFF = TREAT _BASE GENDER / solution ; lsmeans TREAT / diff=control("1") cl alpha=0.1 ; ods output close ; *--- 計 算 結 果 出 力 用 データ 作 成 ; data _DIFF2 ; set _DIFF ; X1="Estimates" ; X2=" SE" ; X3=" DF" ; X4=" LCL" ; X5=" UCL" ;

43 43 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 中 心 傾 向 の 解 析 解 析 結 果 を 格 納 したデータセット

44 44 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 中 心 傾 向 の 解 析 調 整 済 み 平 均 値 の 群 間 差 及 び 両 側 90%CIのフォレストプロット scatter + markercharオプションで 値 そのものをシンボルとして 出 力 する offsetmin, offsetmaxオプションで 各 グラフの 余 白 を 調 整 options nobyline ; title "#BYVAL1 #BYVAR2: #BYVAL2 " ; proc sgplot data=_diff2 noautolegend ; by _NAME_ TREAT ; scatter x=estimate y=visit / xerrorlower=lower xerrorupper=upper markerattrs=(color=black symbol=circlefilled) ; scatter x=x1 y=visit / x2axis markerchar=estimate ; scatter x=x2 y=visit / x2axis markerchar=stderr ; scatter x=x3 y=visit / x2axis markerchar=df ; scatter x=x4 y=visit / x2axis markerchar=lower ; scatter x=x5 y=visit / x2axis markerchar=upper ; refline / axis=x lineattrs=(pattern=2) ; refline 20 / axis=x lineattrs=(pattern=1) ; yaxis values=(201 to 210 by 1) discreteorder=unformatted ; xaxis values=(-10 to 20 by 5) offsetmax=0.4 label="ls Means Diff. between Treatments" ; x2axis display=(noticks nolabel) offsetmin=0.65 offsetmax=0.05 ; format Estimate 7.1 StdErr Lower Upper 7.2 TREAT TREATF. VISIT VISITF. ;

45 45 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 中 心 傾 向 の 解 析 : フォレストプロット scatter x=x1 y=visit / x2axis markerchar=estimate ; scatter x=x2 y=visit / x2axis markerchar=stderr ; scatter x=x3 y=visit / x2axis markerchar=df ; scatter x=x4 y=visit / x2axis markerchar=lower ; scatter x=x5 y=visit / x2axis markerchar=upper ; markercharは 有 用!! scatter x=estimate y=visit / xerrorlower=lower xerrorupper=upper markerattrs =(color=black symbol=circlefilled) ; xaxis values=(-10 to 20 by 5) offsetmax=0.4 ; x2axis display=(noticks nolabel) offsetmin=0.65 offsetmax=0.05 ;

46 46 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 中 心 傾 向 の 解 析 : 結 果 臨 床 用 量 : 陰 性 最 高 用 量 : 陽 性 陽 性 対 照 : 分 析 感 度 有 試 験 の 結 果 は 陽 性 当 該 薬 剤 について 今 後 の 対 応 を 検 討 する 必 要 有!

47 47 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 薬 物 濃 度 とQT/QTc 間 隔 の 関 連 性 の 検 討 薬 剤 濃 度 とQT/QTc 間 隔 の 変 化 との 関 係 が 確 立 されれば 心 室 再 分 極 を 評 価 する 試 験 の 計 画 及 び 解 釈 に 役 立 つ 情 報 がさらに 得 られるで あろう この 領 域 では 現 在 活 発 に 研 究 が 行 われている ΔQT/QTcと 薬 物 濃 度 の 推 移 図 及 び 散 布 図 ΔQT/QTcを 応 答 変 数 薬 物 濃 度 を 固 定 効 果 被 験 者 を 変 量 効 果 とした 混 合 効 果 モデルを 用 いて 各 被 験 薬 群 の 被 験 者 のCmax の 中 央 値 にそれぞれ 対 応 する 各 ΔQT/QTc の 点 推 定 値 標 準 誤 差 及 び 両 側 90% 信 頼 区 間 をそれぞれ 算 出 する ΔQTc = μ + β*concentration + γ*subject + ε Concentrationは 薬 物 濃 度 Subjectは 被 験 者 を 表 す ヒステリシス( 薬 物 濃 度 とΔQT/QTcの 変 化 のずれ)の 有 無 の 確 認

48 48 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 薬 物 濃 度 とQT/QTc 間 隔 の 関 連 性 の 検 討 *--- 薬 物 濃 度 の 平 均 値 推 移 図 ; proc sgplot data=pkecg ; where _NAME_="QTcF_M" and TREAT in(2,3) ; vline TIME / response=conc group=treat stat=mean limitstat=clm alpha=0.1 markers markerattrs=(symbol=circlefilled) lineattrs=(pattern=1) ; xaxis display = all values = ( to 12 by ) type = linear ; format TIME _TIMEF. ; *--- ΔQTcの 平 均 値 推 移 図 ; proc sgplot data=pkecg ; where _NAME_="QTcF_M" and TREAT in(2,3) ; vline TIME / response=_diff group=treat stat=mean limitstat=clm alpha=0.1 markers markerattrs=(symbol=circlefilled) lineattrs=(pattern=1) ; xaxis display = all values = ( to 12 by ) type = linear ; format TIME _TIMEF. ;

49 49 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 薬 物 濃 度 とQT/QTc 間 隔 の 関 連 性 の 検 討 *--- 時 点 ごとの 薬 物 濃 度 とQTcF 変 化 量 の 平 均 値 の 算 出 ; proc sort data=pkecg ; by TIME TREAT ; proc summary data=pkecg ; where _NAME_="QTcF_M" and TREAT in(2,3) ; by TIME TREAT ; var CONC _DIFF ; output out=_outh(drop=_type FREQ_) mean=_mean_c _MEAN_D ; *--- ヒステリシスの 有 無 の 確 認 ; proc sgplot data=_outh ; series x=_mean_c y=_mean_d / group=treat lineattrs=(pattern=1) markers markerattrs=(symbol=circlefilled) ; xaxis display=all type=linear ; label _MEAN_C="Mean Concentration" _MEAN_D="Mean QTc [Change from Baseline]"; 顕 著 なヒステリシスは みられていない

50 TQT 試 験 で 求 められる 主 な 解 析 薬 物 濃 度 とQT/QTc 間 隔 の 関 連 性 の 検 討 ΔQTc = μ + β*concentration + γ*subject + ε *--- 薬 物 濃 度 とΔQTcの 散 布 図 ; proc sgplot data=pkecg ; where TREAT in (2,3) and _NAME_="QTcF_M" ; scatter x=conc y=_diff / group = TREAT markerattrs = (symbol=circlefilled) ; data _PKMIXED ; set _PKECG(where=(TREAT in(2,3) and _NAME_="QTcF_M")) ; _DUM = 1 ; *--- lsmeansステートメント 用 ; *--- 混 合 効 果 モデル:CMAXの 中 央 値 をマクロ 変 数 に 入 れておく ; ods output LSMeans=_LSM (keep=conc Estimate Stderr DF Lower Upper) ; proc mixed data=pkmixed ; class ID _DUM ; model _DIFF = _DUM CONC / s ddfm=satterth ; random ID ; lsmeans _DUM / at CONC=&_CMAX1 cl alpha=0.1 ; lsmeans _DUM / at CONC=&_CMAX2 cl alpha=0.1 ; ods output close ; proc print data=_lsm noobs label ; 最 高 用 量 のCmax 付 近 で も 大 きな 延 長 はみられて いない 50

51 51 TQT 試 験 の 結 果 本 活 用 事 例 の 結 果 と 解 釈 ( 例 ) いずれにしろ リスク 評 価 の 中 でQT/QTcへの 作 用 が 示 された 薬 剤 については 最 悪 条 件 下 の 設 定 (すなわち 対 象 患 者 集 団 にお いて 作 用 が 最 大 の 時 点 かつ 治 療 中 に 到 達 し 得 る 最 大 血 中 濃 度 に おいて 測 定 されたQT/QTc 間 隔 )を 確 認 することは 重 要 である 本 活 用 事 例 では 試 験 結 果 は 陽 性 だが 臨 床 用 量 に 延 長 はみられ ず 最 高 用 量 についても 常 に 点 推 定 値 が10ms 付 近 の 推 移 ではな く Cmax 付 近 においても 大 きく 延 長 していないことから 今 後 の 開 発 段 階 で 通 常 より 詳 細 に 心 電 図 データを 収 集 解 析 するという 対 応 で 良 い?(もちろん 解 釈 はケースバイケースで 実 際 にはカテゴ リカル 解 析 やT 波 U 波 の 集 計 有 害 事 象 の 発 現 率 より 大 きな 血 中 濃 度 での 推 定 等 の 結 果 も 考 察 して 今 後 の 対 応 が 決 定 される)

52 ODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 ODS PDFの 主 な 機 能 高 品 質 なグラフや 表 の 作 成 しおりの 設 定 も 行 うことができる ODS LAYOUTと 組 み 合 わせることにより レイアウトの 調 整 を 行 うこ とができる ods pdf file="< 出 力 ファイルのパス/ 名 前 >" <options> ; <グラフ/レポート 作 成 プロシジャ> ods pdf close ; オプション pdftoc=number startpage=yes/no/never/now style=style columns=number 内 容 しおりに 出 力 するレベルを 指 定 改 ページ 指 定 出 力 スタイルの 指 定 各 ページの 列 数 を 指 定 52

53 ODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 ODS LAYOUT 出 力 グリッドを 定 義 して 出 力 レイアウトを 調 整 する ods layout start columns=number rows=number ; ods region ; *--- 指 定 グリッド 数 繰 り 返 す ; <グラフ/レポート 作 成 プロシジャ> ods region ;... ods layout end ; columns=3 rows=2の 場 合 の 出 力 グリッド region 1 region 2 region 3 region 4 region 5 region 6 53

54 ODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 ODS PDF しおりのカスタマイズ(pdftoc=3) ods pdf pdftoc=3; ods proclabel="graph 1" ; proc sgplot data=tqtmain noautolegend description="qtcf Plot [Change from Baseline]: Placebo" ; ods proclabel="table 1" ; proc tabulate data=tqtmain contents="qtcf Summary Statistics [Change from Baseline]" ; where _NAME_="QTcF_M" and TREAT=&_TREAT ; class VISIT ; var _DIFF ; table VISIT="", _DIFF=""*(n*f=7. mean*f=7.2 stddev*f=8.3 min*f=7.1 median*f=7.2 max*f=7.1) / contents="placebo" ; format VISIT VISITF. ; 54

55 ODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 ODS PDF グラフと 表 のグリッド 出 力 (2x2) *--- 2x2のグリッドを 定 義 ; ods layout start columns=2 rows=2 ; ods region ; <Graph 1> ods region ; <Table 1> ods region ; <Graph 2> ods region ; <Table 2> ods layout end ; 55

56 56 ODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 ODS PDF 出 力 結 果 (しおり+グリッド 出 力 )

57 57 おわりに SGプロシジャとGTLの 有 用 性 従 来 のグラフ 作 成 プロシジャよりも 高 品 質 なグラフを 簡 単 に 作 成 す ることができるSGプロシジャ 及 びGTLの 使 用 方 法 を 紹 介 した TQT 試 験 における 活 用 ICH-E14の 施 行 により 本 邦 の 医 薬 品 開 発 において 重 要 な 位 置 づ けとなったTQT 試 験 についてその 概 要 を 述 べた TQT 試 験 における 主 な 解 析 を 実 施 するとともに SGプロシジャ GTL 及 びODS PDFを 用 いた 簡 易 解 析 帳 票 の 作 成 方 法 を 紹 介 した 今 後 の 課 題 展 望 新 しい 文 法 を 覚 える 必 要 がある( 特 にGTL) SGプロシジャやODS Graphicsによるカラフルな 出 力 は 総 括 報 告 書 や 申 請 資 料 に 使 用 することが 可 能 であるのか? TQT 試 験 におけるナレッジの 集 積 による 解 析 方 法 や 帳 票 作 成 に 関 す る 情 報 の 共 有 が 望 まれる

58 58 参 考 文 献 SAS Institute Inc. Statistical Graphics Procedures Guide Warren F. Kuhfeld. The Graph Template Language and the Statistical Graphics Procedures: An Example-Driven Introduction. SAS Global Forum 2010 Sanjay Matange. Tips and Tricks for Clinical Graphs using ODS Graphics. SAS Global Forum 2011 Jeff Cartier. A Programmer's Introduction to the Graphics Template Language. SUGI 31 ICH E14: 非 抗 丌 整 脈 薬 におけるQT/QTc 間 隔 の 延 長 と 催 丌 整 脈 作 用 の 潜 在 的 可 能 性 に 関 する 臨 床 的 評 価 Garnett CE, Beasley N, Bhattaram VA, et al. Concentration-QT relationships play a key role in the evaluation of proarrhythmic risk during regulatory review. J Clin Pharmacol. 2008;48: Christoffer W. Tornoe, Christine E. Garnett, et al. Creation of a Knowledge Management System for QT Analyses. J Clin Pharmacol published online 26 October 2010 Tsong Y, Shen M, Zhang J. Statistical issues of QT prolongation assessment based on linear concentration modeling. J Biopharm Stat. 2008;18(3): Chevell Parker. The ODS Menu for All Appetites and Applications. MSUG 2009

59 59 ご 清 聴 ありがとうございました