044 多発血管炎性肉芽腫症

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1 44 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 症 概 要 1. 概 要 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 症 は 以 前 はウェゲナー 肉 芽 腫 症 と 称 されていた 疾 患 で 病 理 組 織 学 的 に(1) 全 身 の 壊 死 性 肉 芽 腫 性 血 管 炎 (2) 上 気 道 と 肺 を 主 とする 壊 死 性 肉 芽 腫 性 炎 (3) 半 月 体 形 成 腎 炎 を 呈 し その 発 症 機 序 に 抗 好 中 球 細 胞 質 抗 体 (antineutrophil cytoplasmic antibody: ANCA))が 関 与 する 血 管 炎 症 候 群 であ 元 来 生 命 予 後 のきわめて 悪 い 疾 患 であるが 発 症 早 期 に 免 疫 抑 制 療 法 を 開 始 すると 高 率 に 寛 解 を 導 入 で き 早 期 確 定 診 断 に ANCA の 測 定 は 極 めて 有 用 であ 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 症 で 認 められる ANCA のサ ブタイプは 欧 米 では ほとんどがプロテイネース3に 対 する 抗 体 (PR3-ANCA)であるが わが 国 ではミエロペ ルオキシダーゼに 対 する 抗 体 (MPO-ANCA)が 約 半 数 を 占 め 2. 原 因 上 気 道 の 細 菌 感 染 をきっかけに 発 症 することや 細 菌 感 染 により 再 発 がみられることが 多 いので スーパ ー 抗 原 の 関 与 も 推 定 されるが 真 の 原 因 は 不 明 であ 欧 米 では 特 定 の HLA 抗 原 をもつ 人 に 発 症 しやすいとの 知 見 もあるが 我 が 国 では 特 定 の HLA 抗 原 との 関 連 は 見 出 されていない 最 近 PR3-ANCA が 発 症 要 因 のひとつとして 注 目 されていPR3-ANCA と 炎 症 性 サ イトカインの 存 在 下 に 好 中 球 が 活 性 化 され 血 管 壁 に 固 着 した 好 中 球 より 活 性 酸 素 や 蛋 白 分 解 酵 素 が 放 出 さ れて 血 管 炎 や 肉 芽 腫 性 炎 症 を 起 こすと 考 えられてい 3. 症 状 発 熱 体 重 減 少 などの 全 身 症 状 とともに (1) 上 気 道 の 症 状 : 膿 性 鼻 漏 鼻 出 血 鞍 鼻 中 耳 炎 視 力 低 下 咽 喉 頭 潰 瘍 など (2) 肺 症 状 : 血 痰 呼 吸 困 難 など (3) 急 速 進 行 性 腎 炎 (4)その 他 : 紫 斑 多 発 関 節 痛 多 発 神 経 炎 など 症 状 は 通 常 (1) (2) (3)の 順 序 で 起 こるとされており (1) (2) (3)のすべての 症 状 が 揃 っているとき 全 身 型 いずれか 二 つの 症 状 のみのとき 限 局 型 という 4. 治 療 法 ANCA 関 連 血 管 炎 の 診 療 ガイドライン( 厚 生 労 働 省 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業 2013 年 )を 参 考 に 副 腎 皮 質 ステロイドとシクロホスファミドの 併 用 で 寛 解 導 入 治 療 を 開 始 す 上 気 道 症 状 の 強 い 例 には スルファメトキ サゾール トリメトプリム(ST) 合 剤 を 併 用 することもあ 寛 解 達 成 後 には 寛 解 維 持 療 法 として シクロホスファ ミドをアザチオプリンかメトトレキサートに 変 更 し 低 用 量 の 副 腎 皮 質 ステロイドとの 併 用 を 行 うことが 望 ましい 再 燃 した 場 合 は 疾 患 活 動 性 に 応 じた 再 寛 解 導 入 治 療 を 行 う 難 治 例 に 対 する 治 療 薬 として 抗 CD20 モノク ローナル 抗 体 であるリツキシマブが 用 いられ また 上 気 道 肺 に 二 次 感 染 症 を 起 こしやすいので 細 菌 感 染 症 日 和 見 感 染 症 対 策 を 十 分 に 行 う 1

2 5. 予 後 我 が 国 のコホート 研 究 に 登 録 された 新 規 患 者 33 名 の6か 月 後 の 寛 解 導 入 率 は97%であった 一 般 に 副 腎 皮 質 ステロイドの 副 作 用 軽 減 のためには 速 やかな 減 量 が 必 要 である 一 方 減 量 速 度 が 速 すぎると 再 燃 の 頻 度 が 高 くな 疾 患 活 動 性 の 指 標 として 臨 床 症 状 尿 所 見 PR3-ANCA および CRP などが 参 考 とな 進 行 例 では 免 疫 抑 制 療 法 の 効 果 が 乏 しく 腎 不 全 により 血 液 透 析 導 入 となったり 慢 性 呼 吸 不 全 に 陥 る 場 合 があ 死 因 は 敗 血 症 や 肺 感 染 症 が 多 い また 全 身 症 状 の 寛 解 後 に 著 明 な 鞍 鼻 や 視 力 障 害 を 後 遺 症 と して 残 す 例 もあ 要 件 の 判 定 に 必 要 な 事 項 1. 患 者 数 ( 平 成 24 年 度 医 療 受 給 者 証 保 持 者 数 ) 1,942 人 2. 発 病 の 機 構 不 明 3. 効 果 的 な 治 療 方 法 未 確 立 ( 根 治 療 法 なし) 4. 長 期 の 療 養 必 要 ( 再 燃 と 寛 解 を 繰 り 返 し 慢 性 の 経 過 をとる) 5. 診 断 基 準 あり 6. 重 症 度 分 類 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 の 重 症 度 分 類 を 用 いて3 度 以 上 を 対 象 とす 情 報 提 供 元 難 治 性 血 管 炎 に 関 する 調 査 研 究 班 研 究 代 表 者 杏 林 大 学 第 一 内 科 学 教 室 腎 臓 リウマチ 膠 原 病 内 科 有 村 義 宏 2

3 < 診 断 基 準 > 確 実 疑 い を 対 象 とす 1. 主 要 症 状 (1) 上 気 道 (E)の 症 状 E: 鼻 ( 膿 性 鼻 漏 出 血 鞍 鼻 ) 眼 ( 眼 痛 視 力 低 下 眼 球 突 出 ) 耳 ( 中 耳 炎 ) 口 腔 咽 頭 痛 ( 潰 瘍 嗄 声 気 道 閉 塞 ) (2) 肺 (L)の 症 状 L: 血 痰 咳 嗽 呼 吸 困 難 (3) 腎 (K)の 症 状 血 尿 蛋 白 尿 急 速 に 進 行 する 腎 不 全 浮 腫 高 血 圧 (4) 血 管 炎 による 症 状 1 全 身 症 状 : 発 熱 (38 以 上 2 週 間 以 上 ) 体 重 減 少 (6カ 月 以 内 に6 kg 以 上 ) 2 臓 器 症 状 : 紫 斑 多 関 節 炎 ( 痛 ) 上 強 膜 炎 多 発 性 神 経 炎 虚 血 性 心 疾 患 ( 狭 心 症 心 筋 梗 塞 ) 消 化 管 出 血 ( 吐 血 下 血 ) 胸 膜 炎 2. 主 要 組 織 所 見 1 E L Kの 巨 細 胞 を 伴 う 壊 死 性 肉 芽 腫 性 炎 2 免 疫 グロブリン 沈 着 を 伴 わない 壊 死 性 半 月 体 形 成 腎 炎 3 小 細 動 脈 の 壊 死 性 肉 芽 腫 性 血 管 炎 3. 主 要 検 査 所 見 Proteinase 3-ANCA(PR3-ANCA)( 蛍 光 抗 体 法 でcytoplasmic pattern,c-anca)が 高 率 に 陽 性 を 示 す 4. 判 定 (1) 確 実 (definite) (a) 上 気 道 (E) 肺 (L) 腎 (K)のそれぞれ1 臓 器 症 状 を 含 め 主 要 症 状 の3 項 目 以 上 を 示 す 例 (b) 上 気 道 (E) 肺 (L) 腎 (K) 血 管 炎 による 主 要 症 状 の2 項 目 以 上 及 び 組 織 所 見 1 2 3の1 項 目 以 上 を 示 す 例 (c) 上 気 道 (E) 肺 (L) 腎 (K) 血 管 炎 による 主 要 症 状 の1 項 目 以 上 と 組 織 所 見 1 2 3の1 項 目 以 上 及 びC(PR-3) ANCA 陽 性 の 例 (2) 疑 い(probable) (a) 上 気 道 (E) 肺 (L) 腎 (K) 血 管 炎 による 主 要 症 状 のうち2 項 目 以 上 の 症 状 を 示 す 例 (b) 上 気 道 (E) 肺 (L) 腎 (K) 血 管 炎 による 主 要 症 状 のいずれか1 項 目 及 び 組 織 所 見 1 2 3の1 項 目 を 示 す 例 (c) 上 気 道 (E) 肺 (L) 腎 (K) 血 管 炎 による 主 要 症 状 のいずれか1 項 目 とC(PR-3)ANCA 陽 性 を 示 す 例 5. 参 考 となる 検 査 所 見 1 白 血 球 CRPの 上 昇 2 BUN 血 清 クレアチニンの 上 昇 6. 識 別 診 断 1 E Lの 他 の 原 因 による 肉 芽 腫 性 疾 患 (サルコイドーシスなど) 2 他 の 血 管 炎 症 候 群 ( 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 好 酸 球 性 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 症 (Churg-Strauss 症 候 群 ) 結 節 性 多 発 動 脈 炎 など) 3

4 7. 参 考 事 項 1 上 気 道 (E) 肺 (L) 腎 (K)のすべてがそろっている 例 は 全 身 型 上 気 道 (E) 下 気 道 (L) のうち 単 数 もし くは2つの 臓 器 にとどまる 例 を 限 局 型 と 呼 ぶ 2 全 身 型 はE L Kの 順 に 症 状 が 発 現 することが 多 い 3 発 症 後 しばらくすると E Lの 病 変 に 黄 色 ぶどう 球 菌 を 主 とする 感 染 症 を 合 併 しやすい 4 E Lの 肉 芽 腫 による 占 拠 性 病 変 の 診 断 にCT MRI シンチ 検 査 が 有 用 であ 5 PR3- ANCAの 力 価 は 疾 患 活 動 性 と 平 行 しやすい MPO-ANCA 陽 性 を 認 める 例 もあ 4

5 < 重 症 度 分 類 > 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 症 の 重 症 度 分 類 を 用 いて3 度 以 上 を 対 象 とする 1 度 上 気 道 ( 鼻, 耳, 眼, 咽 喉 頭 など) 及 び 下 気 道 ( 肺 )のいずれか 1 臓 器 以 上 の 症 状 を 示 すが, 免 疫 抑 制 療 法 (ステロイド, 免 疫 抑 制 薬 )の 維 持 量 あるいは 投 薬 なしに 1 年 以 上 活 動 性 の 血 管 炎 症 状 を 認 めず, 寛 解 状 態 にあり, 血 管 炎 症 状 による 非 可 逆 的 な 臓 器 障 害 を 伴 わず, 日 常 生 活 ( 家 庭 生 活 や 社 会 生 活 )に 支 障 のない 患 者 2 度 上 気 道 ( 鼻, 耳, 眼, 咽 喉 頭 など) 及 び 下 気 道 ( 肺 )のいずれか 2 臓 器 以 上 の 症 状 を 示 し, 免 疫 抑 制 療 法 を 必 要 とし 定 期 的 外 来 通 院 を 必 要 とするが 血 管 炎 症 状 による 軽 度 の 非 可 逆 的 な 臓 器 障 害 ( 鞍 鼻, 副 鼻 腔 炎 など) 及 び 合 併 症 は 軽 微 であり, 介 助 なしで 日 常 生 活 ( 家 庭 生 活 や 社 会 生 活 )を 過 ごせ る 患 者 3 度 上 気 道 ( 鼻, 耳, 眼, 咽 喉 頭 など) 及 び 下 気 道 ( 肺 ), 腎 臓 障 害 あるいはその 他 の 臓 器 の 血 管 炎 症 候 により, 非 可 逆 的 な 臓 器 障 害 1 ないし 合 併 症 を 有 し,しばしば 再 燃 により 入 院 又 は 入 院 に 準 じた 免 疫 抑 制 療 法 を 必 要 とし, 日 常 生 活 ( 家 庭 生 活 や 社 会 生 活 )に 支 障 をきたす 患 者 4 度 上 気 道 ( 鼻, 耳, 眼, 咽 喉 頭 など) 及 び 下 気 道 ( 肺 ), 腎 臓 障 害 あるいはその 他 の 臓 器 の 血 管 炎 症 候 により, 生 命 予 後 に 深 く 関 与 する 非 可 逆 的 な 臓 器 障 害 2 ないし 重 篤 な 合 併 症 ( 重 症 感 染 症 など) を 有 し, 強 力 な 免 疫 抑 制 療 法 と 臓 器 障 害, 合 併 症 に 対 して,3 ヵ 月 以 上 の 入 院 治 療 を 必 要 とし, 日 常 生 活 ( 家 庭 生 活 や 社 会 生 活 )に 一 部 介 助 を 必 要 とする 患 者 5 度 血 管 炎 症 状 による 生 命 維 持 に 重 要 な 臓 器 の 非 可 逆 的 な 臓 器 障 害 3 と 重 篤 な 合 併 症 ( 重 症 感 染 症,DIC など)を 伴 い, 原 則 として 常 時 入 院 治 療 による 厳 重 な 治 療 管 理 と 日 常 生 活 に 絶 えざる 介 助 を 必 要 とする 患 者 これには, 人 工 透 析, 在 宅 酸 素 療 法, 経 管 栄 養 などの 治 療 を 必 要 とする 患 者 も 含 まれ 1: 以 下 のいずれかを 認 めること a. 下 気 道 の 障 害 により 軽 度 の 呼 吸 不 全 (PaO 2 60~70Torr)を 認 め b. 血 清 クレアチニン 値 が 2.5~ 4.9mg/dl 程 度 の 腎 不 全 c. NYHA 2 度 の 心 不 全 徴 候 を 認 め d. 脳 血 管 障 害 による 軽 度 の 片 麻 痺 ( 筋 力 4) e. 末 梢 神 経 障 害 による 1 肢 の 機 能 障 害 ( 筋 力 3) f. 両 眼 の 視 力 の 和 が 0.09~0.2 の 視 力 障 害 2: 以 下 のいずれかを 認 めること a. 下 気 道 の 障 害 により 中 濃 度 の 呼 吸 不 全 (PaO 2 50~59Torr)を 認 め b. 血 清 クレアチニン 値 が 5.0~ 7.9mg/dl 程 度 の 腎 不 全 c. NYHA 3 度 の 心 不 全 徴 候 を 認 め d. 脳 血 管 障 害 による 著 しい 片 麻 痺 ( 筋 力 3) e. 末 梢 神 経 障 害 による 2 肢 の 機 能 障 害 ( 筋 力 3) f. 両 眼 の 視 力 の 和 が 0.02~0.08 の 視 力 障 害 3: 以 下 のいずれかを 認 めること a. 下 気 道 の 障 害 により 高 度 の 呼 吸 不 全 (PaO 2 50Torr 未 満 )を 認 め b. 血 清 クレアチニン 値 が 8.0mg/dl 以 上 の 腎 不 全 c. NYHA 4 度 の 心 不 全 徴 候 を 認 め d. 脳 血 管 障 害 による 完 全 片 麻 痺 ( 筋 力 2 以 下 ) e. 末 梢 神 経 障 害 による 3 肢 以 上 の 機 能 障 害 ( 筋 力 3),もしくは 1 肢 以 上 の 筋 力 全 廃 ( 筋 力 2 以 下 ) f. 両 眼 の 視 力 の 和 が0.01 以 下 の 視 力 障 害 診 断 基 準 及 び 重 症 度 分 類 の 適 応 における 留 意 事 項 1. 病 名 診 断 に 用 いる 臨 床 症 状 検 査 所 見 等 に 関 して 診 断 基 準 上 に 特 段 の 規 定 がない 場 合 には いず れの 時 期 のものを 用 いても 差 し 支 えない(ただし 当 該 疾 病 の 経 過 を 示 す 臨 床 症 状 等 であって 確 認 可 能 なものに 限 る) 2. 治 療 開 始 後 における 重 症 度 分 類 については 適 切 な 医 学 的 管 理 の 下 で 治 療 が 行 われている 状 態 で 直 近 6ヵ 月 間 で 最 も 悪 い 状 態 を 医 師 が 判 断 することとす 3.なお 症 状 の 程 度 が 上 記 の 重 症 度 分 類 等 で 一 定 以 上 に 該 当 しない 者 であるが 高 額 な 医 療 を 継 続 す ることが 必 要 な 者 については 医 療 費 助 成 の 対 象 とす 5