( 良好な血糖コントロールを得るための自己注射治療 )=( 注射製剤 + 注入デバイス ) ( 患者の適正使用 ) ( 継続 ) モノヒト ( 注射製剤 + ペン型注入デバイス針 ) 患者の適正使用適正性有効性 ( 高品質 ) 安全性経済性物質の性状性質特徴など基礎薬学系適正な保

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いおりたけはな
5 years ago
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1 医療デバイスの進歩糖尿病治療用注射製剤のペン型注入デバイスの変遷と療養指導の関係新潟薬科大学 * 薬学部 * 朝倉俊成糖尿病疾患治療における DDS の進歩 Advancement in Injection Devices ~Relationships between Transitions in Injection Pen Devices of Diabetes Treatment and Diabetic Patient Education~ A basal-bolus regimen that better matches physiological insulin secretion is offered as a basis of DD S insulin regimen to achieve tight control of blood glucose in a daily life. An insulin regimen includes Multiple Daily Injections (MDI) using insulin pens and Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) using insulin pumps. Administrating insulin subcutaneously with a dose accuracy requires high-precision and high-quality delivery devices, as well as usability, easier to understand, comfort, and reliability for patients. The development of insulin delivery devices has added an improvement in these items through the long periods of time and stages. In the future it is expected to develop delivery devices that are able to deal with an individual including an addition of assistive functions for ensuring more accuracy in patients procedures; a more improved portability than before; and having programming functions to support detailed parts of each patients life under diabetic care. 日常生活において厳格に血糖をコントロールするためにインスリン療法の基本として生理的インスリン分泌に近い basal-bolus 療法が行われているインスリン療法には頻回インスリン療法 (MDI) と持続皮下インスリン注入療法 (CSII) があり MDI ではペン型注入デバイス CSII ではポンプ式注入デバイスによって行われるインスリンを皮下に適正に注入するには高精度で高品質な注入デバイスが必要で同時に患者にとって操作性や認知性快適性そして信頼性などが得られるものでなければならない注入デバイスの開発は長い期間と段階を経てこれらの項目について改良が加えられてきたが今後は患者の手技においてもより適正性が確保できるような補助機能の追加や今まで以上の携帯性の向上患者個々の糖尿病療養生活の細部に対応したプログラム機能を有するなど個に対応可能なデバイスの開発が期待される Toshinari Asakura * Keywords: insulin self injection, basal-bolus regimen, injection pen device, insulin pump * 1. はじめに糖尿病の治療は健康な人と変わらない QOL の維持と健康な人と変わらない寿命を確保することを目標としそのためにはさまざまな合併症の発症進展を阻止することが重要になる 1) すなわち医療においては血糖体重血圧血清脂質の良好なコントロール状態を維持するために食事療法や運動療法そして薬物療法が導入される薬物療法では Department of Clinical Pharmacy, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Niigata University of Pharmacy and Applied Life Sciences 種々の経口血糖降下薬とインスリン製剤や GLP 1 受容体作動薬の注射剤を病態に合わせて用いるインスリンは劇薬に指定されさらに重症低血糖を回避するためにハイリスク薬として位置づけられる注射製剤である 2) 1921 年にインスリンが発見されて以来生理的なインスリン分泌の再現を目的としたインスリン療法が勧められたまた日常生活で厳格に血糖をコントロールするには患者の病態や生活様式に合わせたインスリンの処方が必要であることからより有効な basal-bolus 療法を行うために超速効型から持効型製剤まで多くのイン 48 Drug Delivery System 31 5, 216

( 良好な血糖コントロールを得るための自己注射治療 )=( 注射製剤 + 注入デバイス ) ( 患者の適正使用 ) ( 継続 ) モノヒト ( 注射製剤 + ペン型注入デバイス針 ) 患者の適正使用適正性有効性 ( 高品質 ) 安全性経済性物質の性状性質特徴など基礎薬学系適正な保管確実な識別 ( 選択 ) カートリッジ使用型注入デバイス正しい組み立て正しい後片付け

2 ( 良好な血糖コントロールを得るための自己注射治療 )=( 注射製剤 + 注入デバイス ) ( 患者の適正使用 ) ( 継続 ) モノヒト ( 注射製剤 + ペン型注入デバイス針 ) 患者の適正使用適正性有効性 ( 高品質 ) 安全性経済性物質の性状性質特徴など基礎薬学系適正な保管確実な識別 ( 選択 ) カートリッジ使用型注入デバイス正しい組み立て正しい後片付け正しくかつ確実に注入操作プレフィルド型注入デバイス正しい混和針の取り付け試し打ち ( 空打ち ) 正しい投与量設定適正な品質保管管理リスクマネージメント ( セーフティマネージメント ) 適正な部位に正しく穿刺 ( 手指機能 ) 障害理解力低下への適応適正な手技の実践 ( 作動確認も含まれる ) 臨床系医薬品 ( 作用 ) 恐怖感痛み ( 不快感 ) など治療正しい知識と実践力患者背景 ( 性格行動生活など ) 適正な注射部位注入操作副作用 : 低血糖 ( 対処 ) 心理面へのアプローチ定期的な確認 QOL の向上さまざまな ( 生活 ) 環境ニーズ良好な血糖コントロール継続継続アドヒアランスの向上コンプライアンスの向上良好な使用感 : 官能性機能性簡便性使用者の順応性図 1 自己注射に関わる管理すべきポイントスリン製剤が開発されてきたしかし良好な血糖コントロールを維持するためにはこのような病態と薬剤効果 ( 適応 ) だけを重視し新たな製剤開発だけではうまくいかない糖尿病治療の基本は患者が自らの生活( 生活動作や食事 ) を把握し日々の血糖を良好にコントロールするために適切な療養生活を送ることであり患者の心理やアドヒアランス向上への配慮も含めた患者の視点で治療法を改良する姿勢は必要となる以上のことから頻回インスリン療法 (Multiple Daily Injections: MDI) ではインスリン注入デバイス ( ペン型注入デバイス ) 持続皮下インスリン注入療法(Continuous Subcutaneous Insulin Infusion:CSII) ではポンプ式注入デバイスの開発において治療上の安全性有用性のほかに患者の使用性簡便性に配慮することが求められてきたそこで本稿では糖尿病治療用注射製剤の注入デバイス開発の歴史についてまとめ特にペン型注入デバイスの開発とともに療養指導との関係を考察するなお本稿は筆者が日本くすりと糖尿病学会誌くすりと糖尿病にまとめた内容 3) をもとに加筆したまた本文中のデバイスにはすでに販売を中止しているものがあるが中止した期日の記載は省略する 2. 自己注射療法を適正に行うためのポイント自己注射治療で良好な血糖コントロールを得るためには ( 注射製剤 +ペン型注入デバイス ) ( 患者の適正使用 ) ( 継続 ) という関係に注目して管理する注射製剤ではインスリンの作用と作用発現時間持続時間といった薬効や用法用量そして品質管理ペン型注入デバイスでは適正にインスリンを体内 ( 皮下 ) に注入するための精度や操作性などいずれもモノを見極めることが基本となる患者の適正使用はこれらのモノを日常生活のなかで正しく実践できることや不具合時の対応も含めたリスクマネージメント継続は患者の QOL Drug Delivery System 31 5,

(quality of life) や多様な生活様式にどのように適応させるかなどヒトの取り組みに注目したアプローチが鍵となる ( 図 1) 4) すなわちペン型注入デバイス ( モノ ) には高精度高品質なものが求められるが同時に患者 ( ヒト ) にとって操作性 ( 使用性簡便性誤操作防止 ) や認知性 ( 直感的に使用できる ) 快適性( 心地よい ) そして信頼性( 安全

3 (quality of life) や多様な生活様式にどのように適応させるかなどヒトの取り組みに注目したアプローチが鍵となる ( 図 1) 4) すなわちペン型注入デバイス ( モノ ) には高精度高品質なものが求められるが同時に患者 ( ヒト ) にとって操作性 ( 使用性簡便性誤操作防止 ) や認知性 ( 直感的に使用できる ) 快適性( 心地よい ) そして信頼性( 安全安心 ) などが得られるものでなければならない 3. ペン型注入デバイスの種類インスリン療法ではディスポーザブルシリンジによるバイアルシリンジ型のほかにインスリンカートリッジ ( 以下カートリッジ ) を注入器に組み込んで使用するカートリッジ使用型とあらかじめカートリッジが組み込まれているディスポーザブルタイプのプレフィルド ( キット ) 型のインスリンペン型注入デバイスが用いられる ( 図 2;GLP 1 受容体作動薬のペン型注入デバイスも合わせて表記 ) 現在わが国ではおもにプレフィルド型が汎用されているがこれまでのデバイスの開発には多くのステップを経て現在にいたっている ( 図 3) 新規開発のペン型注入デバイスもあるが多くは機種の改良によるものであるまたなかには不具合などから発売中止 ( 回収 ) にいたった例もある週 1 回投与以外の GLP 1 受容体作動薬ではインスリンのペン型注入デバイスを採用している例が多い 4. ペン型注入デバイスの開発 4 1. シリンジからペン型へ ( 第 1 次開発 1998 年頃 ) 1921 年にインスリンが発見されインスリン療法は患者による注射が治療の主流になってきたしかしまだ注射針が太くて長いことから痛みや恐怖感 ( 不快感 ) があり面倒であるなどの理由で自己注射そのものがネガティブな印象で捉えられるようになったそこでノボ社 ( 現ノボノルディスクファーマ ) は医師重視の姿勢から患者に目を向けたデバイス開発を行った 5) その結果誕生したのがカートリッジをデバイス本体に組み込み専用の極バイアルーシリンジ型カートリッジ使用型プレフィルド型 ( キット型 ) GLP-1 受容体作動薬インスリン製剤インスリンバイアル製剤 + 専用シリンジビデュリオン皮下注用 2mg ( アストラゼネカ ) ノボペン4( ノボノルディスクファーマ ) ヒューマペンラグジュラ ( イーライリリー ) イタンゴ ( サノフィ ) ビクトーザ皮下注 18mg( ノボノルディスクファーマ ) バイエッタ皮下注 5,1μgペン3( アストラゼネカ ) リキスミア皮下注 3μg( サノフィ ) ビデュリオン皮下注用 2mgペン ( アストラゼネカ ) フレックスペン ( ノボノルディスクファーマ ) フレックスタッチ ( ノボノルディスクファーマ ) ミリオペン ( イーライリリー ) ソロスター ( サノフィ ) インスリングラルギン BS 注キット FFP ( 富士フィルムファーマ ) トルリシティ皮下注.75mg アテオス ( イーライリリー ) イノレット ( ノボノルディスクファーマ ) 図 2 現在主に使用されているペン型注入デバイス注 ) 各々の大きさの比率は異なる (2 1 6 年 9 月現在 ) 41 Drug Delivery System 31 5, 216

1988 1989 1993 1998 ノボペンノボペン Ⅱ ノボペン Ⅲ ノボペン 3 29 ノボペン 4 2 21 インノボ GLP-1 受容体作動薬ビクトーザ 1994 22 28 212 ノボレットインスリンプレフィルドフレックスペン新フレックスペンフレックスタッチ 21 イノレット 199 2 21 インスリンプレフィルドオプチペンプロランタス注キット 23 25

4 ノボペンノボペン Ⅱ ノボペン Ⅲ ノボペン 3 29 ノボペンインノボ GLP-1 受容体作動薬ビクトーザノボレットインスリンプレフィルドフレックスペン新フレックスペンフレックスタッチ 21 イノレットインスリンプレフィルドオプチペンプロランタス注キットインスリンプレフィルドオプチクリックイタンゴ GLP-1 受容体作動薬ソロスター 213 リスキミア XR 用オートペンヒューマペンエルゴラグジュラインスリンヒューマカートキットミリオペンミリオペンキット GLP-1 受容体作動薬バイエッタアテオス BD ペンジェクター 1996 GLP-1 受容体作動薬ビデュリオン皮下注用ビデュリオン皮下注用ペンインスリンプレフィルド 216 BS FFP 図 3 わが国におけるペン型注入デバイスの発売の歴史 (216 年 9 月現在 ) 細の注射針で注射するという現在のペン型注入器の形式であるこれによってバイアルから1 回毎にインスリンをシリンジで吸引する必要もなくなり外観上もシリンジには見えないペン型が登場した ( 注射器から注入器への変革 ) ペン型への変革は患者の恐怖感や不便さを改善しただけではなく安全性と有効性といった適正性も患者の使用下で向上させたペン型注入デバイスの携帯性および便利さから患者の日々の食事計画および活動がより柔軟になった 6, 7) ペン型注入デバイスはコンパクトで目立たず患者が外出するときも使用が容易でこれらの特徴が公での注射器使用にともなう社会的不安を減少させたという報告もある 8) 筆者はインスリン療法を専門とする医療従事者 (3 名 ) と専門としない者 (2 名 ) に1 単位分のインスリンを注射してもらったときの液量を計測した試験を行ったその結果ペン型注入デバイスであるフレックペン ( ノボノルディスクファーマ : 以下 FP) 使用群では両者とも高精度で差は見られなかったがシリンジ群では専門としない者で誤差が大きくなった 9) このことはシリンジでの注入精度は慣れに大きく影響されたが機械的に投与量を設定することができるペン型注入デバイスでは排出インスリン量が一定であることを示している ( 図 4) このことからペン型注入デバイスは使用性や簡便性のほかに信頼性を確保するうえで有用な医療用具として認知されるようになったペン型注入デバイスとしてはじめに登場したのはカートリッジ使用型の原型といえるノボペン ( ノボノルディスクファーマ : 以下 NP) であるこの基本的な構造は内部に薬液のカートリッジが組み込まれておりそこから設定した量の薬液 Drug Delivery System 31 5,

を注入するというものである現在までこの基本的な機構は変わらずペン型注入デバイスの部品 ( 材質 ) 構造や形状から操作上留意しなければならない項目が存在し ( 図 5) 同時に患者への適正使用のための基本的な指導内容が確立した登場した NP は注入ボタンを1ノックで2 単位注入することができ組み立ても単純で操作がわかりやすかったしかし

5 を注入するというものである現在までこの基本的な機構は変わらずペン型注入デバイスの部品 ( 材質 ) 構造や形状から操作上留意しなければならない項目が存在し ( 図 5) 同時に患者への適正使用のための基本的な指導内容が確立した登場した NP は注入ボタンを1ノックで2 単位注入することができ組み立ても単純で操作がわかりやすかったしかし多量のインスリンを必要とした患者ではノック数が増えるまた2 単位刻みでしかインスリン量を調整できないという理由で 1 単位刻みで調整可能で 1 度投与量を設定すれば1ノックで注入完了にできる注入器開発が望まれるようになってきた HCPs: 医療従事者図 4 インスリン療法を専門とする医療従事者 (3 名 ) と専門としない者 (2 名 ) を対象とし注入デバイス (FlexPen ) とシリンジを用いて 1 単位のインスリンを排出したときの排出インスリン量 ( 単位 ) の比較 ( 文献 9 より ) 4 2. カートリッジ使用型ペン型注入デバイスの普及 ( 第 2 次開発 1989 年 1993 年頃 ) 新たに開発されたのがノボペン Ⅱ( ノボノルディスクファーマ ) やノボペン Ⅲ( ノボノルディスクファーマ ) ヒューマペンエルゴ ( イーライリリー ) などのカートリッジ使用型のペン型注入デバイスであるいずれも NP 以来カートリッジを乾電池のようにデバイスに組み込み使用してなくなったら交換するという仕組みであるが設定したペン型注入デバイスの機構品質低下 ( 温度光による影響 ) 逆血などインスリン針落下によるガラス破損などゴム栓インスリンカートリッジ液漏れ空気混入注入抵抗の増大など医薬品の品質耐衝撃性ゴムピストンゴムピストン注入ピストン識別低下 ( 取り違い ) など表示識別性押し込む * 注入精度の低下不具合など注入機構投与量設定ミスなど投与量設定ダイアル回転トルクせり出しクリック音注 1 注入抵抗確実な注入注射針ゴム栓混和残量目盛キャップのホールド性太さ * 破裂亀裂残量不足などグリップ感 * 未嵌合針詰まり針折れ破断などコアリング液漏れなど *: 注入精度の低下に大きく影響する項目 ( 懸濁製剤の場合 ) 混和不足濃度不均一落下破損光の影響など患者がうまく握れない滑る ( 注入できない注入精度への影響 ) など * 注入不足 ( 注入精度の低下 ) など投与量数字投与量表示投与量設定ミスなど図 5 ペン型注入デバイスの機構と材質形状などによって特徴づけられる項目関連するトラブル例 412 Drug Delivery System 31 5, 216

6 インスリン量を1 回の注入ボタンの押し込みで注入できるというペン型注入デバイスに切り替わったしかしわが国では高齢者の糖尿病患者が多いことからカートリッジを交換する ( 組み立て ) 操作が患者指導の上で非常に障害になってきた 1, 11) さらに自然災害 ( 地震 ) などで1 本のペン型注入デバイスが破損してしまった場合交換用のカートリッジが何本あっても使用することができないこのようなリスクマネージメントの観点からもカートリッジ交換をしなくてもよいプレフィルド ( キット ) 型ペン型注入デバイスの開発が望まれてきた 4 3. プレフィルド ( キット ) 型ペン型注入デバイスの登場 ( 第 3 次開発 1994 年 2 年頃 ) プレフィルド型ペン型注入デバイスとしてノボレット ( ノボノルディスクファーマ : 以下 NL) が登場した NL はこれまでのカートリッジ使用型に比べて材質の変更で軽量化されておりインスリンがなくなるとそのまま廃棄するというプレフィルド型特有の新しいスタンスを定着させたしかし単位設定はキャップを使用して行うものであり操作性において不便な点が指摘されていたこの点も含めて高齢者や手指障害視覚障害がある患者でも適正かつ容易に使用できるデバイスが求められ改良と新たなペン型注入デバイス開発の時期へと移行する 4 4. 高齢者向けのペン型注入デバイスの登場 ( 第 4 次開発 21 年頃 ) 高齢者向けに登場したのがイノレット ( ノボノルディスクファーマ : 以下 IL) である IL はこれまでのペン型とは違って箱型 ( キッチンタイマー型 ) という形状で握りやすく注入ボタンの表面も広く湾曲させることで押しやすさを向上させたデバイスであるそのため高齢者や手指などに障害がある患者への第 1 選択という位置づけで広く使用されるようになったこの IL が登場してから高齢者への自己注射導入が進むようになり後述のプレフィルド型 ( キット型 ) とともに広く外来診療で自己注射が導入されるようになってきた ( 図 6) 12) そして同時期に携帯性や使用感の向上さらに高導所ヒューマペンエルゴ指要時( 分 ) 間2 ヒューマカートキットノボペン 3 フレックスペン ( 歳 ) 年齢イノレット図 6 ペン型注入デバイスの対象者年齢と指導所要時間品質を目指したデバイスが求められた 4 5. 操作性と高精度を目指した注入機構の改良開発 ( 第 5 次開発 2 年 213 年頃 ) 2 年頃から各社ともカートリッジ使用型やプレフィルド ( キット ) 型の主力製品を発売し自己注射は広く普及したしかし同時に臨床で多くの問題点が指摘されるようになってきた 1 つは患者の手指や視覚などの障害によってペン型注入デバイスを適正に使用できないケースの存在もう 1 つは臨床で自己注射のトラブルやペン型注入デバイスの不具合報告が増加してきたことであるそのため各ペン型注入デバイスとも単に注入するという道具からどのような患者に有用なのかという具体的な使用性や選好性をもとにした差別化とともにペン型注入デバイスの安全性が評価されるようになってきたさらに自己注射の療養指導に関与する医療従事者はペン型注入デバイスの特徴を活かした臨床での使用や患者指導のあり方について注目するようになりますますペン型注入デバイス開発が患者中心に移行してきたカートリッジ製剤使用注入器プレフィルド製剤 mean±sd 外来での自己注射導入が容易になった例えばその 1 つに単位設定表示の数字の大きさの比較がある現在のほとんどのペン型注入デバイスの投与量設定数字の大きさは新聞の文字程度であり日常生活において大きな問題ではないしかし視力の程度によっては数字が認識できないケースもあることから投与量数字の表示法の認識性を高めるといった点においても開発に力を入れるように Drug Delivery System 31 5,

る図 7 に示すようにミリオペン ( イーライリリー : 以下 MP) とソロスター ( サノフィ : 以下 SS) はスムーズに注入できるそのため注入しやすいという意見が多いがスムーズであるために注入されている感覚がないので不安だという意見もある一方 FP では小さな波が存在するために注 MP.

7 注入抵抗値 (N) ゴムピストンの変位 (mm) 図 7 ミリオペン (MP) ソロスター (SS) フレックスペン (FP) の注入抵抗なった同時に医療従事者は患者の視力を確認してより患者にあった注入器を選択するといった患者の使用性からペン型注入デバイスを選択するという基準も打ち出されるようになったまた注入時に患者の指に伝わる抵抗 ( 負荷 ) が患者の使用性評価に影響することも確認されている図 7 に示すようにミリオペン ( イーライリリー : 以下 MP) とソロスター ( サノフィ : 以下 SS) はスムーズに注入できるそのため注入しやすいという意見が多いがスムーズであるために注入されている感覚がないので不安だという意見もある一方 FP では小さな波が存在するために注 MP SS FP 入ボタンを押しても滑りが悪いものの注入ボタンを押している感覚があるのが安心できるといった意見もある筆者は小児の1 型糖尿病患者が突然高血糖になったという事例を経験した 13) その原因はオプチクリック ( アベンティスファーマ ) のゴム栓でコアリングが生じたことで注入時に液漏れを起こし適量のインスリン製剤が排出されなかったためであった ( 図 8) 14) その後この製剤のゴム栓の改良が行われたこれまでにも実際に臨床で経験したトラブル事例や検証試験などからペン型注入デバイス使用上の注意喚起や回収が報告され改良または ( 全部一部の ) 使用中止になっている事例がある ( 表 1) このように安全安心なペン型注入デバイスを目指して改良は進んできたが根本的に注入機構を改良しないと解決できない事例も残っていた手指障害や握力低下の患者では適正に注入操作を行うことが困難な場合があるすなわちペン型注入デバイスをしっかりと握って保持しながらせり出した注入ボタンを垂直に最後まで押し込むという操作が難しい事例がある ( 図 9) 垂直斜め(14.7 ) から注入ボタンを押し込んだときの注入抵抗を測 FlexPen (n=5; 9 doses per pen) OptiClik (n=5; 9 doses per pen) Discharged insulin dose(u) All doses within specified range Discharged insulin dose(u) >1U inaccuracy! Consecutive doses from each of 5 pens Pens 1 to 5 Consecutive doses from each of 5 pens Pens 1 to 5 Investigator specified dose accuracy range (± 1.5 U; based on ISO standards) 図 8 フレックスペンとオプチクリックの注入精度の比較 (3 単位注入時 ) ( 文献 14 より ) 414 Drug Delivery System 31 5, 216

表 1 主なペン型注入デバイスの不具合事例年月注入デバイス名メーカー内容備考 2 9 インノボ 3 ノボノルディスクファーマ回収 ( クラス Ⅰ) 注入器の解除ボタンの不作動 http://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/ kaisyu/ -1-6.

8 表 1 主なペン型注入デバイスの不具合事例年月注入デバイス名メーカー内容備考 2 9 インノボ 3 ノボノルディスクファーマ回収 ( クラス Ⅰ) 注入器の解除ボタンの不作動 kaisyu/ -1-6.html 21 2 ヒューマペンエルゴイーライリリー回収 ( クラス Ⅰ) カートリッジホルダーの爪折れ 8 ノボペン 3 ノボノルディスクファーマ回収 ( クラス Ⅰ) 内部部品の不具合 kaisyu/ html kaisyu/ html ヒューマカート R 3 /7 注キットイーライリリー回収 ( クラス Ⅱ) 内部部品の不具合 12 ヒューマログ注キットイーライリリー回収 ( クラス Ⅱ) 内部部品の不具合 2 ランタス注キット 3 アベンティスファーマ回収 ( クラス Ⅰ) 誤操作による故障と投与量の異常 3 オプチペンプロ 1 アベンティスファーマ緊急安全性情報過量投与となるおそれがある不具合 6 オプチペンプロ 1 アベンティスファーマ医薬品医療用具等安全性情報 9 オプチクリックアベンティスファーマ注意喚起液漏れ過量投与となるおそれがある不具合 27 2 オプチクリックアベンティスファーマ回収 ( クラス Ⅱ) 投与量設定ディスプレイの異常 kaisyu/kaisyuu html kaisyu/kaisyuu html kaisyu/kaisyuu html 4 /3 / h html 4 /6 / s html 5 /9 / h html kaisyu/2 6 /kaisyuu html a. せり出しが負担せり出しをなくす手指障害握力低下 b. 注入抵抗が負担注入抵抗をなくす最後まで押し込む c. 努力して押し込む押し込まないシステムにする d. 本体をしっかりと握ることができない握りやすくするしっかりと握る ( 保持 ) e. 不安定になる ( 震える動く傾くなど ) 安定性を高める注入精度の低下注射の痛み増大適正な注入 QOL 向上臨床でよく見られる問題点改良点 : 必要とされる注入デバイスの特徴図 9 障害は注入操作にどのように影響するか定すると FP と SS では斜めからの注入で注入抵抗の上昇や波形の乱れが生ずる ( 図 1) これを改善するには図 9に示したようないくつかの改良点を実現する必要があったそれに対して IL や MP では垂直でなくとも注入抵抗を高めることなく注入ボタンを最後まで押し終えることができる ( 図 1) ただしそれでも注入ボタンのせり出しをなくすことはできず完全に問題を解決したとは Drug Delivery System 31 5,

9 いえなかった ( 図 11 上段 ) そこで注入ボタンのせり出しをなくために新たな注入機構で稼働するペン型注入デバイスの開発が待たれていた 15, 16) 以上のようにこの時期からペン型注入デバイスの機構が患者の使用性に大きく影響することに視点が向くようになってきた 4 6. 半自動型患者ペン型注入デバイスの開発 ( 第 6 次開発 213 年 ) フレックスタッチ ( ノボノルディスクファーマ : 以下 FT) は内部にトルクスプリングを用いて半自動的に注入を行う 17) したがって FT では注入ボタンのせり出しはなく本体を軽く固定して注入ボタンを軽く押すだけという操作が可能になった ( 図 11 上段図 12) しかし FT はこれまでと異なった注入機構であることから医療従事者は患者に対して新たな注入機構の特性を押さえたうえで使用上の説明を変える必要がある例えばこれまでのペン型注入デバイスの稼働はすべて患者自身の制御に委ねられてきたが FT では注入ボタンのせり出しがなく注入は半自動的に稼働するため患者にはいつまで注入ボタンを押せばよいかわかりにくいこのような自動化が進んだ注入機構においては患者に異常を警告するアラート機能や操作状態を認識してもらうための信号 ( 音響振動など ) を発するフィードバック機構が重要になるそこで FT では単位設定操作 ( 正回転と逆回転 ) と注入操作 ( 注入途中と完了 ) で計 4 種のクリック音を発するようにしている半自動型という新たな機構を有する FT がどの程度操作性を高めたかを確認するために従来の注入機構の SS と MP を対象に使用性と選考性を評価した結果がある 18) この試験は 1 型糖尿病と2 型糖尿病患者でペン型注入デバイス使用者とインスリン未治療者の合計 9 名医師薬剤師看護師の合計 6 名を被験者とし FT SS MP の使用順序 25 フレックスペン 25 ミリオペン注入抵抗が増加 2 2 注入抵抗 (N) 15 1 注入抵抗 (N) 垂直 5 垂直変位 (mm) 変位 (mm) 25 ソロスター 25 イノレット垂直注入抵抗 (N) 変位が極端に短いものがある波形 ( 振幅 ) が重なってない垂直注入抵抗 (N) 波形 ( 振幅 ) が重なっている垂直 14.7 速度 :1 単位 / 秒 n= 各変位 (mm) 変位 (mm) 図 1 垂直斜め (1 4.7 ) から注入ボタンを押し込んだ時の注入抵抗の推移 ( 文献 15 より ) 416 Drug Delivery System 31 5, 216

従来の押し込みタイプ最後まで押し込む問題解決イノレット (IL) 指ボタンを押し込むミリオンペン (MP) 握るせり出した隙間に触れない斜めからでも押し込むことができる注入器の固定ピンチ力垂直に ( 真上から ) 押し込む半自動型の押すタイプしっかりと握る ( 保持 ) 握力最後まで押し込むほどの力は不要せり出し

注入ボタンを押す投与量設定時にトルクスプリングに蓄えられた力が解放される注入ボタン投与量設定ダイアルせり出しがないせり出した注入ボタン軸 ( 設定量に比例してせり出す ) 投与量表示窓トルクスプリングせり出した注入ボタンを真上から完全に押し込む注入ボタン軸が回転しながら押し込まれる注入ボタンを押し込む際滑らないようにしっかり握る

10 従来の押し込みタイプ最後まで押し込む問題解決イノレット (IL) 指ボタンを押し込むミリオンペン (MP) 握るせり出した隙間に触れない斜めからでも押し込むことができる注入器の固定ピンチ力垂直に ( 真上から ) 押し込む半自動型の押すタイプしっかりと握る ( 保持 ) 握力最後まで押し込むほどの力は不要せり出しを押し込み続ける従来の注入デバイスでは解決できない問題せり出しをなくす問題解決指軽く持つ押す支える新たな注入機構の必要性フレックスタッチ (FT) しっかりと握る ( 保持 ) ほどの力は不要半自動型の開発図 1 1 従来のシステムの限界と半自動型の必要性新たな注入機構 (FT) 従来の注入機構 ( 例 :FP) 注入ボタンを押す投与量設定時にトルクスプリングに蓄えられた力が解放される注入ボタン投与量設定ダイアルせり出しがないせり出した注入ボタン軸 ( 設定量に比例してせり出す ) 投与量表示窓トルクスプリングせり出した注入ボタンを真上から完全に押し込む注入ボタン軸が回転しながら押し込まれる注入ボタンを押し込む際滑らないようにしっかり握るゴムピストンが薬液を押し出すゴムピストンカートリッジゴムピストンが薬液を押し出す注射針より薬液が排出する注射針薬液注射針より薬液が排出する図種のペン型注入デバイスと注入機構の違い注 ) 実際の大きさの比は異なる内部を示すために模式化している ( 文献 17 より ) Drug Delivery System 31 5,

11 による群を設定して被験者を層別に無作為に割り付けて試験したものである結果の一部として最良スコア (5 点 ) の評価を行った被験者数の割合を注入器別に示した ( 表 2) 使いやすさは SS と MP が 9 % に対して FT が33 % と最も多くほかの項目でも FT が高評価であった特に注目したい項目は注入ボタンが押しやすい注入のしやすさ注入時のペン型注入デバイスの長さ注入ボタンに指が届くである設定投与量に比例して注入ボタンのせり出しがある SS と MP では投与量の増加にともなって高く評価した被験者数の割合が減少するのに対しせり出しがない FT は一定の割合を保っていたさらに信頼性においても FT を高く評価している割合が多かったことから注入機構の違いが患者の使用性選考性に大きく反映し新たな注入機構が注入操作全般にわたって有用であることが確認されている 5. ポンプ式注入デバイスの変遷インスリンのポンプ式注入デバイス ( ポンプ ) は 196 年代初頭に Dr. Kadish にてアイディアが出されその後さまざまな医学者により研究がなされた ( 図 13) 1979 年に英国の Dr. Pickup がはじめてポータブルのシリンジポンプを原理としたポンプを報告しその後より小さな装置と注入回路が表 2 フレックスタッチ (FT) ソロスター (SS) ミリオペン (MP) の使いやすさ信頼性に関する評価 ( 文献 18 より ) 使いやすさ項目 (n=15) スコア 5 点の選択割合フレックスタッチ (FT) ソロスター (SS) ミリオペン (MP) 使いやすさ 33 % 9% 9% 握ったときの安定性 41 % 23 % 28 % 注入ボタンの押しやすさ 58 % 14 % 19 % 注入ボタンを押しきったことのわかりやすさ 47 % 16 % 15 % 投与量メモリの表示 21 % 19 % 18 % カートリッジホルダーによる識別性 55 % 8% 7% 注入操作中の識別性 53 % 8% 7% 注入ボタンが押しやすさ 2 単位 59 % 23 % 19 % 4 単位 5 % 7% 9% * 最大投与量 39 % 1% 5% 注入のしやすさ 2 単位 53 % 21 % 21 % 4 単位 45 % 11 % 13 % * 最大投与量 33 % 3% 5% 注入時のペンの長さ 2 単位 35 % 15 % 12 % 4 単位 33 % 6% 5% * 最大投与量 32 % % 3% 注入ボタンに指が届く 2 単位 55 % 24 % 28 % 信頼性 4 単位 54 % 13 % 16 % * 最大投与量 52 % 2% 9% 正確な投与量に対する信頼性 35 % 24 % 2 % 日常的なインスリンの注射管理 36 % 23 % 19 % 使用した注入器による血糖コントロール 21 % 15 % 12 % 識別性に対する自信 39 % 21 % 2 % * 最大投与量 : フレックスタッチとソロスターは 8 単位ミリオペンは 6 単位高評価であるスコア 5 を選択した割合を示している 418 Drug Delivery System 31 5, 216

多くのメーカーから発表された 19) 1993 年に大規模な臨床試験である DCCT(The Diabetes Control Dr. Arnold Kadish of Los Angeles, California, devised the first insulin pump in the early 196s.

org/viewarticle/4 6 3 6 5 _2 ) and Complications Trial) の結果が報告され 1 型糖尿病の管理には MDI または CSII による厳格な血糖コントロール ( 強化療法 ) は従来のインスリン療法と比較して HbA1 c の改善や合併症進行リスクを低減させるのに有効であることが証明されたその後の追跡調査

12 多くのメーカーから発表された 19) 1993 年に大規模な臨床試験である DCCT(The Diabetes Control Dr. Arnold Kadish of Los Angeles, California, devised the first insulin pump in the early 196s. It was worn on the back and was roughly the size of a Marine backpack 図 13 世界で最初のインスリンポンプ ( _2 ) and Complications Trial) の結果が報告され 1 型糖尿病の管理には MDI または CSII による厳格な血糖コントロール ( 強化療法 ) は従来のインスリン療法と比較して HbA1 c の改善や合併症進行リスクを低減させるのに有効であることが証明されたその後の追跡調査 (EDIC:Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications) からも CSII の選択肢を検討することが理にかなっているとされ 2) わが国でもポンプによる CSII が増加しているポンプはポンプ本体と注入セットからなる MDI ではペン型注入デバイスに注射針を装着し持効型と超速効型などのインスリンを併用して1 日数回皮下注射を行うが CSII ではポンプ本体にあらかじめインスリンを注入したリザーバーをセットし機械的にリザーバーから一定の basal インスリン量を一定時間に排出する bolus インスリンは注入のボタン操作直後に一定時間でインスリンが注入される ( 図 14) 21) ポンプ本体は設定されたプログラムによって作動する電子機器であるため患者個々に合わせて設定できるプログラムの柔軟性 ( ソフト面 : 最小注入量と最大注入量注入速度の設定また bolus インスリンの注入量を自動計算する機能の有無など ) と患者の生活環境に耐えうる電子機器インスリン注射 MDI( ペン型注入デバイス ) CSII( インスリンポンプ ) 注入法ペン型注入デバイス+ 注射針ポンプ+ 注入セット種類持効型 + 超速効型など超速効型回数 1 日 1~5 回 2~3 日に1 回のカニューレ留置一定量のインスリンが一度に皮下に注入一定量のインスリンが少量ずつ皮下に注入図 1 4 MDI と CSII の比較 ( より一部改変 ) Drug Delivery System 31 5,

ミニメド 62G インスリンポンプ毎日の CGM グラフ, アラーム発生回数などを最大 3 ヵ月記録間質液グルコース値を測定 5 分間の平均値をポンプに表示インスリンポンプ CGM データをレポートに表示 CGM: トランスミッタ皮膚グルコースセンサー間質液細胞グルコース血液ケアリンクプロ 23) 図 1 5 SAP 療法 ( 廣田勇士, プラクティス,3 2,6 7 8-6 8

13 ミニメド 62G インスリンポンプ毎日の CGM グラフ, アラーム発生回数などを最大 3 ヵ月記録間質液グルコース値を測定 5 分間の平均値をポンプに表示インスリンポンプ CGM データをレポートに表示 CGM: トランスミッタ皮膚グルコースセンサー間質液細胞グルコース血液ケアリンクプロ 23) 図 1 5 SAP 療法 ( 廣田勇士, プラクティス,3 2, (2 15) より ) としての耐久性や携帯性 ( ハード面 : 防水性など ) などが開発の大きなポイントになる注入回路はポンプ本体から皮下へインスリンを注入するチューブと穿刺針 ( 金属針の翼状針とカニューレだけを皮下に留置する留置針タイプ ) である 21) インスリンの注入量は血糖自己測定 (SMBG:Self-monitoring of Blood Glucose) や持続血糖モニター (CGM: Continuous Glucose Monitoring) を参考に調節するわが国では 215 年にリアルタイム CGM の機能を持ったインスリンポンプ (SAP:Sensor Augmented Pump) 療法が開始された ( 図 15) これまで CSII で使用されているパラダイムインスリンポンプ722( メドトロニック ) と最新の SAP であるミニメド 62インスリンポンプ ( メドトロニック ) の仕様において日本語表示になったことや安全性各種設定などで大幅に改良されていることが確認できる ( 図 16) 22) なおリアルタイム CGM は皮下間質液の糖濃度を測定しているため血糖値そのものではないそのため実際の血糖値とは経時的に多少のずれが見られるがほぼリアルタイムに血糖に近似させた皮下間質液の糖濃度 ( センサーグルコース値 ) の変化が得られるため血糖の自己管理に有用である 23) SAP はすべて機械が血糖をコントロールするというものではないまた前述の通り CGM の値と血糖の値は時間的なずれがあることから SMBG を用いながら補正する必要がある CSII は MDI より生理的なインスリン分泌が再現できるため重症低血糖のリスクの低下やより厳格な血糖管理が期待され皮下注射の回数が減るので QOL が改善するしかし常にポンプを装着するといったストレスで QOL が低下する患者もいるポンプのトラブルも生じやすいので注意が必要であるポンプは水や熱に弱いので入浴シャワー 42 Drug Delivery System 31 5, 216

サウナなどに注意するまた海外旅行時などでは内蔵されている時計の設定に注意するなお空港のセキュリティーチェックでは X 線検査には通さないこれらは機械的な問題であるので今後何らかの改良があればより使用しやすい注入回路に関しては皮下硬結やかぶれなどの皮膚トラブルのほかに

14 サウナなどに注意するまた海外旅行時などでは内蔵されている時計の設定に注意するなお空港のセキュリティーチェックでは X 線検査には通さないこれらは機械的な問題であるので今後何らかの改良があればより使用しやすい注入回路に関しては皮下硬結やかぶれなどの皮膚トラブルのほかに皮下注入セットの未交換によるカニューレの閉塞や就寝時の注入チューブのもつれなどによるインスリン注入途絶トラブルがあるなおこれによるケトアシドーシスの発症予防策を講じておくことはすべてのポンプ使用者に重要なことである 24) 6. 今後の展望現在のペン型注入デバイスの機構では 1 本のカートリッジを何回かに分けて注射するためカートリッジ内へ血液が逆流する可能性がある吉原らは血液の逆流によってインスリン濃度が有意に減少することを報告しており患者への適正な手技の徹底以上に血液が混入しないような機構の開発も必要と考える 25,26) ポンプのチューブ交換は原則的に3 日に1 回実施するが 4 日以上同じ穿刺部位を使用することで皮下に挿入したカニューレが徐々に閉塞してくるためインスリン注入量が減ることが図 1 6 パラダイムインスリンポンプ 722 とミニメド 6 2 インスリンポンプの仕様比較 ( メドトロニックミニメド 6 2 インスリンポンプ説明書 2 16 より ) Drug Delivery System 31 5,

15 注入後に針を抜くまで注入ボタンを押したままにしていない注入終了後のカウントの未実践針を取り外すとき針キャップは使用した試し打ち空打ちの未実施インスリン注射の注射時刻の誤り 12.9(37) 19.9(57) 39.2(112) 69.2%(198 名 ) 65.7(188) 懸濁インスリン製剤での注射前の混和忘れ 6.1(14) * 注射しているインスリン単位の誤り 3.8(11) 対象 : インスリン自己注射を3 年以上実施している糖尿病患者複数回答インスリン単位の設定の誤り針を正しく刺していない 3.8(11) 2.4(7) n= ミス項目を有する患者 286 名インスリン製剤の保管場所の誤り 2.4(7) *n= 懸濁インスリン製剤を使用していてミス項目を有する228 名注射の部位の誤り 2.1(6) インスリン製剤の種類商品名を知らない () % ミスの割合図 1 7 ペン型注入デバイス使用時の操作項目におけるミスの割合 ( 朝倉俊成ほか, プラクティス,2 3(5), (2 6) より ) ある 24) したがって適切なポンプの使用法や注入セットの交換法の指導が必要となるこのようにいずれの場合も患者が適正な手技を自己流で変更している場合があり特にベテランであると思っている患者ほど手技の再確認を行う必要がある著者らの調査では患者が自己流でアレンジしたり忘れている操作項目に特徴がありそれをチェックすることが必要であることが明らかになっている ( 図 17) 27) これまでの注入デバイスの開発は安全安心有効のほかに患者の使用感や選好性なども加味しながら行われてきた今後はトラブル時だけではなく通常の手技においてもより適正性を無理なく確保できるような補助機能の追加今まで以上の携帯性の向上患者個々の糖尿病療養生活の細部に対応したプログラム機能の充実 ( スマート機能の応用 ) など単にモノだけではなく個に対応可能なデバイスの開発が期待されるなお開発が進めば高価になる可能性がある医療保険制度の整備も含め医療費に関しても注目しておく必要がある文献 1) 日本糖尿病学会編著, 糖尿病治療ガイド , 文光堂, 東京,26(216) 2) 朝倉俊成, 日本薬剤師会雑誌,63, (211) 3) 朝倉俊成, くすりと糖尿病,4,31-39(215) 4) 朝倉俊成, ファルマシア,51, (215) 5)W. Chan Kim,R Mauborgne, 有賀裕子訳, ブルーオーシャン戦略, 武田ランダムハウスジャパン, 東京,9-92(25) 6)E Chantelau,et al.,patient Educ Couns.,3, (1997) 7)Charles F,et al.,pract Diab Int.,19,14-17(22) 8)Linda M. H,et al.,diabetes Care, 2, (1997) 9)Toshinari A,et al.,diabetes TECHNOLOGY & THERAPEUTICS,11, (29) 1) 朝倉俊成ほか, プラクティス,13, (1996) 11) 朝倉俊成ほか, プラクティス,13, (1996) 12) 朝倉俊成ほか,Prog. Med.,23, (23) 13) 朝倉俊成ほか, プラクティス,22, (25) 14)T Asakura,Journal of Clinical Research,8,33-4(25) 15) 朝倉俊成ほか,Prog.Med.,29, (29) 16)T Asakura,Journal of Diabetes Science and Technology,5, (211) 1 7) 朝倉俊成,Prog.Med.,35, (215) 18) 朝倉俊成ほか, くすりと糖尿病,3, (214) 19) 川村智行ほか, 1 型糖尿病お役立ちマニュアル Part4, 日本 IDDM ネットワーク, 東京,25-29(21) 2) 雨宮伸ほか監訳, インスリンポンプと CGM, 医歯薬出版, 東京,12-17(215) 21) 最終閲覧日 : 216 年 9 月 1 日 ) 21) 小林哲郎ほか編集, インスリンポンプ療法マニュアル, 南江堂, 東京,13-16(214) 22) メドトロニック, ミニメド 62 インスリンポンプ説明書, ) 廣田勇士, プラクティス,32, (215) 24) 伊藤新, プラクティス,32, (215) 2 5) 朝倉俊成ほか,Prog. Med.,23, (23) 26) 吉原博夢ほか, 糖尿病,59, (216) 27) 朝倉俊成ほか, プラクティス,23,577-58(26) 422 Drug Delivery System 31 5, 216

3 スライディングスケール法とアルゴリズム法 ( 皮下注射 ) 3-1. はじめに入院患者の血糖コントロール手順 ( 図 3 1) 入院患者の血糖コントロール手順 DST ラウンドへの依頼 : 各病棟にある AsamaDST ラウンドマニュアルを参照入院時に高血糖を示す患者に対して従来はスライ

3 スライディングスケール法とアルゴリズム法 ( 皮下注射 ) 3-1. はじめに入院患者の血糖コントロール手順 ( 図 3 1) 入院患者の血糖コントロール手順 DST ラウンドへの依頼 : 各病棟にある AsamaDST ラウンドマニュアルを参照入院時に高血糖を示す患者に対して従来はスライディングスケール法 ( 図 2 2) が多用されてきたスライディングスケール法は簡便である程度の血糖コントロールは可能である