IL-17A と IL-17F IL-17 ファミリー間において IL-17A と IL-17F はアミノ酸レベルで 50% と最も相同性が高く同じ Th17 細胞から産生されレセプターも共有する ( 表 1) また IL-17A と IL-17F はジスルフィド結合したホモダイマーまたはヘテ

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ひできひのと
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IL-17 ファミリーの機能秋津葵岩倉洋一郎はじめにインターロイキン-17A(interleukin-17A: IL-17A) は分子量約 21kDa のポリペプチドからなるホモ二量体の糖タンパク質で 1993 年にマウスの T 細胞ハイブリドーマよりクローニングされ 1995 年に新しいサイトカインとして IL-17A ( 単に IL-17 とも呼ぶ ) と命名されたマウスとヒトの

線維芽細胞や上皮細胞血管内皮細胞マクロファージなど広範囲にわたる細胞に作用して IL-6 や腫瘍壊死因子 - (tumor necrosis factor- : TNF- ) といった炎症性サイトカインやケモカインの誘導好中球の遊走を強力に行うことによって炎症を誘導する近年 IL-17 を産生する T 細胞が従来知られていたインターフェロン- (interferon- : IFN- )

1 IL-17 ファミリーの機能秋津葵岩倉洋一郎はじめにインターロイキン-17A(interleukin-17A: IL-17A) は分子量約 21kDa のポリペプチドからなるホモ二量体の糖タンパク質で 1993 年にマウスの T 細胞ハイブリドーマよりクローニングされ 1995 年に新しいサイトカインとして IL-17A ( 単に IL-17 とも呼ぶ ) と命名されたマウスとヒトの IL-17A はアミノ酸レベルで 63% の相同性を有しておりどちらもジスルフィド結合したダイマーを形成することによって細胞外に分泌されるその後相同性検索から IL-17B IL-17C IL-17D IL-17E(IL-25 とも呼ぶ ) IL-17F が同定され IL-17 は6 つの遺伝子からなるファミリーを形成していることが知られるようになった 1 IL-17A は線維芽細胞や上皮細胞血管内皮細胞マクロファージなど広範囲にわたる細胞に作用して IL-6 や腫瘍壊死因子 - (tumor necrosis factor- : TNF- ) といった炎症性サイトカインやケモカインの誘導好中球の遊走を強力に行うことによって炎症を誘導する近年 IL-17 を産生する T 細胞が従来知られていたインターフェロン- (interferon- : IFN- ) 産生性 Th1 細胞や IL-4 産生性 Th2 細胞とは異なる新たな CD4 + T 細胞サブセットであることが報告され現在では IL-17A を産生する CD4 + T 細胞を Th17 細胞とする概念が定着するに至っている ( 図 1) これまでの研究により IL-17A は関節リウマチ (RA) をはじめとする様々な自己免疫疾患炎症性疾患やアレルギー反応細菌感染防御に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている 1

2 IL-17A と IL-17F IL-17 ファミリー間において IL-17A と IL-17F はアミノ酸レベルで 50% と最も相同性が高く同じ Th17 細胞から産生されレセプターも共有する ( 表 1) また IL-17A と IL-17F はジスルフィド結合したホモダイマーまたはヘテロダイマーとして分泌される従ってこれらは同様の生理活性を有すると考えられている実際 IL-17A と IL-17F には IL-1 や IL-6 TNF- などの炎症性サイトカイン CXCL1 などのケモカイン MMP(matrix metalloproteinase) や抗菌ペプチドなどの発現を誘導することなどが知られておりこれらの活性によって炎症誘導や細菌感染防御に関与していると考えられている 1 ( 図 2) また IL-17A には G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor) や CXCL8 (IL-8) などの発現を誘導する活性がありこのため顆粒球合成促進や好中球の活性化炎症部位への遊走などが引き起こされるしかしながら IL-17F は炎症誘導能が IL-17A に比べて低いこと上皮細胞などの広範囲にわたる細胞か 2

ら産生されることなどから両者の機能的な相違が少しずつ明らかになってきている 2 当初 IL-17A と IL-17F は主に活性化 T 細胞 (Th17 細胞 ) から産生されると考えられていた Th17 細胞は特徴的に IL-17A IL-17F IL-21 や IL-22 を産生し TGF- と IL-6 や IL-21 によってナイーブ CD4 + T 細胞から分化誘導され IL-1 や

3 ら産生されることなどから両者の機能的な相違が少しずつ明らかになってきている 2 当初 IL-17A と IL-17F は主に活性化 T 細胞 (Th17 細胞 ) から産生されると考えられていた Th17 細胞は特徴的に IL-17A IL-17F IL-21 や IL-22 を産生し TGF- と IL-6 や IL-21 によってナイーブ CD4 + T 細胞から分化誘導され IL-1 や IL-23 がその増殖や生存に重要な役割を果たしている IL-6 IL-21 や IL-23 は転写因子 STAT3 のリン酸化を介して Th17 細胞のマスターレギュレーターである ROR t (retinoic acid receptor-related orphan receptor- t) の発現を誘導する Th17 細胞が提唱された初期の頃の論文はすべてマウスを用いた研究であったがその後ヒトでもマウスと同様に Th17 細胞が存在することが明らかとなったしかし当初の報告はヒトの Th17 細胞分化誘導には IL-1 単独で十分であり IL-6 がその作用を増強させる一方マウス Th17 細胞分化に重要である TGF- の作用はヒトの Th17 細胞分化に抑制的でありヒトとマウスでは Th17 細胞分化機構が異なっているというものであった 3 ところが 2008 年に入りヒトの Th17 細胞分化における TGF- の重要性を主張する論文が相次いだ 4 ヒトの Th17 細胞分化機構についてはまだ完全には解明されていない近年 Th17 細胞以外にも様々な細胞が IL-17A と IL-17F を産生することが明らかとなってきた CD8 + T 細胞 T 細胞 NKT 細胞といった T 細胞に加えて lymphoid tissue inducer (LTi)-like 細胞好中球単球 NK 細胞といった 3

自然免疫系の細胞からも IL-17A と IL-17F が産生されることがわかってきた 1 ( 図 2) また RA 患者の滑膜ではマスト細胞が IL-17A を産生することも報告されている 5 さらに IL-17A はパネート細胞 IL-17F は腸管上皮細胞といった非免疫細胞からも産生される 2 これら Th17 細胞以外から産生される IL-17A と IL-17F の病態形成における役割

4 自然免疫系の細胞からも IL-17A と IL-17F が産生されることがわかってきた 1 ( 図 2) また RA 患者の滑膜ではマスト細胞が IL-17A を産生することも報告されている 5 さらに IL-17A はパネート細胞 IL-17F は腸管上皮細胞といった非免疫細胞からも産生される 2 これら Th17 細胞以外から産生される IL-17A と IL-17F の病態形成における役割 Th17 細胞との分化誘導機構や役割の相違を理解することは自己免疫疾患などの発症機構や種々の病原体に対する感染防御機構を理解する上で重要な課題であり現在盛んに研究が行われている IL-17A と IL-17F のシグナル伝達機構 IL-17 受容体は種々の細胞で恒常的に発現しているリガンドと同様に受容体もファミリー (IL-17RA IL-17RB IL-17RC IL-17RD IL-17RE) を形成しており細胞外領域に FnⅢ( フィブロネクチンⅢ) 様ドメイン細胞内領域に IL-1/Toll-like receptor ファミリーの TIR(Toll/IL-1R) ドメインに相当する SEFIR(Similar expression to fibroblast growth factor/il-17r) ドメインを有している IL-17 受容体ファミリーはホモダイマーヘテロダイマーを形成することで機能すると考えられており IL-17A と IL-17F は IL-17RA と IL-17RC からなるヘテロダイマーに結合しシグナルを伝える ( 1 図 3) IL-17A と IL-17F は受容体に結合した後 NF- B MAPK C/EBP を活性化するがその際受容体と Act1 の SEFIR ドメイン同士が会合し TRAF6 TAK1 がリクルートされることが必要である 4

関節炎モデルにおける IL-17A と IL-17F の役割これまで RA 患者の関節滑液中で IFN- が検出されることや Th1 細胞を誘導する IL-12 の p40 サブユニットの抗体を投与することにより症状が緩和することなどから関節炎発症には Th1 細胞が関与していると考えられてきたしかし代表的なマウスの RA モデルであるコラーゲン誘導関節炎 (CIA) において IL-12

5 関節炎モデルにおける IL-17A と IL-17F の役割これまで RA 患者の関節滑液中で IFN- が検出されることや Th1 細胞を誘導する IL-12 の p40 サブユニットの抗体を投与することにより症状が緩和することなどから関節炎発症には Th1 細胞が関与していると考えられてきたしかし代表的なマウスの RA モデルであるコラーゲン誘導関節炎 (CIA) において IL-12 特異的サブユニットである p35 や IFN- 欠損マウスでは症状が増悪化することがわかり Th1 細胞が病態形成に重要であるという考えと一致しなかったところが 2003 年に p19 欠損マウス (IL-23 のみ欠損 ) p40 欠損マウス (IL-12/IL-23 どちらも欠損 ) では CIA の発症が完全に抑制される一方 p35 欠損マウス (IL-12 のみ欠損 ) は野生型より増悪化することが報告された 6 このとき p19 欠損マウスでは T 細胞からの IFN- 産生は正常であるが IL-17A 産生が顕著に低下し p35 欠損マウスでは IFN- 産生は低下するが IL-17A 産生は亢進していた実際筆者らのグループは IL-17A 欠損マウスを作製し CIA の発症が強く抑制されたことから IL-17A が CIA の発症に中心的な役割を果たしていることを証明した 7 これらのことから現在では CIA の発症に必須な分子は IL-12 ではなく IL-23 であり CIA は Th1 型の病態モデルというよりは Th17 型の病態モデルであると考えられているさらに筆者らはこれまでに HTLV-Ⅰ(human T-cell leukemia virus-Ⅰ) トランスジェニックマウスと IL-1 レセプターアンタゴニスト (Ra) 欠損マウスを作製しこれらのマウスが関節リウマチによく似た自己免疫性の関節炎を発症することを報告してきたが 8 これらのマウスの IL-17 を欠損させると関節炎の発症が強く抑制される 9, 5

10 ( 図 4) また IL-6 レセプターである gp130 に F759 変異を持つマウスは gp130 を介した STAT3 活性化が亢進し関節リウマチに似た関節炎を自然発症するが IL-17A を欠損させるとその発症が抑制される 11 さらに TCR 特異的シグナル分子 ZAP-70 の一塩基突然変異によって関節炎を発症する SKG マウスにおいても IL-17A

6 10 ( 図 4) また IL-6 レセプターである gp130 に F759 変異を持つマウスは gp130 を介した STAT3 活性化が亢進し関節リウマチに似た関節炎を自然発症するが IL-17A を欠損させるとその発症が抑制される 11 さらに TCR 特異的シグナル分子 ZAP-70 の一塩基突然変異によって関節炎を発症する SKG マウスにおいても IL-17A が関節炎発症に関与していることが報告されている 12 これらの結果から IL-17A が炎症誘導だけでなく自己免疫の発症においても重要な役割を果たしていることが明らかとなっている一方最近筆者らのグループは IL-17F 欠損マウス IL-17A/F 二重欠損マウスを作製し解析したところ IL-17A/F 二重欠損マウスでは IL-1Ra 欠損マウスにおける関節炎発症が強く抑制されたが IL-17F 欠損マウスでは部分的にしか抑制できないこと CIA においても IL-17F 欠損マウスでは関節炎発症を抑制できないことを報告した 2 ( 図 5) これらのことからマウスモデルの関節炎において IL-17A が発症に極めて重要な役割を果たしていること IL-17F は部分的に関与しているにすぎないことが明らかとなった IL-17A を標的とする関節リウマチ治療モデルマウスにおける研究から関節炎発症における IL-17A の重要性が明らかになってきているさらに RA 患者の滑膜で IL-17A の産生が高まっている 6

7 ことや骨の破壊吸収を行う破骨細胞を誘導する T 細胞が Th17 細胞であることもわかってきており 13 IL-17A が RA の病態形成に直接関与していることが示唆されている実際 Th17 細胞分化の阻害 IL-17 の中和を標的とした臨床試験が行われている抗 IL-6 受容体抗体 (Tocilizumab) は 2008 年に本邦で承認され RA 治療に有効であることが確認されているこの抗体の正確な作用機序は明らかとなっていないが少なくとも部分的には Th17 細胞分化を阻害するためであると考えられるまた近年ヒト化抗 IL-17A 抗体 (LY ) を用いた RA の治験が始められ症状が改善することが報告されている 14 他の疾患における IL-17A と IL-17F の役割 IL-17A は RA 以外にもさまざまな自己免疫疾患炎症性疾患アレルギー応答細菌感染防御に関与していると考えられている代表的な自己免疫疾患のひとつである多発性硬化症患者の病変部組織では IL-17A の発現が増加しているまた多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) において IL-17A を欠損させると発症が抑制されることから 2 IL-17A が EAE の病態形成に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている乾癬は慢性の炎症性皮膚疾患でマウスに IL-23 を皮内投与することにより乾癬様病変を誘導できるがこの疾患に特徴的な表皮の異常増殖は IL-17A 欠損マウスにおいて抑制される 15 またごく最近このときの病態形成に重要な IL-17A 産生細胞は Th17 細胞ではなく皮膚に存在する T 細胞であることもわかってきた 16 遅延型過敏症(DTH) と接触型過敏症 (CHS) はどちらもⅣ 型に分類されるアレルギー疾患であり IL-17A 欠損マウスにこれらの疾患を誘導すると発症が抑制されることから 17 アレルギー疾患においても IL-17A が病態形成能を有していることが明らかとなっている一方 IL-17F 欠損マウスは CIA と同様に EAE DTH CHS の発症を抑制しないことから IL-17F は自己免疫疾患やアレルギー応答には関与しないことが示唆されている 2 しかしながら日和見感染菌である黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus) やマウス病原性大腸菌である Citrobacter rodentium の粘膜上皮感染防御においては IL-17A と IL-17F どちらもが重要であることがわかっている 2 これは IL-17A や IL-17F が腸管上皮からのディフェンシンなどの抗菌ペプチドを誘導することによって起こる 7

IL-17E IL-17E は IL-17 ファミリーの中で IL-17A とのアミノ酸レベルでの相同性が 16% と最も低くまた IL-17A や IL-17F 分子が Th17 型免疫応答に関与するのと異なり Th2 型免疫応答に関与している IL-17E 受容体は IL-17RA と IL-17RB からなるヘテロダイマーであることが知られており IL-17E と結合した後 NF- B

8 IL-17E IL-17E は IL-17 ファミリーの中で IL-17A とのアミノ酸レベルでの相同性が 16% と最も低くまた IL-17A や IL-17F 分子が Th17 型免疫応答に関与するのと異なり Th2 型免疫応答に関与している IL-17E 受容体は IL-17RA と IL-17RB からなるヘテロダイマーであることが知られており IL-17E と結合した後 NF- B や MAPK C/EBP の活性化を行う ( 図 3) IL-17E は Th2 細胞マスト細胞好酸球などから産生され IL-4 IL-5 IL-13 といった Th2 サイトカインの産生や IgE 産生を誘導するこれまで L-17E は好酸球増加症やアレルギー疾患を増悪化させることや寄生虫感染防御に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている IL-17E は Th2 細胞の活性化を促進させる一方 T 細胞非依存的に IL-5 や IL-13 による Th2 型免疫を誘導するがこのとき IL-17E に応答する細胞として近年ナチュラルヘルパー (NH) 細胞 multiple potent progenitor type 2(MMP type2 ) 細胞 nuocyte innate type2 helper(ih2) 細胞といった自然免疫細胞が新たに同定され大きな注目を集めている ( 図 6) 18 一方 IL-17E 欠損マウスは IL-17A の増加を伴い EAE を増悪化させることこのとき抗 IL-17A 抗体を投与することによって病態形成が抑制されることまた IL-17E 投与により IL-13 の産生を介して病態が抑制されることから自己免疫疾患において IL-17E は Th17 を抑制することによって病態形成を負に制御 8

9 することが明らかとなっている 19 関節炎モデルにおける IL-17E の機能は明らかとされていないが EAE での知見や CIA の後期で IL-17E および IL-4 の発現亢進が観察されること 20 IL-4 は Th17 細胞分化を抑制することから IL-17E は関節炎の病態形成に抑制的に働いていることが予想される IL-17C IL-17C は CIA において炎症局所に存在する CD4 + T 細胞樹状細胞マクロファージに発現しておりヒト単球系細胞株から TNF- IL-1 を誘導すること 21 また IL-17C 遺伝子を導入した CD4 + T 細胞を移植すると CIA が増悪化すること 22 から炎症を誘導することが示唆されていたが生体内における役割はほとんど明らかとされていなかったしかしごく最近遺伝子欠損マウスを用いた解析により IL-17C 受容体は IL-17RA と IL-17RE からなるヘテロダイマーでありシグナル伝達に Act1 が必要なこと 23 また IL-17C が受容体に結合した後 NF- B や MAPK を活性化すること 24 が明らかとなった IL-17C は IL-17A と異なり主に細菌や TNF- IL-1 といった炎症性サイトカインに応答した上皮細胞から産生される IL-17C 受容体も上皮細胞に発現していて IL-17C は炎症性サイトカインやケモカイン抗菌ペプチドを誘導することでオートクライン的に細菌感染防御に働く 24, 25 一方自己免疫疾患においては IL-17C は Th17 に発現している受容体に結合し IL-17A 産生を亢進させることによって EAE を増悪化させることが明らかとなっている 23 しかし中枢神経系における IL-17C の発現細胞は明らかとなっていないよって関節炎モデルにおいても EAE と同様の知見が得られるかどうかは不明でありさらなる解析が望まれる IL-17B IL-17D IL-17B は CIA 誘導時の軟骨細胞に発現しており IL-17C と同様にヒト単球系細胞株から TNF- IL-1 を誘導すること 21 IL-17B 遺伝子を導入した CD4 + T 細胞を移植すると CIA が悪化することまた抗 IL-17B 抗体投与により CIA が抑制されることが報告されている 22 IL-17B は IL-17RB と弱く結合することがわかっているがそのシグナル伝達経路は明らかとされていない IL-17D は様々な組織に発現しているが免疫細胞においては不活性化 CD4 + T 細胞 B 細胞でのみ発現が認められる 26 IL-17D は内皮細胞からの IL-6 IL-8 9

10 GM-CSF の発現を誘導するまた RA 患者のリウマチ結節中において発現が認められているが 27 その病態形成における役割は不明であるまた IL-17D に結合するレセプターも明らかとなっていない以上のことから IL-17B IL-17D の機能については不明な点が多く残されているが IL-17A IL-17F IL-17C と同様に炎症誘導に関与していることが予想される特異的抗体や遺伝子欠損マウスを用いたさらなる解析が期待されるおわりに臨床試験から IL-1 や IL-6 TNF-a の阻害薬は RA をはじめとする自己免疫疾患炎症性疾患の治療に効果的であることが示されているまた近年抗 IL-17A 抗体を用いた RA 治療に対する治験も始められ症状の改善が報告されているしかし IL-1 や IL-6 TNF-a といった炎症性サイトカインは感染防御にも重要であるためこれらの阻害薬は日和見感染を引き起こす危険性がある一方 IL-17A の場合細菌感染防御に関しては IL-17F が同様の機能を発揮してくれることが期待できるため選択的に IL-17A を阻害できれば感染防御能を維持したまま炎症反応を抑制できる可能性が示唆される他の IL-17 ファミリーの生体内における機能はまだ不明な点が多くのこされておりこれらの機能が明らかになることにより RA に対するさらに効果的な治療薬の開発につながるものと思われる 10

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汎発性膿疱性乾癬のうちインターロイキン 36 受容体拮抗因子欠損症の病態の解明と治療法の開発についてポイント厚生労働省の難治性疾患克服事業における臨床調査研究対象疾患指定難病の 1 つである汎発性膿疱性乾癬のうち尋常性乾癬を併発しないものはインターロイキン 36 1 受容体拮抗因子欠損症 (

平成 29 年 3 月 1 日汎発性膿疱性乾癬のうちインターロイキン 36 受容体拮抗因子欠損症の病態の解明と治療法の開発について名古屋大学大学院医学系研究科 ( 研究科長髙橋雅英 ) 皮膚科学の秋山真志 ( あきやままさし ) 教授柴田章貴 ( しばたあきたか ) 客員研究者 ( 岐阜県立多治見病院皮膚科医長 ) 藤田保健衛生大学病院皮膚科の杉浦一充 ( すぎうらかずみつ前名古屋大学大学院医学系研究科准教授