34-1（見本英3）

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1 原 著 北 里 医 学 2014; 44: 膠 原 病 とその 類 縁 疾 患 患 者 のステロイド 大 量 療 法 中 における ニューモシスチス 肺 炎 発 症 予 防 に 対 するST 合 剤 の 効 果 と 副 作 用 の 検 討 和 田 達 彦, 荘 信 博, 小 川 英 佑, 有 沼 良 幸, 永 井 立 夫, 田 中 住 明, 廣 畑 俊 成 北 里 大 学 医 学 部 膠 原 病 感 染 内 科 学 目 的 : 膠 原 病 患 者 におけるニューモシスチス 肺 炎 (PCP) に 対 するスルファメトキサゾール/トリメ トプリム (ST) 合 剤 予 防 内 服 の 効 果 と 副 作 用 を 明 らかにする 対 象 と 方 法 : 2006 年 11 月 から2007 年 9 月 に 当 科 にて 副 腎 皮 質 ステロイド 大 量 治 療 (0.5 mg/kg 体 重 以 上 ) を 受 けた 入 院 患 者 で,ST 合 剤 を 予 防 投 与 できた33 名 を 対 象 とした 副 作 用 とPCP 発 症 をエンドポイ ントとしてKaplan-Meier 法 にて 後 ろ 向 きに 解 析 した 結 果 : ST 合 剤 投 与 開 始 時 の 年 齢 は45.8 ± 18.6 歳 (mean ± SD) で, 女 性 は75.7%,ステロイド 薬 のプ レドニゾロン 換 算 投 与 量 は,48.1 ± 13.7 mg/ 日 であった ST 合 剤 投 与 期 間 の 中 央 値 は72 日 ( 範 囲 : 日 ) で, 期 間 中 PCP 発 生 は1 例 も 無 かった 副 作 用 発 現 は9 例 (27.2%) で, 全 てST 合 剤 開 始 後 48 日 以 内 に 出 現 していた 発 熱 と 肝 機 能 障 害 が 同 時 にみられた1 例 ではST 合 剤 の 脱 感 作 療 法 が 行 わ れ, 発 熱 をきたした1 例 と, 皮 疹 をきたした2 例 と, 無 菌 性 髄 膜 炎 の1 例 では,ST 合 剤 中 止 後 にペン タミジン 吸 入 療 法 への 変 更 が 行 われ, 残 り4 例 ではST 合 剤 が 減 量 された この9 例 の 追 跡 でもPCP 発 生 は 無 かった 結 論 : 以 上 より, 膠 原 病 における 免 疫 抑 制 療 法 に 際 してのST 合 剤 のPCP 予 防 効 果 が 確 認 された し かし, 副 作 用 も 多 いことから, 今 後 ST 合 剤 の 投 与 法 の 検 討 が 必 要 である Key words: ニューモシスチス 肺 炎,スルファメトキサゾール/トリメトプリム, 予 防 内 服, 副 作 用, 免 疫 抑 制 患 者 序 膠 原 病 およびその 類 縁 疾 患 に 対 する 積 極 的 な 免 疫 抑 制 療 法 では, 日 和 見 感 染 への 対 策 が 重 要 である その 中 の1つであるニューモシスチス 肺 炎 (Pneumocystis pneumonia: PCP) は,ヒト 免 疫 不 全 ウイルス (HIV) 患 者 と 比 較 し, 膠 原 病 およびその 類 縁 疾 患 などの 非 HIV 患 者 に 合 併 した 場 合, 予 後 不 良 である 1 そのため,ス ルファメトキサゾール/トリメトプリム 合 成 抗 菌 剤 (ST 合 剤 ) の 内 服 やイセオチン 酸 ペンタミジンの 点 滴 静 注 療 法, 吸 入 療 法 が 治 療 および 予 防 に 用 いられる しかし, いずれも 副 作 用 が 多 く, 副 作 用 (risk) と 予 防 効 果 (benefit) との 関 係 について 不 明 な 点 が 多 い そこで, 今 回 の 検 討 においては,ST 合 剤 予 防 内 服 によるPCP 発 生 率 と 副 作 用 の 発 現 率 を 明 らかにすることを 目 的 とした 文 対 象 および 方 法 1. 対 象 北 里 大 学 病 院 膠 原 病 感 染 内 科 に,2006 年 11 月 1 日 から2007 年 9 月 30 日 までの11か 月 間 で 入 院 加 療 を 必 要 とし, 以 下 の2 項 目 を 満 たす 患 者 を 対 象 とした 1) メチルプレドニゾロンパルス 療 法,またはプレドニ ゾロン 換 算 0.5 mg/kg 以 上 の 投 与 を 受 けた 患 者 2) 免 疫 疾 患 に 合 併 するニューモシスチス 肺 炎 の 予 防 基 準 2 の 予 防 法 によるST 合 剤 投 与 を 受 けた 患 者 [ST 合 剤 (TMP/SMX) 1 g/ 日 4 g/ 週 (2 g/ 回 ) 8 g/ 週 (4 g/ 回 )] 2. 方 法 ST 合 剤 内 服 後 の 転 帰 を, 診 療 録 に 基 づき2007 年 9 月 30 日 の 時 点 から 後 ろ 向 きに 解 析 した 観 察 項 目 は, PCP 発 生 と 副 作 用 発 現 とした 両 者 ともKaplan-Meier 法 で 解 析 を 行 った PCP 発 生 に 関 する 後 ろ 向 きコホート では,PCP 発 生 をイベントとし,2007 年 9 月 30 日 時 点 で イベント 発 生 していない 症 例,もしくはPCP 予 防 投 与 を 終 了 または 中 断 した 症 例 を 打 ち 切 りとした 副 作 用 に 関 しては, 副 作 用 発 現 をイベントとし,2007 年 9 月 30 日 時 点 でST 合 剤 による 副 作 用 がない 症 例,もしくは PCP 予 防 投 与 を 副 作 用 がなく 終 了 した 症 例 を 打 ち 切 り とした Received 23 May 2014, accepted 2 July 2014 連 絡 先 : 和 田 達 彦 ( 北 里 大 学 医 学 部 膠 原 病 感 染 内 科 学 ) 神 奈 川 県 相 模 原 市 南 区 北 里 [email protected] 97

2 和 田 達 彦, 他 Table 1. Characteristics for all patients Item (n = 33) Age 45.8 ± 18.6 years (mean ± SD) Male : Female 8 : 25 (female 75.7%) Disease Cases (%) Systemic lupus erythematous 14 (42.4) Polymyositis/Dermatomyositis 11 (33.3) Mixes connective tissue disease 1 (3.0) Systemic aclerosis 1 (3.0) Others Vasculitis 3 (9.1) Adult onset still disease 3 (9.1) Macrophage activation syndrome 1 (3.0) Therapy Cases Steroid pulse therapy 13 Inictial mean dose of prednisolone 48.1 ± 13.7 mg/day (mean ± SD) Immunosuppressant agents or more 3 Cyclosporin A 4 Mizoribine 3 Cyclophosphamide pulse 3 Cyclophosphamide 3 Methotrexate 2 Tracrolimus 1 Figure 1. Kaplan-Meier estimates of cumulative adverse event rate in patients receiving trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis 98

3 膠 原 病 患 者 でのST 合 剤 のニューモシスチス 肺 炎 予 防 効 果 と 副 作 用 本 研 究 はヘルシンキ 宣 言 3 に 則 り 行 われたもので, 1998 年 改 定 の 厚 生 労 働 省 の 疫 学 研 究 に 関 する 倫 理 指 針 4 を 遵 守 している 結 対 象 者 は33 例 で, 処 方 されたST 合 剤 は 全 例 バクタ 配 合 錠 ( 塩 野 義 製 薬 : スルファメトキサゾール400 mg/ト リメトプリム80 mg) であった 患 者 背 景 および 基 礎 疾 患 に 対 する 治 療 内 容 をTable 1に 示 す 33 例 のST 合 剤 投 与 開 始 時 の 年 齢 は45.8 ± 18.6 歳 (mean ± SD) で, 女 性 の 割 合 は75.7%であった 基 礎 疾 患 は, 全 身 性 エリテ マトーデス (SLE), 多 発 性 筋 炎 (PM), 皮 膚 筋 炎 (DM), 血 管 炎 症 候 群 で84.8%を 占 めていた 副 腎 皮 質 ステロ イド 初 回 治 療 時 における 平 均 ステロイド 投 与 量 (プレド ニゾロン 換 算 量 ) は,48.1 ± 13.7 mg/ 日 (mean ± SD) であった ステロイドパルス 療 法 は13 例 で,また 免 疫 抑 制 剤 は13 例 で 併 用 されていた ST 合 剤 投 与 期 間 の 中 央 値 は72 日 ( 範 囲 : 日 ) で, 全 例 追 跡 可 能 であった ST 合 剤 の 内 服 方 法 とし て,16 例 でバクタ 配 合 錠 1 回 1 錠 を1 日 2 回 で 週 2 回 投 与,14 例 で1 回 1 錠 を1 日 1 回 連 日 投 与 が 行 われており, これらが 全 体 の91%を 占 めた 残 りの 症 例 において は,1 回 1 錠 を1 日 1 回 で 週 3 回 投 与 が1 例,1 日 1 錠 を1 日 2 回 で 週 3 回 投 与 が1 例,そして 残 り1 例 では 脱 感 作 療 法 が 行 われた 脱 感 作 療 法 は,バクタ 配 合 顆 粒 1 g/ 包 (ス ルファメトキサゾール400 mg/トリメトプリム80 mg) 0.12 gを1 日 1 回 投 与 から 開 始 し,3 日 毎 に0.12 gずつ 増 量 し,1 日 1 gまで 増 量 した PCP 発 生 に 関 する 後 ろ 向 きコホートではイベント 発 生 はなかった すなわち,33 例 中 PCPを 発 症 した 症 例 は1 例 もなかった 副 作 用 発 現 は9 例 (27.2%) で 認 めら れ, 副 作 用 のない 打 ち 切 りは24 例 であった 副 作 用 発 現 率 のKaplan-Meier 曲 線 をFigure 1に 示 す 全 ての 副 作 用 がST 合 剤 開 始 後 48 日 以 内 に 出 現 していた 副 作 用 の 累 積 発 生 率 は,ST 合 剤 開 始 後 7 日 で9.1%,14 日 で12%, 果 28 日 で24.5%,48 日 で28.5%であった 9 例 で 見 られた 副 作 用 とその 対 応 をTable 2に 示 す 最 も 多 い 副 作 用 は 血 球 減 少 の3 例 であり,これらではST 合 剤 減 量 にて 予 防 が 継 続 された ( 症 例 5 7) 発 熱 と 皮 疹 はそれぞれ2 例 ずつで 認 められ, 腎 機 能 障 害, 肝 機 能 障 害, 無 菌 性 髄 膜 炎 が 各 1 例 ずつ 認 められた 発 熱 と 肝 機 能 障 害 が 同 時 にみられた 症 例 ( 症 例 1) では, 前 述 したようにST 合 剤 の 脱 感 作 療 法 が 行 われた 発 熱 をきたした2 例 中 1 例 ( 症 例 2: ST 合 剤 投 与 期 間 7 日 ) と, 皮 疹 をきたした2 例 ( 症 例 3,4: 22 日,14 日 ), 無 菌 性 髄 膜 炎 の1 例 ( 症 例 9: 28 日 ) については,ST 合 剤 を 中 止 してペンタミジン 吸 入 療 法 への 変 更 が 行 われた 全 例 とも 観 察 終 了 時 まで,これ らの 予 防 法 が 継 続 された 考 ST 合 剤 は,PCP 発 生 予 防 において 重 要 な 薬 剤 であ る Greenらは,12のランダム 化 比 較 試 験 のメタ 解 析 に おいて,プラセボや 他 のPCPに 効 果 を 示 さない 抗 菌 薬 と 比 較 し,ST 合 剤 投 与 例 で 全 死 因 死 亡 の 差 はないもの の,PCP 発 生 とPCP 関 連 死 亡 に 関 して 有 意 に 抑 制 効 果 があると 示 されている 5 しかし,この 対 象 のほとんど が 血 液 疾 患 患 者 であり, 長 期 ステロイド 治 療 を 行 った 膠 原 病 患 者 に 対 するST 合 剤 の 必 要 性 は 十 分 に 示 されて いない 一 方,2004 年 にSowdenは 膠 原 病 でのPCP 発 生 率 が,1,000 入 院 人 年 あたり と 頻 度 が 少 なかっ たことを 挙 げている 6 しかし, 近 年 の 膠 原 病 に 対 する 積 極 的 な 免 疫 抑 制 療 法 や, 関 節 リウマチに 対 する 生 物 学 的 製 剤 の 使 用 などにより,そのPCP 発 生 率 は 上 昇 し ている 可 能 性 が 高 いため,ST 合 剤 に 対 する 必 要 性 は 増 していると 考 える 本 邦 においては, 膠 原 病 疾 患 症 例 のみを 対 象 としたPCP 研 究 は 多 く 報 告 されており, 2005 年 には 多 施 設 で 症 例 を 集 計 し,PCP 予 防 基 準 ガイ ドラインが 作 成 されている 2 また, 膠 原 病 患 者 におけ るPCP 発 生 のリスクファクターとして,リンパ 球 減 少 や 肺 線 維 症 の 存 在 7, 中 等 度 以 上 のステロイド 治 療, 免 察 Table 2. Cases of the patients who developed adverse effects Adverse effects Alternative prpphylactic therapy PCP 1. Fever, Liver dysfunction TMP/SMC desensitization therapy No 2. Fever aerosolized pentamidinr therapy No 3. Eruption aerosolized pentamidinr therapy No 4. Eruption aerosolized pentamidinr therapy No 5. Leukopenia, Thrombocytopenia TMP/SMX dose reduction No 6. Thrombocytopenia TMP/SMX dose reduction No 7. Thrombocytopenia TMP/SMX dose reduction No 8. Renal dysfunction TMP/SMX dose reduction No 9. Aseptic meningitis aerosolized pentamidine therapy No TMP/SMX, Trimethoprim/Sulfamethoxazole; PCP, Pneumocystis pneumonia 99

4 和 田 達 彦, 他 疫 抑 制 療 法, 低 ガンマグロブリン 血 症, 低 アルブミン 血 症 とコリンエステラーゼ 低 値 が 挙 げられている 8-10 本 研 究 のPCP 予 防 方 法 は 上 記 のPCP 予 防 基 準 ガイド ライン 2 に 則 っているが, 本 研 究 の 対 象 は, 原 疾 患 に 対 して1 日 プレドニン 換 算 で0.5 mg/kg 以 上 の 治 療 を 受 けて いる 症 例 とし, 年 齢 制 限 は 設 けていない 対 象 患 者 の 平 均 年 齢 は45.8 ± 18.6 歳 (mean ± SD) と 若 年 者 も 含 ま れている この 点 で 厚 労 省 研 究 班 のPCP 予 防 基 準 から は, 年 齢 50 歳 以 上 という 年 齢 制 限 から 逸 脱 してい る しかし, 若 年 でも 原 疾 患 の 治 療 が 必 要 な 患 者 や PCP 発 生 がみられる 患 者 は 存 在 する 事 実, 箕 輪 らの 報 告 によると, 厚 生 労 働 省 研 究 班 のPCP 予 防 基 準 の 有 用 性 に 関 する 検 討 の 結 果 では, 膠 原 病 でPCPを 発 症 し た 症 例 の 約 40%は 研 究 班 の 予 防 基 準 の 年 齢 では 対 象 外 の 症 例 であった 11 本 研 究 の 対 象 患 者 では,SLE,PM,DM, 血 管 炎 症 候 群 症 例 が 全 体 の84.8%を 占 めている その 中 でST 合 剤 予 防 投 与 下 でのPCP 発 症 が1 例 もみられなかったこと は, 症 例 数 は 少 ないものの,そのPCP 予 防 での 有 効 性 を 改 めて 裏 付 けたものと 考 えられる 我 々はこれまで に, 膠 原 病 患 者 の 免 疫 抑 制 療 法 中 のST 合 剤 とペンタミ ジン 吸 入 療 法 によるPCP 予 防 効 果 を 検 討 しており, 前 者 では0%, 後 者 で21%のPCP 発 生 を 認 め,ST 合 剤 の 優 位 性 を 示 した 12 今 回, 副 作 用 のためST 合 剤 からペン タミジン 吸 入 療 法 へ 変 更 した 患 者 4 例 についても,PCP 発 症 は 見 られなかった これは 一 時 的 でもST 合 剤 が 投 与 されていれば, 全 く 投 与 されていないよりもPCP 予 防 効 果 が 高 い 可 能 性 を 示 唆 している 従 って,まずは ST 合 剤 より 開 始 し, 副 作 用 が 出 現 した 際 には,ペンタ ミジン 吸 入 療 法 へと 変 更 することが 推 奨 されると 考 え られるが,この 点 については,さらに 症 例 を 増 やして 検 討 していく 必 要 がある 副 作 用 発 現 は,33 例 中 9 例 (27.2%) でみられた 全 て の 症 例 でPCP 予 防 開 始 から48 日 以 内 に 出 現 している が, 最 も 副 作 用 発 現 が 多 いのは 予 防 開 始 から7 日 以 内, 14 日 から21 日 の 間 である 他 のST 合 剤 による 副 作 用 報 告 のほとんどが, 投 与 開 始 から7 日 から28 日 で 発 生 し ている 13,14 このように 副 作 用 発 現 までの 期 間 に 幅 があ るのは, 副 作 用 がST 合 剤 の 毒 性 機 序 によるものとアレ ルギー 機 序 によるものとが 含 まれるためであると 考 え られる また, 本 研 究 でみられた 無 菌 性 髄 膜 炎 に 関 し ては,III 型 もしくはIV 型 アレルギーが 想 定 されてお り 15, 発 生 時 期 は 遅 延 する 傾 向 がある 無 菌 性 髄 膜 炎 がST 合 剤 で 生 じうることは 常 に 念 頭 に 置 いておく 必 要 がある 入 院 後, 原 疾 患 の 治 療 に 伴 いST 合 剤 予 防 が 導 入 されるが, 近 年 在 院 日 数 が 短 縮 していることから, 退 院 後 にST 合 剤 の 副 作 用 を 発 症 する 可 能 性 があり,ST 合 剤 導 入 後 48 日 前 後 までは, 外 来 での 副 作 用 の 詳 細 な チェックとマネージメントを 行 っていくことが 必 要 で ある 副 作 用 発 現 後 の 代 替 療 法 に 関 しては,ST 合 剤 の 減 量,ペンタミジン 吸 入 療 法 への 変 更, 脱 感 作 療 法 が 行 われた PCP 発 生 予 防 に 関 する 脱 感 作 療 法 では,これ までに 良 好 な 成 績 が 報 告 されている すなわち,リウ マチ 性 疾 患 を 含 む 非 HIV 患 者 で,ST 合 剤 の 副 作 用 を 起 こした 症 例 を 対 象 とした 研 究 では,98%の 患 者 が 脱 感 作 療 法 に 成 功 し, 平 均 11か 月 の 観 察 期 間 中,89%の 患 者 で 忍 容 性 が 示 されている14 また, 本 邦 でも, 成 人 の 膠 原 病 患 者 に 対 するST 合 剤 漸 増 療 法 の 有 効 性 が 示 さ れている すなわち,Takenakaらは,ST 合 剤 (スル ファメトキサゾール80 mg/トリメトプリム400 mg) 1 日 1 回 1 錠 から 開 始 し 副 作 用 出 現 時 は1 錠 単 位 で 減 量 する ルーチン 群 と,1 錠 の10% 量 から 粉 末 で 開 始 し,3 日 以 上 毎 に10%ずつ 漸 増 し, 副 作 用 出 現 時 にはその 量 を 維 持 するという 漸 増 療 法 群 で, 有 効 性 と 安 全 性 を 比 較 し た その 結 果, 両 群 で 副 作 用 発 現 率 に 有 意 差 はない が, 通 常 1 日 量 の50% 量 以 上 のST 合 剤 を 内 服 できた 患 者 またはST 合 剤 1 錠 を 週 3 回 以 上 内 服 できた 患 者 の 割 合 では,100%と71.4%と 漸 増 療 法 群 が 有 意 に 高 かった 16 一 方,ガイドラインで 推 奨 されている 量 以 下 でのPCP 予 防 効 果 は 成 人 において 不 明 であるが, 副 作 用 を 減 ら す 療 法 としては 期 待 できる 今 後 は,より 少 量 のST 合 剤 でPCP 発 生 が 抑 制 できるかについて 検 討 してゆく 必 要 があると 考 えられる その 他 のPCP 予 防 薬 としては,2012 年 1 月 に 承 認 され たアトバコンが 挙 げられる HIV 患 者 のPCP 治 療 にお けるST 合 剤 とアトバコンの 比 較 研 究 では,PCP 治 療 失 敗 率 がそれぞれ20%と70%であり,またPCP 関 連 死 亡 は それぞれ2.5%と0.62%であり, 若 干 アトバコンは 劣 る 17 しかし,PCP 予 防 に 関 しては,HIV 患 者, 自 家 末 梢 血 幹 細 胞 移 植 患 者, 腎 移 植 患 者 で,アトバコンは 忍 容 性 が 高 い 薬 物 であることが 示 されている しかし, 薬 価 が 高 く,ST 合 剤 やペンタミジンがどうしても 使 用 で きない 患 者 に,その 対 象 が 限 られるのが 現 状 である 文 1. Sepkowitz KA. Opportunistic infections in patients with and patients without Acquired Immunodeficiency Syndrome. Clin Infect Dis 2002; 34: 免 疫 疾 患 の 合 併 症 とその 治 療 法 に 関 する 研 究 班 ( 主 任 研 究 者 : 橋 本 博 史 ). 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 : 免 疫 アレルギー 疾 患 等 予 防 治 療 研 究 事 業 免 疫 疾 患 の 合 併 症 とその 治 療 法 に 関 する 研 究 診 療 ガイドライン : 免 疫 疾 患 に 合 併 する ニューモシスチス 肺 炎 の 予 防 基 準, 2005/3. 3. World Medical Association. World medical association declaration of Helsinki - Ethical principles for medical research involving human subjects. Available at: 10policies/b3/index.html. Accessed May 17, 文 部 科 学 省, 厚 生 労 働 省. 疫 学 研 究 に 関 する 倫 理 指 針. Available at: Accessed May 17, 献 100

5 膠 原 病 患 者 でのST 合 剤 のニューモシスチス 肺 炎 予 防 効 果 と 副 作 用 5. Green H, Paul M, Vidal L, et al. Prophylaxis of Pneumocystis pneumonia in immunocompromised non-hiv-infected patients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc 2007; 82: Sowden E, Carmichael AJ. Autoimmune inflammatory disorders, systemic corticosteroids and pneumocystis pneumonia: a strategy for prevention. BMC Infect Dis 2004; 4: Kadoya A, Okada J, Iikuni Y, et al. Risk factors for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with polymyositis/dermatomyositis or systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1996; 23: Ogawa J, Harigai M, Nagasaka K, et al. Prediction of and prophylaxis against Pneumocystis pneumonia in patients with connective tissue diseases undergoing medium- or high-dose corticosteroid therapy. Mod Rheumatol 2005; 15: Sato T, Inokuma S, Maezawa R, et al. Clinical characteristics of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue diseases. Mod Rheumatol 2005; 15: Aoki Y, Iwamoto M, Kamata Y, et al. Prognostic indicators related to death in patients with Pneumocystis pneumonia associated with collagen vascular diseases. Rheumatol Int 2009; 29: 箕 輪 健 太 郎, 名 切 裕, 李 鐘 碩, 他. ニューモシスチス 肺 炎 の 予 防 基 準 の 有 用 性 に 関 する 検 討. 日 本 臨 床 免 疫 学 会 誌 2009; 32: Kimura M, Tanaka S, Ishikawa A, et al. Comparison of trimethoprim-sulfamethoxazole and aerosolized pentamidine for primary prophylaxis of Pneumocystis jiroveci pneumonia in immunocompromised with connective tissue disease. Rheumatol Int 2008; 28: Maezawa R, Kurasawa K, Arai S, et al. Positivity for anti-rnp antibody is a risk factor for adverse effects caused by trimethoprimsulfamethoxazole, a prophylactic agent for P. jiroveci pneumonia, in patients with connective tissue diseases. Mod Rheumatol 2013; 23: Pyle RC, Butterfield JH, Volcheck GW, et al. Successful outpatient graded administration of trimethoprim-sulfamethoxazole in patients without HIV and with a history of sulfonamide adverse drug reaction. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: Joffe AM, Farley JD, Linden D, et al. Trimethoprimsulfamethoxazole-associated aseptic meningitis: case reports and review of the literature. Am J Med 1989; 87: Takenaka K, Komiya Y, Ota M, et al. A dose-escalation regimen of trimethoprim-sulfamethoxazole is tolerable for prophylaxis against Pneumocystis jiroveci pneumonia in rheumatic diseases. Mod Rheumatol 2013; 23: Hughes W, Leoung G, Kramer F, et al. Comparison of atovaquone (566C80) with trimethoprim-sulfamethoxazole to treat Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. N Engl J Med 1993; 328: Yotsumoto M, Shinozawa K, Yamamoto Y, et al. Status of use and side effects of atovaquone for the treatment and prevention of pneumocystis pneumonia in HIV infected patients in Japan--from 1997 to The Clinical Study Group for AIDS Drugs, supported by Health and Labor Science Grants from the Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan. Kansenshogaku Zasshi 2013; 87: Gabardi S Millen P, Hurwitz S, et al. Atovaquone versus trimethoprim-sulfamethoxazole as Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis following renal transplantation. Clin Transplant 2012; 26: E Colby C, McAfee S, Sackstein R, et al. A prospective randomized trial comparing the toxicity and safety of atovaquone with trimethoprim/sulfamethoxazole as Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis following autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 24:

6 和 田 達 彦, 他 Risks and benefits of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMX) prophylaxis in connective tissue disease (CTD) patients receiving high-dose corticosteroid therapy Tatsuhiko Wada, Nobuhiro Sho, Eisuke Ogawa, Yoshiyuki Arinuma, Tatsuo Nagai, Sumiaki Tanaka, Shunsei Hirohata Department of Rheumatology and Infectious Diseases, Kitasato University School of Medicine Background: Our objective was to evaluate the risks and benefits of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/ SMX) prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in patients with connective tissue diseases (CTDs) receiving high-dose corticosteroid (CS) therapy. Methods: Using the Kaplan-Meier method, we retrospectively analyzed CTD patients, who were treated with high doses of steroids (prednisolone >0.5 mg/kg) and received TMP/SMX prophylaxis for PCP from November 2006 through October Primary outcome measures were the incidence rate of PCP and that of TMP/ SMX-related adverse effects. Results: Thirty-three patients were selected to take part in this study, including 8 males and 25 females (age 45.8 ± 18.6 years [mean ± SD]). The dosage of predonisolone was 48.1 ± 13.7 mg/day (mean ± SD) and the duration of prophylaxis with TMP/SMX was 72 days (range days). None of the patients developed PCP during the observation periods. TMP/SMX was discontinued in 9 patients due to adverse effects. Adverse effects included fever (2 patients), skin eruption (2 patients), hematological disorders (3 patients), liver dysfunction (1 patient), renal dysfunction (1 patient), and meningitis (1 patient). All adverse effects developed within 48 days from the initiation of prophylactic TMP/SMX therapy. Four of 9 patients continued to be given TMP/SMX at reduced doses in spite of mild leukopenia, thrombopenia, or liver dysfunction. In 4 other patients, TMP/SMX was changed to aerosolized pentamidine, and 1 other patient received TMP/SMX desensitization therapy. None of the 9 patients developed PCP. Conclusions: These results confirm that TMP/SMX is an effective prophylaxis therapy for PCP in spite of the relatively high prevalence of adverse effects. Moreover, these data suggest that the initial use of TMP/SMX might have some beneficial effect for prophylaxis of PCP even in cases changing to aerosolized pentamidine. Key words: Pneumocystis pneumonia, trimethoprim-sulfamethoxazole, prophylaxis, adverse effect, immunosuppressed patient 102