8.2 重 大 なハザードに 対 するリスク 分 析 及 びリスク 低 減 措 置 の 結 果 本 品 について JIS T14971 を 参 照 してリスクマネジメントを 実 施 した 結 果 そのリスク 分 析 において 特 定 したハザードのうち リスク 低 減 が 必 要 である 重 大 な

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1 8. リスク 分 析 8.1 リスク 分 析 実 施 の 体 制 本 品 のリスクマネジメントは 申 請 者 である 製 造 販 売 業 者 テルモ 株 式 会 社 にて JIS T 14971: 2007 医 療 機 器 -リスクマネジメントの 医 療 機 器 への 適 用 (ISO14971:Application of Risk Management to Medical Devices)に 準 じて 規 定 され 実 施 されてい 表 に 実 施 状 況 につい てまとめ リスクマネジメントの 組 織 体 制 に 関 する 事 項 表 JIS T 14971(ISO14971)の 確 認 項 目 実 施 手 順 3 リスクマネジメントの 一 般 的 要 求 事 項 品 質 マニュアル 及 び 社 内 規 定 にてリスクマネジメント のプロセスを 文 書 化 し リスクマネジメント 実 施 計 画 と 要 員 を 規 定 してい 5 リスク 評 価 リスクの 判 断 基 準 は リスクマネジメント 計 画 書 にあら 7 残 留 リスクの 評 価 かじめ 定 めてい リスク 分 析 の 実 施 状 況 表 JIS T 14971(ISO14971)の 確 認 項 目 実 施 内 容 の 概 要 3 リスク 分 析 実 施 メンバー リスク 分 析 は テルモ 株 式 会 社 研 究 開 発 本 部 において 行 なわれた リスクマネジメントの 計 画 社 内 規 定 に 従 い 治 験 開 始 前 に 作 成 した ( 文 書 No.QC03006, 4.4 項 ) 4 リスク 分 析 社 内 規 定 に 従 い ハザードを 特 定 し 個 々の 危 険 状 態 に 対 するリスクの 推 定 を 行 った ( 文 書 No.QC03006, 6 項 ) 5 リスク 評 価 特 定 した 個 々の 危 険 状 態 について 推 定 したリスクがリ スク 低 減 の 必 要 がないほど 低 いいかどうかを 決 定 した ( 文 書 No.QC03006, 7 項 ) 6 リスクコントロール リスクを 受 容 できる 水 準 まで 低 減 するためのリスクコ ントロール 手 段 を 特 定 し これを 実 施 す ( 文 書 No.QC03006, 項 ) 残 留 リスクの 評 価 実 施 後 に 残 るリスクの 評 価 を 行 い 許 容 水 準 を 満 たさな い 場 合 は 更 にリスクコントロール 手 段 を 講 じ 必 要 に 応 じ 添 付 文 書 への 記 載 など 情 報 開 示 の 方 法 を 検 討 した ( 文 書 No.QC03006, 8.4 項 ) 7 残 存 リスクの 総 体 に 係 る 評 価 コンビネーション 製 品 (セット 製 品 )として 製 造 販 売 承 認 申 請 を 行 う 際 に 実 施 した 全 てのリスクコントロール 手 段 が 完 了 し 検 証 した 後 製 品 の 残 留 リスクを 全 体 的 に 見 渡 して 受 容 できるかどうかを 判 定 した ( 文 書 No.QC03006, 9 項 ) 375

2 8.2 重 大 なハザードに 対 するリスク 分 析 及 びリスク 低 減 措 置 の 結 果 本 品 について JIS T14971 を 参 照 してリスクマネジメントを 実 施 した 結 果 そのリスク 分 析 において 特 定 したハザードのうち リスク 低 減 が 必 要 である 重 大 なハザードは 以 下 の 通 りであ り これらに 対 して 実 施 したリスクの 低 減 措 置 について その 内 容 を 下 表 にまとめ 表 8.2 No. ハザードの 内 容 危 害 の 区 分 リスク 低 減 措 置 の 実 施 内 容 評 価 結 果 不 具 合 副 作 用 合 併 症 骨 格 筋 組 織 採 取 に 伴 う 合 併 症 移 植 処 置 に 伴 う 合 併 症 骨 格 筋 芽 細 胞 シート 移 植 に 伴 う 副 作 用 骨 格 筋 芽 細 胞 シート 移 植 に 伴 う 骨 格 筋 芽 細 胞 シート 移 植 に 伴 う 副 作 用 ( 心 不 全 の 増 悪 ) ( 不 整 脈 ) ( 不 整 脈 以 外 の 有 害 事 象 ) 慎 重 な 適 用 が 必 要 な 患 者 に 関 するリスク 6 小 児 患 者 への 移 植 7 悪 性 腫 瘍 のある 患 者 8 高 度 の 僧 帽 弁 閉 鎖 不 全 症 9 高 齢 患 者 10 治 験 例 より 重 症 の 患 者 376 における を 記 載 す 方 法 欄 に 骨 格 筋 採 取 時 の 注 意 事 項 を 記 載 す で 報 告 された を 記 載 す 治 験 で 報 告 された 副 作 用 を 記 載 す で 報 告 された を 記 載 する ( 本 品 との 因 果 関 係 は 否 定 されて いる) 添 付 文 書 の 使 用 上 の 注 意 欄 に 注 意 事 項 を 記 載 す で 報 告 された を 記 載 する ( 本 品 との 因 果 関 係 は 否 定 されて いる) 骨 格 筋 芽 細 胞 シート( 以 下 細 胞 シート) 調 製 に 関 するリスク 11 医 療 機 関 ごとに 清 浄 管 理 区 域 及 び 凍 結 保 存 細 胞 及 びシー 無 菌 操 作 等 区 域 への 搬 入 方 法 等 に ト 調 製 器 具 類 の CPC 搬 係 る 取 り 決 めを 行 い ユーザートレ 入 に 伴 う 無 菌 操 作 等 区 ーニングにて 検 証 す 域 の 汚 染 取 扱 説 明 書 に 搬 入 手 順 を 明 示 し 添 付 文 書 の 用 法 及 び 用 量 又 は 使 用 方

3 凍 結 保 存 細 胞 及 びシー ト 調 製 器 具 類 の 不 適 切 な 保 管 凍 結 保 存 細 胞 及 びシー ト 調 製 器 具 類 の 紛 失 CPC および 細 胞 シート 調 製 用 機 器 の 故 障 異 常 調 製 手 順 の 失 念 凍 結 保 存 細 胞 解 凍 後 の 回 収 不 足 による 必 要 量 不 足 解 凍 した 細 胞 の 再 凍 結 解 凍 した 細 胞 の 不 適 切 な 保 管 放 置 不 適 切 な 調 製 操 作 によ る 微 生 物 及 びエンドトキシン 汚 染 377 法 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 に 調 製 終 了 後 の 作 業 室 クリーンアップの 実 施 を 注 意 喚 起 す 各 容 器 に 貯 法 を 表 示 す 凍 結 保 存 細 胞 については 医 療 機 関 での 保 管 を 回 避 するため 使 用 期 限 を 表 示 す 添 付 文 書 の 貯 法 及 び 有 効 期 間 欄 に 各 構 成 体 の 貯 法 及 び 有 効 期 間 を 記 載 す に 凍 結 保 存 細 胞 は 貯 法 以 外 の 温 度 で 放 置 しないことを 注 意 喚 起 す これら 構 成 体 の 受 け 渡 しの 方 法 を 各 医 療 機 関 と 取 り 決 め 特 に 再 出 荷 が 困 難 な 凍 結 保 存 細 胞 とシート 形 成 培 地 は 容 器 に 封 印 を 施 し 故 意 の 開 封 を 防 ぐ 施 設 や 機 器 の 維 持 管 理 について 必 要 に 応 じて 製 造 販 売 業 者 と 取 り 決 めを 行 うことを 添 付 文 書 の 警 告 欄 に 記 載 す ユーザートレーニングにて 調 製 手 順 の 確 認 を 行 うとともに 調 製 操 作 時 のガイドとして 取 扱 説 明 書 に 調 製 手 順 を 記 載 す 方 法 に 調 製 手 順 を 記 載 す 実 績 から 算 定 した 回 収 細 胞 の 最 大 喪 失 率 (30%)を 上 乗 せした 細 胞 数 量 を 提 供 す 万 一 必 要 量 に 不 足 が 生 じた 場 合 に 備 え 添 付 文 書 の 警 告 欄 に 本 品 が 移 植 できない 可 能 性 を 記 載 す に 再 凍 結 を 行 わないよう 注 意 喚 起 す に 速 やかに 使 用 するよう 注 意 喚 起 す シート 調 製 に 係 る 無 菌 操 作 法 はユ ーザートレーニングにおいて 確 認 を 行 う また 添 付 文 書 の 用 法 及 び 用 量 又 は 使 用 方 法 に 関 連 する 使 用 上 の 注

4 不 適 切 な 調 製 操 作 によ る 必 要 量 不 足 ( 生 存 率 多 核 化 能 及 び CD56 陽 性 細 胞 率 ) 凍 結 保 存 細 胞 シート 形 成 培 地 取 り 違 え 余 剰 細 胞 の 他 の 患 者 へ の 使 用 意 欄 に 調 製 操 作 はバイオセーフ ティ 対 策 用 キャビネット 等 の 無 菌 操 作 等 区 域 で 行 うよう 注 意 喚 起 す さらに 調 製 作 業 が 適 切 に 行 えたこ との 確 認 のため 同 欄 において 細 胞 シートの 品 質 確 認 を 製 造 販 売 業 者 に 委 託 することを 推 奨 す 万 一 移 植 後 の 患 者 に 微 生 物 感 染 と 考 えられる 所 見 が 認 められた 場 合 に 備 え 添 付 文 書 の 用 法 及 び 用 量 又 は 使 用 方 法 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 警 告 欄 に 検 査 及 び 観 察 を 行 うとともに 必 要 に 応 じて 構 成 物 質 等 の 投 与 など 処 置 を 行 う ことを 記 載 す シート 調 製 操 作 はユーザートレー ニングで 確 認 するとともに 調 製 操 作 時 のガイドとして 取 扱 説 明 書 に 調 製 手 順 を 記 載 す に 調 製 作 業 が 適 切 に 行 えたことの 確 認 のため 同 欄 において 細 胞 シー トの 品 質 確 認 を 製 造 販 売 業 者 に 委 託 することを 推 奨 す 医 療 機 関 に 送 付 する 製 品 は 1 回 につ き 患 者 1 人 分 に 限 定 す 患 者 に 紐 づく 番 号 等 を 設 定 し 表 示 す 患 者 の 取 り 違 え 防 止 のための 確 認 を 行 うことを 添 付 文 書 の 用 法 及 び 用 量 又 は 使 用 方 法 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 欄 に 記 載 す 異 なる 患 者 由 来 の 細 胞 を 同 一 の 作 業 室 で 同 時 に 操 作 しないことが 望 ましいことを 添 付 文 書 の 用 法 及 び 用 量 又 は 使 用 方 法 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 欄 に 記 載 す 凍 結 保 存 細 胞 については 混 同 取 違 え 防 止 の 観 点 から 医 療 機 関 での 保 管 を 回 避 するため 使 用 期 限 を 表 示 す に 調 製 に 使 用 しなかった 細 胞 は 速 やかに 廃 棄 することを 注 意 喚 起 す 378

5 移 植 操 作 に 関 するリスク 23 適 応 外 疾 患 への 移 植 清 潔 野 での 不 適 切 な 取 扱 い 不 適 切 な 開 胸 部 位 左 側 開 胸 に 伴 う 不 適 切 な 呼 吸 管 理 過 剰 使 用 細 胞 シートを 複 数 枚 重 ねた 状 態 での 移 植 29 体 内 の 異 所 への 細 胞 シ ートの 落 下 紛 失 ( 肺 の 裏 心 嚢 膜 の 後 ろ 側 等 ) 移 植 対 象 の 患 者 取 り 違 え 余 剰 シートの 他 の 患 者 への 投 与 長 時 間 放 置 出 血 移 植 処 置 の 遅 延 本 品 の 破 損 移 植 処 置 の 遅 延 心 臓 表 面 以 外 への 生 着 炎 症 添 付 文 書 の 効 能 効 果 又 は 性 能 欄 に 適 応 患 者 を 記 載 す 方 法 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 欄 に 取 扱 説 明 書 に 清 潔 野 での 取 扱 いに ついて 方 法 欄 に 移 植 処 置 時 の 注 意 点 を 取 扱 説 明 書 に 記 載 す 方 法 欄 に 方 法 欄 に 移 植 処 置 時 の 注 意 点 を 取 扱 説 明 書 に 記 載 す に 方 法 欄 及 び 用 法 及 び 用 量 又 は 使 用 に に 骨 格 筋 および 患 者 血 清 の 採 取 に 関 するリスク 33 出 血 微 生 物 汚 染 異 物 混 方 法 欄 に 方 法 を 記 載 す 筋 肉 血 清 の 採 取 方 法 が 入 再 採 血 取 扱 説 明 書 等 に 採 取 方 法 の 詳 細 を 不 明 確 骨 格 筋 再 採 記 載 す 取 機 能 障 害 生 物 由 来 原 料 に 関 するリスク 34 原 料 の (1) 骨 格 筋 組 織 患 者 血 清 生 物 由 来 原 料 基 準 ヒト 細 胞 組 織 原 料 基 準 に 適 合 (2) 生 物 由 来 原 料 (ヒト 血 清 アルブ ミン ウシ 胎 児 血 清 ) 379

6 35 原 料 からのプリオン 混 入 本 品 の 安 全 性 に 関 するリスク 36 製 造 由 来 不 純 物 の 残 留 37 品 質 試 験 への 不 適 合 が 移 植 後 に 判 明 38 製 品 の 39 患 者 由 来 癌 細 胞 の 混 入 プリオン 汚 染 アナフィラキ シー/アレルギ ー 炎 症 微 生 物 汚 染 発 熱 腫 瘍 化 1 生 物 由 来 原 料 基 準 に 適 合 2 γ 線 照 射 によりウイルス 汚 染 リスクを 低 減 (ウシ 胎 児 血 清 ) (3) コラゲナーゼ 1 欧 州 薬 局 方 無 菌 試 験 に 適 合 2 本 原 料 を 産 生 する 微 生 物 の 培 養 用 培 地 に 生 物 由 来 の 材 料 を 含 むが 培 地 の 使 用 前 に 滅 菌 処 理 を 実 施 (4) 製 造 販 売 の 承 認 を 受 けた 医 薬 品 等 生 物 由 来 原 料 基 準 通 則 10 に 適 合 (5) その 他 の 原 料 本 原 料 及 びその 製 造 工 程 の 生 物 由 来 材 料 の 不 使 用 を 製 造 元 に 確 認 (1) ウシ 胎 児 血 清 アムホテリシン B 生 物 由 来 原 料 基 準 への 適 合 を 確 認 (2) コラゲナーゼ 1 本 原 料 自 体 には 動 物 由 来 材 料 を 含 まない 2 本 原 料 を 産 生 する 微 生 物 の 培 養 用 培 地 に 生 物 由 来 の 材 料 を 含 むが これらは 生 物 由 来 原 料 基 準 第 4. 1 反 芻 動 物 由 来 原 料 基 準 及 び 2 動 物 由 来 原 料 基 準 に 適 合 す 添 付 文 書 の 警 告 欄 に 注 意 事 項 を 記 載 す 添 付 文 書 の 警 告 欄 に 注 意 事 項 を 記 載 す リスクについて 添 付 文 書 の 警 告 欄 に 注 意 事 項 を 記 載 す 添 付 文 書 の 使 用 上 の 注 意 欄 に 注 意 事 項 を 記 載 す 380

7 40 移 植 部 周 辺 の 腫 瘍 化 腫 瘍 化 骨 格 筋 芽 細 胞 移 植 に 関 する 臨 床 試 験 において 移 植 部 周 辺 の 腫 瘍 化 は 報 告 されていない 大 動 物 および NOG マウスを 用 いた 安 全 性 または 有 効 性 試 験 の 病 理 組 織 学 的 検 査 において 特 筆 すべき 所 見 は 認 められていない 腫 瘍 化 否 定 試 験 において 造 腫 瘍 性 の 所 見 は 認 められていない 41 移 植 による 腫 瘍 増 大 腫 瘍 化 試 験 検 体 の 輸 送 に 関 するリスク 42 送 付 検 体 間 違 い 試 験 施 設 への 到 着 遅 延 輸 送 中 の 温 度 逸 脱 紛 失 漏 出 破 損 試 験 検 体 の 発 送 が 直 ち に 行 われない 48 試 験 法 または 実 施 機 関 の 変 更 ( 微 生 物 またはエンド トキシン 試 験 ) エンドトキシ ン 汚 染 治 験 において 移 植 による 原 発 性 腫 瘍 の 増 大 は 認 められていない これまで 細 胞 移 植 でも 原 発 性 腫 瘍 増 大 の 報 告 は 無 い 検 体 の 情 報 ( 一 覧 保 管 条 件 等 )を 医 療 機 関 と 試 験 施 設 間 で 取 り 決 め 遅 延 を 想 定 した 期 間 の 温 度 保 持 が 可 能 な 輸 送 容 器 を 設 定 す 輸 送 状 況 がトレース 可 能 な 輸 送 手 段 を 設 定 す 想 定 される 環 境 の 温 度 幅 に 対 応 し た 輸 送 容 器 を 設 定 す 遅 延 を 想 定 した 期 間 の 温 度 保 持 が 可 能 な 輸 送 容 器 を 設 定 す 試 験 検 体 の 採 取 輸 送 の 手 順 を 医 療 機 関 と 試 験 施 設 間 で 取 り 決 め 輸 送 状 況 がトレース 可 能 な 輸 送 手 段 を 設 定 す 梱 包 方 法 の 図 示 チェックリスト 等 の 確 認 手 段 を 準 備 す 梱 包 時 の 状 態 について 外 観 確 認 を 実 施 することを 医 療 機 関 と 試 験 施 設 間 で 取 り 決 め 試 験 検 体 の 輸 送 の 手 順 を 医 療 機 関 と 試 験 施 設 間 で 取 り 決 め 輸 送 状 況 がトレース 可 能 な 輸 送 手 段 を 設 定 す 確 認 試 験 は テルモ 又 はテルモにより 試 験 法 および 設 備 の 適 切 性 が 確 認 された 施 設 で 行 う ことを 医 療 機 関 と 取 り 決 め 381