DDWシェリング講演スライド（２００９年１０月）

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1 これからのC 型 肝 炎 治 療 関 西 労 災 病 院 病 院 長 林 紀 夫 ドロミテ

2 Sustained viral response (%) C 型 肝 炎 治 療 の 変 遷 (ジェノタイプ1 型 高 ウイルス 量 ) 100% 80% 1992 年 2011 年 2013 年 201X 年 70% 90% %? 60% 40%-50% 40% 20% 20% 数 % 0% TVR: Telaprevir

3 C 型 肝 炎 の 製 剤 一 覧 From EASL 2014 presentations NS3/4A プロテアーゼ 阻 害 薬 Boceprevir Telaprevir Simeprevir (TMC435) Asunaprevir (BMS ) Vaniprevir (MK-7009) ABT-450 MK-5172 GS-9451 GS-9256 NS5A 阻 害 薬 Daclatasvir (BMS ) Ledipasvir (GS-5885) Ombitasvir (ABT-267) MK-8742 GS-5816 PPI-668 Samatasvir (IDX719) NS5B ポリメラーゼ 阻 害 薬 核 酸 型 Sofosbuvir (GS-7977) Mericitabine (RG7128) VX-135 IDX21437 日 本 発 売 中 / 申 請 中 日 本 開 発 中 / 開 発 予 定 非 核 酸 型 (10s) (7s) (4s) (6s) BMS Deleobuvir (BI ) Dasabuvir (ABT-333) GS-9669 Tegobuvir (GS-9190) GSK UTR C E1 E1 E2 E2 P NS 7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 4A 3 -UTR s=direct Acting Antivirals J Hepatol 2014; 60(1) suppl: S1-S598

4 IFN-free regimens IFN containing regimens C 型 肝 炎 の 将 来 の 治 療 戦 略 Peg IFN Peg IFN + RBV RBV + RBV + ± RBV + + ± RBV

5 /PEG-IFN/RBV 日 本 で 開 発 中 のs, genotype1 MSD Vaniprevir 84% 日 本 :SVR 率 海 外 :SVR 率 Janssen Simeprevir 89% Boehringer Ingelheim Faldaprevir 85% ~ IFN free RBV free BMS Asunaprevir Daclatasvir NS5A 変 異 ;41% IFN 不 適 例 ;87% 無 効 例 ;80.5% Gilead Ledipasvir Sofosbuvir 85% 100% AbbVie ION-1, GT1b 日 本 phase 3 ABT-450r Ombitasvir Telaprevir : Kumada H et al. J Hepatol 2012;56: Simeprevir : Hayashi N et al. J Hepatol 2014, in press Vaniprevir : 林 紀 夫 ほか. 肝 臓 2014; 55 suppl.(1): A35 Faldaprevir: 西 口 修 平 ほか. 肝 臓 2013; 54 suppl.(1): A408 DCV/ASV: Kumada H et al. Hepatology 2014;59: LDV/SOF: Afdhal N et al. NEJM 2014;370: ABT: Chayama K et al. Hepatol Int 2014; 8: S BMS : Everson GT et al. AASLD 2013, Late breaker-oral 1 MK-5172/-8142: Lawitz E et al. Hepatology2013;58(4): A, J Hepatol 2014;60:S25-26 Phase 2 97% BMS ASV/DCV BMS % GT1a main MSD C-WORTHy, GT1b MK-5172 MK % 参 考 資 料 :Clinical Trials Gov.

6 /PEG-IFN/RBV 日 本 で 開 発 中 のs, genotype2 SVR 率 Tanabe Mitsubishi Telaprevir 85% 再 燃 88% 無 効 50% ~ IFN free RBV free Gilead Sofosbuvir RBV 97% 初 回 98% 再 治 療 95% 参 考 資 料 :Clinical Trials Gov.

7 / PEG-IFN/ RBV 併 用 療 法 PEG RBV NS3/4Aプロテアーゼ 阻 害 薬 Telaprevir Simeprevir Vaniprevir 核 酸 型 NS5Bポリメラーゼ 阻 害 薬 Sofosbuvir

8 NS3/4Aプロテアーゼ 阻 害 薬 ソブリアード (Simeprevir) extended S2 第 2 世 代 の 経 口 HCV NS3/4Aプロテアーゼ 阻 害 剤 S4 S1/S3 S2 S1 ゲノタイプ1 型 のC 型 肝 炎 患 者 を 対 象 に した 国 内 第 II 相 試 験 において, 1 日 1 回 1 錠 (50mg 又 は100mg)で 強 い 抗 ウイルス 活 性 が 認 められた 1 In vitro profile EC 50 = 9.4nM ( HCVゲノタイプ1bレプリコン 細 胞 ) Ki = 1.4nM ( HCVゲノタイプ1b 酵 素 ) 良 好 な 安 全 性 プロフィール Hayashi et al Poster P-41 presented at JDDW Reesink HW et al Gastroenterology 2010;138: Moreno C et al J Hepatology 2012;56: Fried MW et al Oral presentation at AASLD Zeuzem S et al Poster LB-2998 presented at EASL 2011

9 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 (CONCERTO-1) RGT ( 週 ) N=123 SMV (100 mg QD) +PR PR PR 後 観 察 期 後 観 察 期 N=60 PBO+PR PR 後 観 察 期 割 付 け 比 : 2:1 (SMV:PBO); 年 齢 (65 歳 未 満,65 歳 以 上 ), IL28B 遺 伝 子 多 型 で 層 別 割 付 け RGT: 4 週 時 のHCV RNA が1.2 Log IU/mL 未 満 又 は 陰 性 化, 及 び12 週 時 のHCV RNAが 陰 性 化 の 場 合, 治 療 期 間 は24 週 間 とする それ 以 外 は48 週 とする ウイルス 学 的 中 止 基 準 : 1) 4 週 時 のHCV RNA > 3.0 Log IU/mL SMV/PBOのみ 中 止 2) 36 週 時 のHCV RNA 1.2 Log IU/mL PR 投 与 の 中 止 有 効 性 の 主 要 評 価 項 目 SVR12( 投 与 終 了 時 及 び 投 与 終 了 後 12 週 のHCV RNA 陰 性 化 ) PBO: プラセボ; PR: ペグインターフェロンα-2a+リバビリン; QD:1 日 1 回 ; SMV: シメプレビル

10 ソブリアード(Simeprevir)の 国 内 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 の 著 効 率 (SVR24) S V R 率 109/123 34/60 27/53 19/53 44/49 22/24 10/26 28/29 SMV (12 週 ) PBO SMV (12 週 ) SMV (24 週 ) SMV (12 週 ) SMV (12 週 ) SMV(12 週 ) +PR48 SMV (12 週 ) 初 回 治 療 例 前 治 療 無 効 例 前 治 療 再 燃 例 初 回 治 療 例 前 治 療 無 効 例 前 治 療 再 燃 例 CONCERTO 1 CONCERTO 2 CONCERTO 3 CONCERTO 4

11 主 な 有 害 事 象 (CONCERTO-1) N (%) SMV N=123 PBO N=60 白 血 球 数 減 少 78 (63.4) 41 (68.3) 発 熱 75 (61.0) 31 (51.7) 貧 血 70 (56.9) 36 (60.0) 好 中 球 数 減 少 69 (56.1) 37 (61.7) 血 小 板 数 減 少 60 (48.8) 23 (38.3) 発 疹 57 (46.3) 37 (61.7) 頭 痛 54 (43.9) 27 (45.0) 倦 怠 感 52 (42.3) 28 (46.7) 脱 毛 44 (35.8) 28 (46.7) *SMV 群 の>30%で 発 現 が 報 告 された 有 害 事 象 PBO: プラセボ; SMV: シメプレビル

12 総 ビリルビン 値 の 変 化 (CONCERTO-1) 1.2 PR SMV SMV PBO 中 央 値 0.8 SMV PBO 発 現 率 BL ( 週 ) SMV 群 において,その 他 の 肝 機 能 検 査 値 (ALT 及 びAST)の 上 昇 は 伴 わない 軽 度 かつ 一 過 性 のビリルビン 上 昇 が 観 察 された 20 0 正 常 10.0 グレード グレード グレード 3 0 グレード 4

13 Failure 例 *におけるNS3プロテアーゼ 領 域 の 変 異 (CONCERTO-2/3) Failure 例 におけるNS3プロテアーゼ 領 域 の 変 異 N= D168Vを 含 む 変 異 n= D168Vを 含 む 変 異 N= D168V 単 独 変 異 n=35 D168A/V D168E/V Q80R + D168A/V R155Q + D168A/V S122I/T + D168V ベースライン Q80L + D168V D168A D168T Q80L Q80R + D168E ベースライン D168E + S122G/R ベースライン Q80L + D168E サンプルなし D168H D168X Q80L + R155Q + D168A R155Q + D168H ベースライン Q80K + R155K 変 異 なし * 以 下 のFailure 条 件 に 一 つ 以 上 該 当 した 症 例 : - Breakthrough - 中 止 基 準 (12 週 24 週 36 週 ) - 投 与 終 了 時 HCV RNA 陽 性 - 再 燃 NS3プロテアーゼ 領 域 の36, 43, 54, 80, 122, 138, 155, 156,168 及 び170を 解 析 対 象 とした

14 SMV/Peg-IFN/RBV 併 用 療 法 OLF 多 施 設 共 同 研 究 対 象 : 大 阪 大 学 およびOsaka Liver Forum 関 連 施 設 において C 型 慢 性 肝 疾 患 に 対 するSMV/Peg-IFN/RBV 療 法 前 向 き 研 究 に 登 録 された HCV genotype1のc 型 慢 性 肝 炎 ( 肝 硬 変 )の338 例 (4 月 末 現 在 ) 初 回 投 与 例 ;HCV-RNA 5Log IU/ml 再 治 療 例 ;HCV-RNA 量 は 問 わない 解 析 対 象 : 治 療 開 始 から4 週 以 上 経 過 した253 例 方 法 : SMV/Peg-IFN/RBV 併 用 療 法 24 週 PR 未 治 療 例 ; SMV/Peg-IFNα2b+RBV(ペグイントロン+レベトール) PR 既 治 療 例 ; SMV/Peg-IFNα2a+RBV(ペガシス+コペガス) SMV12+PR24 SMV/PR Peg-IFN/RBV Follow up 治 療 中 止 基 準 : HCV-RNA 4w 3Log IU/ml or HCV RNA 12w positive

15 Number of patients 投 与 患 者 の 年 齢 分 布 歳 以 下 歳 歳 歳 70 歳 以 上 歳 :49 例 歳 :10 例

16 SVR rate (%) (Hiramatsu N, et al. APASL 2014) 治 療 歴 別 の 治 療 開 始 4 週 時 HCV-RNA 量 別 の 患 者 割 合 と 著 効 率 治 療 開 始 4 週 時 HCV-RNA 量 別 の 患 者 割 合 CONCERTO1-4 ND <1.2(+) 1.2 OLF Naive Relapser NR Naive Relapser NR (113/122) 78.3 (18/23) 0/ (61/65) 84.6 (11/13) 56.2 (41/73) 33.6 (14/43) 6.7 (1/15) Naïve Relapser NR 予 想 SVR Naïve:89% Relapser:91% NR:43% ND <1.2(+) 1.2

17 SMV/Peg-IFN/RBV 併 用 療 法 4 週 までの 副 作 用 出 現 状 況 副 作 用 中 止 率 65 歳 未 満 2.3% (3/130) 多 型 紅 斑 発 疹 発 疹 65 歳 以 上 0.8% (1/123) 眼 底 出 血 合 計 1.6% (4/253) ビリルビン 上 昇 < % 4% 13% 77%

18 NS3/4Aプロテアーゼ 阻 害 薬 バニプレビル(Vaniprevir)

19 バニプレビル 未 治 療 例 対 象 第 Ⅲ 相 試 験 0W 12W 24W 48W 72W バニプレビル12 週 群 : バニプレビル 300 mg b.i.d. PEG-IFN α-2b + RBV 対 照 群 : 二 重 盲 検 バニプレビル24 週 群 : 98 例 プラセボ バニプレビル 300 mg b.i.d PEG-IFN α-2b + RBV プラセボ 98 例 98 例 経 過 観 察 (24 週 ) 経 過 観 察 (24 週 ) PEG-IFN α-2b (1.5 μg/kg/ 週 ) + RBV (600~1000 mg/ 日 ) 非 盲 検 SVR % 84.5% 55.1% 経 過 観 察 (24 週 ) 主 な 選 択 基 準 Genotype (GT) 1の 日 本 人 C 型 慢 性 肝 炎 患 者 ( 男 女 ) 20~70 歳 ( 同 意 取 得 時 ) スクリーニング 時 のHCV RNA 量 が5.0 Log IU/mL 以 上 肝 硬 変 でない ロールオーバー 群 :22 例 対 照 群 の 患 者 が 治 療 非 奏 効 基 準 に 合 致 した 場 合 再 同 意 取 得 かつ 適 格 性 確 認 後 非 盲 検 のバニプレビル +PEG+RBV 24 週 間 治 療 への 移 行 を 可 能 とした 主 な 除 外 基 準 IFN 製 剤 ( 含 PEG-IFN 製 剤 ) RBV 他 の 抗 ウイルス 薬 ( 含 治 験 薬 )による 治 療 歴 がある HBs 抗 原 が 陽 性 HIV 感 染 がみられる 19

20 SVR 率 (%) 初 回 治 療 /PEG/RBV 併 用 療 法 のSVR 率 (GT1) phase 3 Telaprevir Simeprevir Vaniprevir Faldaprevir / /123 82/98 44/52 TVR12w PR24w SMV12w PR24w MK 12w PR24w FDV12w PR24w FDV 240mg 群 SVR:92% Telaprevir : Kumada H et al. J Hepatol 2012;56: Simeprevir : Hayashi N et al. J Hepatol 2014, in press Vaniprevir : 林 紀 夫 ほか. 肝 臓 2014; 55 suppl.(1): A35 Faldaprevir: 西 口 修 平 ほか. 肝 臓 2013; 54 suppl.(1): A408 各 薬 剤 は 異 なる 臨 床 試 験

21 IFNフリーのsによる 治 療 NS3/4A 阻 害 薬 NS5A 阻 害 薬 Asunaprevir/ Daclatasvir ( RBV ) NS5A 阻 害 薬 核 酸 型 NS5B 阻 害 薬 Ledipasvir/ Sofosbuvir ± RBV NS3/4A 阻 害 薬 ABT-450r NS5A 阻 害 薬 Ombitasvir (ABT-267)

22 NS5A 阻 害 剤 +プロテアーゼ 阻 害 剤 ダクラタスビル(Daclatasvir) +アスナプレビル(Asunaprevir)

23 Genotype 1b Non Responders:Daclatasvir and Asunaprevir 投 与 後 の 耐 性 変 異 の 比 較 (after treatment) NS5A RAVs NS3 RAVs country patient outcome R30 L31 P32 Q54 P58 Q62 Y93 Q80 S122 D168 US US2 VBT V H Y US7 VBT V S G/Y H Y US8 Relapse V France FR2 VBT V H V FR3 VBT V H V FR8 VBT V FR9 VBT Q M H H E FR10 VBT V H V Japan JP1 Relapse M L H V JP2 Relapse V H V JP3 Relapse V/M H V JP9 VBT M Y H L V JP14 VBT M A H A JP15 Relapse M H A McPhee F, et al. AASLD 2012 poster 763 JP16 VBT M Y H G V RED: a pre-existing NS5A-Y93H variant. 60%(9/15)

24 日 本 におけるIFN free, 第 3 相 臨 床 試 験, n=222 NS5A 阻 害 薬 (Daclatasvir)/NS3プロテアーゼ 阻 害 薬 (Asunaprevir) 対 象 :Genotype 1b, HCV RNA>5.0 Log IU/mL, PEG/RBV Non-Responders or 不 適 / 不 耐 例 PEG-IFN /RBV 無 効 例 n= 87 IFN 不 適 例 不 耐 例 n=135 Daclatasvir 60 mg 1 日 1 回 Asunaprevir 100 mg 1 日 2 回 Daclatasvir 60 mg 1 日 1 回 Asunaprevir 100 mg 1 日 2 回 Follow-up Follow-up SVR % 全 体 SVR 率 85.6% (190/222) 88.9% 0 24 週 +24 週 (K Chayama et al. AASLD 2013 oral 211) Daclatasvir/Asunaprevirにおける 耐 性 変 異 の 検 討, 第 3 相 臨 床 試 験 投 与 前 NS5A 変 異 部 位 NS5A 領 域 n (%) (n=214) 投 与 前 変 異 例 の のSVR 率 (%) L31M/F 8 (3.7%) 3/8 (37.5%) L31V-Y93H 1 (0.5%) 0/1 (0%) Y93H 29 (13.6%) 13/29 (44.8%) Total 38 (17.8%) 16/38 (42.1%) (F McPhee, J Toyota, K Chayama, et al. AASLD 2013 poster 1111)

25 Daclatasvir/Asunaprevir: 有 害 事 象 n (%) IFN-Ineligible/ Intolerant (n=135) Non-responder (n=87) Total (n=222) 重 篤 な 有 害 事 象 ( 治 療 中 ) 9 (6.7%) 4 (4.6) 13 (5.9) 10% 以 上 発 現 した 有 害 事 象 鼻 咽 頭 炎 40 (29.6%) 27 (31.0%) 67 (30.2%) ALT 値 上 昇 24 (17.8%) 11 (12.6%) 35 (15.8%) AST 値 上 昇 18 (13.3%) 10 (11.5%) 28 (12.6%) 頭 痛 18 (13.3%) 17 (19.5%) 35 (15.8%) 下 痢 12 (8.9%) 10 (11.5%) 22 (9.9%) 発 熱 12 (8.9%) 15 (17.2%) 27 (12.2%) grade 3-4の 臨 床 検 査 値 異 常 (>3%) ALT 値 上 昇 12 (8.9%) 4 (4.6%) 16 (7.2%) AST 値 上 昇 10 (7.4%) 2 (2.3%) 12 (5.4%) Hb 値 減 少 6 (4.4%) 1 (1.1%) 7 (3.2%) Chayama K et al. AASLD 2013 oral 211

26 Daclatasvir/ Asunaprevir, genotype 1b Global phase 3: HALLMARK-DUAL study 初 回 治 療 ( 平 均 55 歳, LC16%) n=203 n=102 2:1 Randomization Daclatasvir 60 mg 1 日 1 回 Asunaprevir 100 mg 1 日 2 回 Placebo, 12w VBT 4% entered another study: DCV/ASV 24 weeks EoT 93% non-japanese,18カ 国,116 施 設 Follow-up SVR12 90% 全 体 SVR12 率 84% (542/643) PEG-IFN 無 効 例 (partial or null responders: 平 均 58 歳, LC31%)) Daclatasvir 60 mg 1 日 1 回 13% 85% Asunaprevir 100 mg 1 日 2 回 n=205 IFN 不 適 例 不 耐 例 ( 平 均 60 歳, LC48%) n=235 Daclatasvir 60 mg 1 日 1 回 9% 87% Asunaprevir 100 mg 1 日 2 回 Follow-up Follow-up 82% Partial: 81% Null : 82% 82% 0 24 週 +12 週 AI Manns M et al. EASL 2014, Late breaker-oral 166 Kao JH et al. EASL 2014, Late breaker-poster 1300

27 SVR12 (%) SVR12 (%) Global 第 3 相 臨 床 試 験, NS5A 阻 害 薬 (Daclatasvir)/NS3プロテアーゼ 阻 害 薬 (Asunaprevir) 治 療 前 NS3,NS5A 耐 性 変 異 とDCV/ASV SVR12 率 NS5A 変 異 ; L31 and/or Y % 11.5 % (73/637) あり なし /73 2 例 : L31 and Y93 変 異 重 複 L31 and/or Y93 NS3 変 異 ; D168E % 0.9 % (4/637) あり なし Manns M et al. EASL 2014, Late breaker-oral /4 D168E

28 ダクラタスビル(ダクルインザ) アスナプレビル(スンベプラ) 併 用 療 法 の 適 応 (1)インターフェロンを 含 む 治 療 法 に 不 適 格 の 未 治 療 あるいは 不 耐 用 の 患 者 (2)インターフェロンを 含 む 治 療 法 で 無 効 となった 患 者 インターフェロンを 含 む 治 療 法 に 不 適 格 の 未 治 療 :インターフェロンによる HCV 治 療 を 受 けたことがなく 例 えば 貧 血 好 中 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 うつ 病 その 他 の 合 併 症 又 は 高 齢 などの 理 由 によりインターフェロンを 含 む 治 療 を 受 けることができない 患 者 インターフェロンを 含 む 治 療 法 に 不 耐 用 :インターフェロンを 含 む 治 療 を 受 け たが 副 作 用 により 治 療 を 中 止 した 患 者 インターフェロンを 含 む 治 療 法 で 無 効 :インターフェロンを 含 む 治 療 を 受 け たが 効 果 不 十 分 によりHCV RNAが 定 量 下 限 未 満 ( 検 出 せず)にならな かった 患 者

29 核 酸 型 NS5Bポリメラーゼ 阻 害 薬 ソホスブビル(Sofosbuvir)

30 海 外 :Genotype 2, Sofosbuvir/RBV12 週 投 与 群 のSVR12 率 FISSION, FUSION, POSITRON, VALENCE study phase 3 n=288 SOF/ RBV 12 weeks 0 12 SVR12 率 (%) /70 31/36 101/109 FISSION FUSION POSITRON 68/73 VALENCE FISSION study : Lawitz E et al. N Engl J Med 2013; 368(20): ( 初 回 治 療 : 平 均 48 歳,LC20%) FUSION study : Jacobson IM et al. N Engl J Med 2013; 368(20): ( 再 治 療 : 平 均 54 歳,LC35%) POSITRON study: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2013; 368(20): ( 不 適 例 など: 平 均 52 歳,LC15%) VALENCE study: Zeuzem S et al. Hepatology 2013; 58, suppl 4: 733A-734A ( 初 回 再 治 療 : 平 均 58 歳,LC14%)

31 日 本 : Genotype 2 - Sofosbuvir/RBV, phase 3 初 回 治 療 or 再 治 療 GT2, n=153 : 初 回 治 療 (59%) 再 治 療 (41%), 肝 硬 変 (11%) GT2, n=153 Sofosbuvir/RBV 0 Study Weeks 12 4 週 RVR:100% (153/153) 12 週 ETR:100% (153/153) No viral breakthrough 再 燃 率 : 3.3% (5/153) (%) SVR12 率 有 害 事 象 有 害 事 象 による 中 止 なし(0%) 主 な 副 作 用 ( 鼻 咽 頭 炎, 貧 血, 頭 痛, 倦 怠 感, 掻 痒 ) / / 90 60/ 63 ALL 初 回 治 療 再 治 療 Apr. 2, Gilead Sciences, Press Release study GS-US

32 日 本 : Ledipasvir(LDV)/Sofosbuvir(SOF)±RBVの 第 III 相 臨 床 試 験 GT1 treatment-naive n=166 LDV + SOF LDV + SOF + RBV GT1 treatment-experiment n=175 LDV + SOF LDV + SOF + RBV 22.3%(76/341): 肝 硬 変 含 む SVR12 SVR12 SVR12 SVR12 SVR12(%) w < LLOQ of 25 IU /ml /341 83/83 80/83 88/88 87/87 75/76 ALL LDV/SOF LDV/SOF RBV treatment-naive LDV/SOF LDV/SOF RBV treatment-experiment LC once-daily fix-dose combination (SOF 400mg/ LDV 90mg, QD) Gilead Sciences,Inc. press release June 15,2014 Randomized

33 日 本 における 将 来 のsによる 治 療 NS3/4A 阻 害 薬 NS5A 阻 害 薬 非 核 酸 型 NS5B 阻 害 薬 Asunaprevir/ Daclatasvir/ BMS NS3/4A 阻 害 薬 NS5A 阻 害 薬 ( RBV ) MK-5172 MK-8742 ±RBV

34 AI study: IFN and RBV free in Naïve GT1 Patients Asunaprevir(ASV)/Daclatasvir(DCV) and BMS NS3/4A-i NS5A-I 非 核 酸 型 NS5B-i n=166:lc 18%, GT1a 82%, IL28B non-cc 67%, 年 齢 中 央 値 54 歳 (23-69) n= 80 ASV 200 mg BID/ DCV 30 mg BID plus BMS mg BID 97.5% EOT 92.2% SVR 12 n=86 ASV 200 mg BID/ DCV30 mg BID plus BMS mg BID 94.2% EOT 91.7% SVR 12 0 Study weeks 12 Randomization: stratified by GT1 subtype and presence of cirrhosis EASL2014: Phase 2 GT4 On going Phase 3: UNITY 1 and 2 study Everson GT et al. AASLD 2013, Late breaker-oral 1

35 C-WORTHy study : MK MK-8742 ± RBV, genotype 1, naïve and 非 肝 硬 変 Part A, n=65 n=25 (G1a & G1b) Lawitz E et al. AASLD 2013, oral 76 MK MK-8742, 20mg + RBV phase 2b study SVR % n=27 (G1a & G1b) MK MK-8742, 50mg + RBV 96% n=13 (G1b only) MK MK-8742, 50mg no RBV 100% mitt: excludes 3 patients who discontinued Part B, n=94 n=30 (G1a only) Hezode C et al. EASL 2014, oral 10 MK MK-8742, 50mg + RBV 83% n=31 (G1a & G1b) MK MK-8742, 50mg + RBV 88% n=30 (G1a only) MK MK-8742, 50mg no RBV 97% 0 Study weeks 8 12 phase 3 (C-EDGE study) on going MK-5172:100 mg QD, MK-8742: 20 mg or 50mg QD Hezode C et al. EASL 2014, oral 10

36 Genotype 1b:IFN freeのsvr 率 from AASLD2013, APASL2014, EASL2014 presentations DCV/ASV:24 週 治 療 それ 以 外 :12 週 治 療 一 部 1aを 含 んだ 成 績 あり AI (JPN.P3), AI , PEARL-1, JPN.P2, ION-1, ION-2, C-WORTHY Daclatasvir/ Asnaprevir 80.5 BMS ABT-450/r Ombitasvir Ledipasvir Sofosbuvir MK-5172 MK LC 13% LC 8% LC 9% LC 0% LC 0% Null Ineligible Naïve Naïve Partial /Null LC 16% Naïve (1a 含 む) (1a 含 む) LC 20% PEGRBV or PI non-svr LC 0%, 100% Naïve DCV/ASV: Chayama K et al. AASLD ABT-450r/ABT:-267 Lawitz E et al.aasld SOF/LDV: Mangia et al. EASL2014 LB-164 MK-5172/ MK-8742: Hezode C et al. EASL DCV/ASV/BMS : Everson GT et al. AASLD 2013 LB-1 ABT-450r/ABT-267: Chayama K et al. APASL SOF/LDV: Aldhal N et al. EASL MK-5172/ MK-8742: Lawitz E et al. EASL

37 IFN free: Global Limited Regimen ( RBV ) NS3/4A 阻 害 薬 Simeprevir 核 酸 型 NS5B 阻 害 薬 Sofosbuvir ± RBV ( RBV ) NS5A 阻 害 薬 核 酸 型 NS5B 阻 害 薬 Daclatasvir/ Sofosbuvir ± RBV ( RBV ) NS3/4A 阻 害 薬 NS5A 阻 害 薬 非 核 酸 型 NS5B 阻 害 薬 ABT-450r / Ombitasvir / Dasabuvir ABT-267 ABT-333 ± RBV

38 COSMOS study SMV/ SOF/ ±RBV in GT1 null responders with F0-2 (Cohort 1) phase 2a study n=80, 56 歳 (27-70 歳 ), GT1a (78%),GT1a with Q80K (39%), F2 (59%), IL28B non-cc(94%) SMV 150mg QD + n=14 93% SOF 400mg QD SVR 12 (13/14) SMV 150mgQD + n=27 96% SOF400mg QD + RBV SVR 12 (26/27) GT1b, GT1a without Q80K 100%のSVR12 GT1a with Q80K:89% n=15 SMV 150mg QD + SOF 400mg QD 93% SVR 12 (14/15) n=24 SMV 150mg QD + SOF 400mg QD + RBV 79% SVR 12 (19/25) 0 (weeks) :2:1:2 Randomized RBV: Ribavirin, SMV: Simeprevir, SOF : Sofosbuvir, QD: once daily IL28B genotype; rs Phase 3, OPTIMIST-1,-2 study SMV/SOF (no RBV) on going Sulkowski M et al. EASL 2014, oral 7

39 COSMOS study SMV/ SOF/ ±RBV in phase 2a study GT1 naïve & null responders with F3-4 (Cohort 2) n=87, null (54%), GT1a (78%), GT1a with Q80K (40%), F4 (47%), IL28B non-cc (79%) n=14 n=27 SMV 150mg QD + SOF 400mg QD SMV 150mgQD + SOF400mg QD + RBV 93% SVR 12 (13/14) 93% SVR 12 (25/27) GT1a Q80K :96% (26/27) GT1a No Q80K :95% (38/40) GT1b :95% (18/19) Null & F4 : 91% (21/23) n=16 SMV 150mg QD + SOF 400mg QD 100% SVR 12 (16/16) n=30 SMV 150mg QD + SOF 400mg QD + RBV 93% SVR 12 (28/30) 0 (weeks) :2:1:2 Randomized RBV: Ribavirin, SMV: Simeprevir, SOF : Sofosbuvir, QD: once daily IL28B genotype; rs Phase 3, OPTIMIST-1,-2 study SMV/SOF (no RBV) on going Lawitz E et al. EASL 2014, Late breaker-oral 165

40 初 回 治 療 症 例 に 対 する 薬 剤 選 択 時 に 考 えるべき 要 件 1) 薬 剤 の 副 作 用 2) 薬 剤 耐 性 変 異 3) 治 療 後 の 発 がん 抑 制 効 果

41 の 耐 性 変 異 Protease Inhibitors Nucleoside Inhibitors V T V Q A R D V A/M A/V/S A K T/K T/S/V V/A/T/H A/T/L S 282 T Nonnucleoside Inhibitors NNI-1 NNI-2 NNI-3 C NNI Y/N S 365 T/A M 414 T/L L 419 M/V M 423 T/I/V Y 448 C/H M 494 I I/A 482 L/V/T P 495 S/L/A/T P 494 A/S V 494 A 41 NS5A Inhibitors M 28 T Q 30 H/R L 31 M/F/V P 32 L Y 93 C/H/N

42 初 回 治 療 無 効 例 に 対 する 再 治 療 選 択 HCV NS3 NS5A NS5B HCV HCV NS3 阻 害 剤 SMV NS3 阻 害 剤 ASV NS5B 阻 害 剤 SOF Peg-IFN RBV NS5A 阻 害 剤 DCV NS5A 阻 害 剤 LDV NS3 NS5A NS5B NS3 NS5A NS5B NS3 NS5A NS5B D168 再 治 療 薬 の 選 択 D168 Y93 L31 Y93 L31 S282 NS5A 阻 害 剤 NS5B 阻 害 剤 NS5B 阻 害 剤 NS3 阻 害 剤 Sofosbuvir(NUC)+Ledipasvir(NS5A)±RBV Simeprevir(PI)+Peg-IFN+RBV

43 Cumulative carcinogenic rate (%) 累 積 発 癌 率 (Peg-IFN/RBV 治 療 効 果 別 ) 累 積 発 癌 率 3 年 SVR 0.5% 65 歳 未 満 65 歳 以 上 Relapse 0.3% NR 1.6% 累 積 発 癌 率 3 年 5 年 SVR 0.5% 5.0% Relapse 2.5% 5.5% NR 5.6% 13.5% Cumulative carcinogenic rate (%) : 著 効 : 再 燃 : 無 効 (Cox s proportion hazards model) Observation period (years) : 著 効 : 再 燃 : 無 効 (Cox s proportion hazards model) Observation period (years)

44 第 1 世 代 3 剤 治 療 今 後 の 開 発 の 流 れ 第 2 世 代 3 剤 治 療 第 1 世 代 IFNフリー 治 療 第 2 世 代 IFNフリ- 治 療 +Peg/RBV +Peg/RBV 2 s±rbv 3 s or 2 s(incl. NI) 有 効 性 70% 80-90% 80% (1a<1b) 90% (1a=1b) 安 全 性 投 与 方 法 投 与 期 間 遺 伝 子 バリアー Severe Rash, renal impairment, Anemia, etc Bilirubin elevation, etc ALT elevation, GI toxicity /Jaundice, etc TID QD (BID) BID QD No safety concern 24wks 24wks 24-28wks <12wks High High Low High : Direct-Acting Antiviral agents, Peg:Pegylated interferon alfa, RBV: Ribavirin NI:NS5b polymerase inhibitor Nucleotide analogue