2.2. 緒言肺炎球菌はヒトの主要な細菌の一つである肺炎球菌は莢膜を有するグラム陽性双球菌で鼻咽腔の常在菌であるが上気道の近接部位に感染すること ( 局所感染 ) や血流に乗って遠隔組織に広がること ( 侵襲性感染 ) がある世界中において肺炎球菌は多くの疾患や死亡の主たる原因菌である世界

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あおしやなぎしま
7 years ago
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2 2.2. 緒言肺炎球菌はヒトの主要な細菌の一つである肺炎球菌は莢膜を有するグラム陽性双球菌で鼻咽腔の常在菌であるが上気道の近接部位に感染すること ( 局所感染 ) や血流に乗って遠隔組織に広がること ( 侵襲性感染 ) がある世界中において肺炎球菌は多くの疾患や死亡の主たる原因菌である世界保健機関 (WHO) は 2008 年の世界の 5 歳未満の乳幼児の年間死亡数約 880 万人のうち 47.6 万人 (33.3 万 ~52.9 万人 ) が肺炎球菌感染症によるものであると推定している [WHO, 2012b] 肺炎球菌感染症には重篤な感染症である髄膜炎菌血症肺炎などのほか比較的軽度であるが罹患率の高い疾患として副鼻腔炎および中耳炎がある肺炎球菌は一般的に血中細菌感染症 ( 菌血症および敗血症 ) でもっとも高頻度に見られる原因菌であり小児における細菌性髄膜炎の主要な原因菌の一つでもある [Rudan, 2008; Kaplan, 2002; Sáez-Llorens, 2003] これらの疾患は侵襲性肺炎球菌感染症(IPD) と呼ばれ血流や脳脊髄液などの体内の無菌部位からの肺炎球菌の分離として一般的に定義され血流に乗って副次的に菌が拡散し髄膜炎や敗血症性関節炎などを引き起こす本邦において肺炎球菌性髄膜炎は重篤な後遺症 (18.8%) や死亡 (2.1%) の原因と考えられている [ 神谷, 2010] 特に基礎疾患を伴う患児では死亡ないしは神経学的後遺症の高い危険性がある[ 千葉, 2011] 急性中耳炎 (AOM) は先進国と発展途上国のいずれにおいても高頻度に見られる小児疾患のひとつで生後 6ヵ月から 18ヵ月の間に年齢特異的な罹患ピークがある 2005 年での世界的な罹患者数は毎年 7 億 900 万人に相当しその内の 51% が 5 歳未満の乳幼児であった [Monasta, 2012] 本邦では 2005 年から 2011 年での AOM 総患者の 24~30% が 5 歳未満の乳幼児であった [ 厚生労働省, 患者調査, 2005; 2008; 2011] 先進国では 2 歳以下の乳幼児において抗菌剤を処方することがもっとも多い疾患が AOM である [Leibovitz, 2004] 一般的に AOM の重症度は軽度であるが小児にとってはかなりの痛みと不快感を伴い両親と患児の両方にとっては眠れない夜と複数回の医療機関受診の負担が生じるさらに AOM 患児の一部では (5~20%) 再発を経験する [Kvaerner, 1997; Palmu, 2004a; Morris, 2007; Bowd, 2005] 本邦では生後 2 年以内に AOMに罹患したことのある患児の約 60% が反復性難治性の経過をとると考えられており [ 吉崎, 2012] 年少児ならびに集団保育を受けている患児ほど薬剤耐性菌の検出率が高く重症化しやすい [ 伊藤, 1999; Hotomi, 2004] 2000 年における重篤な肺炎球菌感染症である 5 歳未満の乳幼児 1,450 万例のうち O'Brien らは 95.6% が肺炎 ( 菌血症を伴うまたは菌血症を伴わない肺炎 ) であると推定した [O'Brien, 2009] 肺炎は世界的に感染症における死因の第 1 位であり WHO 報告によるとこれらの死亡の大部分 (99%) は発展途上国の症例である先進国では毎年 5 歳未満の乳幼児の最大 260 万人が肺炎に罹患しその内の約 3,000 人の患児が肺炎で死亡している [Madhi, 2013] 本邦では 50 歳超の肺炎患者が 70% 以上を占めるが 5 歳未満の肺炎患児の割合も Mar :48: p. 1

3 年々増加しており 2005 年で 7.4% 2008 年で 7.8% そして 2011 年で 8.7% と増加している [ 厚生労働省, 患者調査, 2005; 2008;2011] 通常使用されている抗菌薬に対する耐性肺炎球菌の増加は公衆衛生上の重大な問題であり肺炎球菌の耐性化レベルが上昇するにつれて気道感染症における効果的な治療が困難となるエビデンスが蓄積されている耐性肺炎球菌による臨床的な意義を持つ AOM の治療失敗例は文献で多く報告されている [Pichichero, 2007] 本邦では特に年少小児からの臨床分離株におけるペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP) およびペニシリン中等度耐性肺炎球菌 (PISP) の検出率が 1990 年代後半以降急速に増加している [Ubukata, 2003] 抗菌薬の使用頻度が高く肺炎球菌の抗菌薬耐性化が進んだ本邦ではワクチン接種により乳幼児 ( 早産児および HIV 陽性児のような肺炎球菌感染症のリスクが高い乳幼児を含む ) での肺炎球菌感染症を予防することが重要となる GlaxoSmithKline(GSK)Biologicals 社は 10 種の肺炎球菌血清型に由来する莢膜ポリサッカライドを含有するタンパク結合型 10 価肺炎球菌ワクチン (10Pn-PD-DiTワクチン) を開発した 10Pn-PD-DiTワクチンは含有する 8 つの血清型で他のワクチンには含有されない新規の無莢膜インフルエンザ菌 (NTHi) 由来のプロテイン Dをキャリアタンパクとして使用しジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイドの使用を制限 ( それぞれ 1 血清型についてのみ使用 ) していることから高い免疫原性を有しつつ同時接種ワクチンとの干渉作用のリスクを最小限に抑える効果が期待される非臨床試験では薬理試験による免疫原性やモデル動物を用いた感染防御効果の確認安全性薬理試験による心血管系および呼吸器パラメータに対する影響の確認単回および反復投与試験 ( 局所刺激性を含む ) における忍容性の確認等を実施した IPD AOMおよび肺炎に対する 10Pn-PD-DiTワクチンの予防効果および免疫原性は国内臨床試験 (10PN-PD-DIT-058 試験 ) を含む 17 試験で評価したさらに参考試験として 28 試験を本申請資料概要に加えたこれらの試験では 10Pn-PD-DiTワクチンより誘導される免疫応答免疫記憶抗体の長期持続性 IPD AOMおよび肺炎に対する有効性安全性ならびにワクチン製剤の妥当性を評価したその結果乳幼児における IPD AOMおよび肺炎に対する有効性および安全性とともに感染症のリスクの高い早産児や HIV 感染児に対する予防効果も期待されたことから 10Pn-PD-DiT ワクチンは小児用肺炎球菌感染症予防ワクチンとして乳幼児および小児における感染症制御に対し大きく貢献できると考えられる 10Pn-PD-DiT ワクチン (Synflorix) は 2008 年 12 月 11 日カナダ当局より初めて承認取得しついで 2009 年 3 月 19 日オーストラリア当局そして 2009 年 3 月 30 日に欧州にて承認を取得した現在 10Pn-PD-DiTワクチンは 6 週齢以上 5 歳未満 (5 歳の誕生日は含まない ) の乳幼児における肺炎球菌 ( 血清型 B 7F 9V 14 18C 19Fおよび 23F) に起因する侵襲性感染症 ( 敗血症髄膜炎菌血症 ) の予防で 120ヵ国以上で承認 Mar :48: p. 2

4 されているこの効能に加えて 10Pn-PD-DiT ワクチンは肺炎球菌性 AOM は 120 ヵ国以上肺炎球菌性の肺炎は 70 ヵ国以上さらに NTHi 性の AOM は 60 ヵ国以上で承認されている以上をふまえ本邦においては新有効成分含有医薬品として以下の効能効果および用法用量にて製造販売承認申請する効能効果 ( 案 ): 肺炎球菌による侵襲性感染症急性中耳炎及び肺炎の予防用法用量 ( 案 ): 初回免疫 : 通常 1 回 0.5mL ずつを 3 回いずれも 27 日間以上の間隔で筋肉内に注射する追加免疫 : 通常 1 回 0.5mL を 1 回筋肉内に注射するただし初回免疫の最終接種から 6 ヵ月間以上の間隔をおく参考文献 Bowd AD. Otitis media: health and social consequences for aboriginal youth in Canada s north. Int J Circumpolar Health. 2005;64(1):5-15. Hotomi M, Yamanaka N, Shimada J, et al. Factors associated with Clinical outcome in acute otitis media. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004;113: Kaplan SL, Mason EO Jr, Wald E, et al. Six year multicenter surveillance of invasive pneumococcal infections in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(2): Kvaerner KJ, Kvaerner, Nafstad P, et al. Recurrent acute otitis media: the significance of age at onset. Acta Otolaryngol. 1997;117: Leibovitz E, Jacobs MR, Dagan R. Haemophilus influenzae: A Significant Pathogen in Acute Otitis Media. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(12): Madhi SA, De Wals P, Grijalva C et al. The Burden of Childhood Pneumonia in the Developed World: A Review of the Literature. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2013;32(3): Monasta L, Ronfani L, Marchetti F, et al. Burden of disease caused by otitis media: systematic review and global estimates. PLoS One. 2012;7(4):e Morris PS, Leach AJ, Halpin S, et al. An overview of acute otitis media in Australian Aboriginal children living in remote communities. Vaccine. 2007;25(13): Mar :48: p. 3

5 O'Brien KL, Wolfson LJ, Watt JP, et al. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates. Lancet. 2009;374(9693): Palmu AA, Verho J, Jokinen J, et al. The seven-valent pneumococcal conjugate vaccine reduces tympanostomy tube placement in children. Pediatr Infect Dis J. 2004a;23: Pichichero ME, Casey JR. Emergence of a multiresistant serotype 19A pneumococcal strain not included in the 7-valent conjugate vaccine as an otopathogen in children. JAMA. 2007;298: Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z, et al. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bull World Health Organ. 2008;86(5): Sáez-Llorens X, McCracken GH Jr. Bacterial meningitis in children. Lancet. 2003;361(9375): Ubukata K. Problems associated with high prevalence of multidrug-resistant bacteria in patients with community-acquired infections. J Infect Chemother. 2003;9(4): WHO (World Health Organization). Pneumococcal vaccines position paper. WER. 2012b;87: 伊藤真人, 白井明子, 巽亜希子ら. 保育園児の鼻咽腔ペニシリン耐性肺炎球菌. 耳鼻臨床. 1999;92(10): 吉崎智一. 小児反復性中耳炎に対する十全大補湯の有用性に関する多施設共同二重盲検ランダム化比較試験. 厚生労働科学研究費補助金医療技術実用化総合研究事業. 平成 21 年度 ~23 年度総括研究報告書. 2012:. 厚生労働省, 患者調査. 平成 17 年患者調査上巻 ( 全国 ) 上巻第 65 表総患者数, 性年齢階級傷病小分類別. Available at URL: Sender=dsearchstat.go.jp/SG1/estat/GL do?_toGL _&listID= &req uestsender=dsearchaa. 2005:. 厚生労働省, 患者調査. 平成 20 年患者調査上巻 ( 全国 ) 上巻第 64 表総患者数, 性年齢階級傷病小分類別. Available at URL: :. 厚生労働省, 患者調査. 平成 23 年患者調査上巻 ( 全国 ) 上巻第 63 表総患者数, 性年齢階級傷病小分類別. Available at URL: :. Mar :48: p. 4

6 神谷齊, 宮村達男, 岡部信彦らワクチンの有用性向上のためのエビデンス及び方策に関する研究. 厚生労働科学研究費補助金医薬品医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業. 平成 21 年度総括分担研究報告書. 2010:. 千葉菜穂子. わが国における侵襲性肺炎球菌感染症の実態とその予防としての肺炎球菌ワクチン. 日本化学療法学会雑誌. 2011;59: Mar :48: p. 5

スライド 1

スライド 1 資料 2-2 ヒブ肺炎球菌ワクチンの接種に伴うサーベイランスの必要性についていはらとしあき庵原俊昭 ( 独立行政法人国立病院機構三重病院院長 ) 厚生労働科学研究費補助金新型インフルエンザ等新興再興感染症研究事業新しく開発された Hib 肺炎球菌ロタウイルス HPV 等の各ワクチンの有効性安全性並びにその投与方法に関する基礎的臨床的研究代表研究者 1 ヒブ肺炎球菌ワクチンの接種に伴うサーベイランスの必要性について