抗菌薬の適正使用

Infection 平成 25 年度モーニンク カンファレンス 2013/05/23 抗菌薬の適正使用 Control 松山赤十字病院 ICT Team ( 腎臓内科 ) 岡英明 スライド請求先 :okanokao0818@yahoo.co.jp

抗菌薬のよくある間違い Ⅰ 1 発熱 WBC 上昇 CRP 高値だから取り敢えず抗菌薬を投与しよう 例えるなら 腫瘍マーカーが高いから取り敢えず抗癌剤を投与しよう と同じ 心筋梗塞 薬剤熱 手術侵襲 血腫の吸収熱 DVT などでも起こりうる 2 解熱して CRP も下がっているので今の抗菌薬を続けよう 感受性が判明したら より狭域でより安価な抗菌薬に de-escalation を 効果判定は臓器症状を より重視する ( 肺炎なら喀痰量 酸素化 意識 脈拍 etc.)

抗菌薬のよくある間違い Ⅱ 3 CRP が下がり止まったので 別の抗菌薬に変更しよう 効果判定はやはり臓器症状を重視する 悪化してなければ改善とも捉えられる CRP にはタイムラグあり 推奨治療期間を満たしたら検査の正常化 (CRP や C-Xp) を待たず治療終了を考慮 変更するのは 新たな感染症の発生を疑って培養を提出してから 4 MIC が一番低い抗菌薬を選択しよう MIC は低い方が良いが 異なる抗菌薬同士で比較するのは無意味 組織移行性も考慮する 移行が問題になる focus は髄膜炎 眼内炎 前立腺炎 膿瘍 etc.

適切な感染症診断 抗菌薬適正使用の効果 耐性菌の減少 医療費の削減 目前の患者の予後改善 将来の患者の予後改善

感染症診断の 3 本柱 患者背景 ( 基礎疾患, 重症度, 腎機能 ) 感染臓器 微生物 3 つが揃えば 治療薬 投与量 治療期間が自ずと決まる ( 例 ) 腸球菌 による 自己弁 の 感染性心内膜炎 MRSA による 透析患者 の シャント感染 風邪ウイルス による 元気な若者 の 上気道炎

推奨される標準的な治療期間 但し 血流障害 尿路通過障害 気管支閉塞 膿瘍 人工物 免疫不全 etc. の存在下では治療期間を延長 Clin Infect Dis 2011; 52: 1232-1240 サンフォート 感染症治療ガイドより引用改変 最短 14 日に短縮可能な条件 : 1 非糖尿病 2 非免疫抑制状態 3 カテーテル抜去済 4 血管内に人工物無し 5 エコーで心内膜炎 血栓性静脈炎が否定的 6 治療開始 72 時間以内に解熱 血培陰性化 7 播種性の感染症 ( 膿瘍 etc.) 無し

推奨期間が守られなかった難治例 症例 73 歳男性 既往歴 ASO AAA に対して FF バイパス Y グラフト置換術後 病歴 2011 年 11 月膵臓手術を施行 周術期にはCV 管理 術後 SSI( 非 MRSA) を生じたが軽快し12 月退院 12 月末に発熱 嘔吐のため再入院し 血培でMRSA(+)

CT; focus 不明 再入院 1/1 VCM MRSA(+) VCM CT; focus 不明 心エコー ; IE 否定 1/17 2/6 MRSA(+) VCM 2/17

3/5 MRSA(+) 3/9 VCM Op 心エコー ; IE 否定 3/7 回診 状態が許せば経食道心エコーを 鑑別は IE, 血栓性静脈炎, ク ラフト感染 推奨治療は VCM 6~8 週間 ± リファシ ン (RFP) 代替薬はサ イホ ックス (LZD) 単剤 VCM 3/29 残念ながら VCM3 週間で治療中止され 4 月上旬に退院 退院後 39 台の発熱を認め他院に入院 5 月上旬に亡くなられた とのこと

何故 短期間で 3 回 (4 回?) も繰り返したのか? 投与量が不十分? 投与期間が不足? (13 日, 10 日, 21 日 ) TDM を施行し VCM トラフ 15~22μg/ml をキープ 目標の 10(15)~20 を達成しており投与量は十分! 黄ブ菌は創部や異物 ( カテ 人工血管 人工弁 ) に定着し易く 消え難い Focus 不明 =IE や骨髄炎などを想定し 最低 4~6w は治療 青木眞, レジデントのための感染症診療マニュアル第 2 版. 医学書院. 2012 Clin Infect Dis 2011; 52: 1232-40 実は IE が潜在? 経胸壁心エコーの感度は 46~62% と低い! 経食道心エコーでも 92~93% Role of echocardiography in infective endocarditis UpToDate 2012

黄色ブドウ球菌菌血症は最も怖い! (SAB;Staphylococcus aureus bacteremia) 敗血症の起因菌 1MRSA 22.0% 2 大腸菌 14.0% 3 肺炎桿菌 11.8% 4MSSA 9.7% 5 緑膿菌 9.2% 6エンテロバクタ属 7.4% 7 肺炎球菌 6.0% 死亡のオッズ比 日本集中治療医学会第 1 回 Sepsis Registry 調査 (2007.10-12) 1MRSA 2.7 2 真菌 ( 非カンシ タ ) 2.66 3 カンジダ 2.32 4MSSA 1.9 5 緑膿菌 1.6 6 混合感染 1.69 Crit Care Med 2006; 34: 2588-2595

臨床的に重要な細菌分類 PC 感受性 嫌気性菌 - ブドウ球菌横隔膜より上 PC + GPC コアグラーゼ試験 陽性 = 黄ブ菌 (MSSA,MRSA) 陰性 = CNS( 表ブ菌,S.lugdunensis, 他 ) 連鎖球菌 肺炎球菌溶連菌, 腸球菌 ペプトストレプトコッカス フソバクテリウム, 他 横隔膜より下 バクテロイデス フラジリス ほぼ 100%β ラクタマーセ 産生 + -~+ CLDM 感受性 耐性が強い GNR 腸内細菌群 E.coli, クレフ シエラ, 他ブドウ糖非発酵菌 緑膿菌, マルトフィリア, 他 その他 GPR GNC コリネバクテリウム ナイセリア ( 淋菌, 髄膜炎菌 ) リステリア モラクセラ カタラーリス ( 食中毒, 髄膜炎 ) ほぼ 100%β ラクタマーセ 産生

ヘ ニシリン系 各菌に対する抗菌薬選択 (=Definitive therapy) GPC ブドウ球菌 MSSA MRSA MR-CNS 連鎖球菌 肺炎球菌 PSSP, PISP, 溶連菌腸球菌 E. faecalis, GNR 腸内細菌群 E.coli, クレフ シエラ, 他 ESBL 産生 ( ),ESBL 産生 (+) ブドウ糖非発酵菌 緑膿菌, CEZ(1 世代 ) VCM PRSP E. faecium 1~3 世代, 他 マルトフィリア PCG 大量 (12~2400 万 U) CTRX, LVFX, VCM 嫌気性菌 横隔膜より上 横隔膜より下 カルハ ヘ ネム系 (CMZ が有効なことも ) PIPC, CAZ(3 世代 ),4 世代, カルハ ヘ ネム系 ST, MINO ヘ ニシリン系,CLDM Β- ラクタマーセ 配合ヘ ニシリン系 CMZ(2 世代 ), カルハ ヘ ネム系

Empiric therapy と de-escalation (definitive therapy)

Empiric therapy 時の抗菌薬選択のポイント 1 敗血症性ショックになっていないか? ショック状態で初期治療が外れると予後不良 培養採取後に直ぐ治療開始 ESBL 産生 GNR や緑膿菌のカバーを考慮 2 最近の抗菌薬暴露 長期入院や施設入所がないか? 耐性の強い緑膿菌や MRSA のカバーを考慮 3 過去の培養結果がないか? 緑膿菌は一度使った薬に耐性を獲得し易いので 同じ薬剤は避ける MRSA 保菌 or 感染の既往があれば抗 MRSA 薬を考慮 カンジダが複数箇所から検出されていれば抗真菌薬を考慮 4 上記が無ければ 安易に緑膿菌をカバーしない! 重要なのは以下の判断!! 急いで empiric therapy が必要か? ク ラム染色の結果を確認してからでも遅くないのでは?

何でもエンピリックに広域抗菌薬 ではダメ Antibiotic management of suspected nosocomial ICU-acquired infection: Does prolonged empiric therapy improve outcome? Intensive care medicine. 2007 33(8):1369-78 ICU 関連の感染症疑い患者 195 人中 真の感染症 (= 培養陽性 ) は20% のみ 非感染者 (80%) の内 4 日以上エンピリック治療を受けた患者は死亡率が高かった ( オッズ比 3.8 だが多変量解析では有意差なし ) Aggressive versus conservative initiation of antimicrobial treatment in critically ill surgical patients with suspected intensive-care-unit-acquired infection: a quasi-experimental, before and after observational cohort study. The Lancet infectious diseases. 2012 12(10):774-80 ソ シン +VCMによるaggressive 治療 ( 平均 12hで開始 & de-escalationあり ) は 培養結果判明後に開始する conservative 治療 ( 平均 22hで開始 ) よりも死亡率が高い (27%vs13%;p=0.015) Septic shock 患者 (MAP 60) に限ってもaggressive 群が死亡率が高い (66%vs26%;p=0.0004)

抗菌薬投与量の問題 日本の保険適応用量は PK-PD 理論に基づいていない ( ものが多い ) 海外の推奨量の 50~70% と少ないものが多い ( 特に β ラクタム薬 ) ( 一回投与量 投与回数ともに ) 量が不足 治療期間の長期化 耐性菌出現 治療失敗 推奨投与量はサンフォート や GFR- 抗菌薬投与量 の表 etc. を参照

割愛 効果の高い経口抗菌薬 (= 静注薬との効果の差が少ない ) 経口抗菌薬 サワシリン オーグメンチン バイオアベイラビリティ 90% (CVA:60%) 第 1 世代経口セフェム ( 当院採用なし ) 99% シプロキサン クラビット アベロックス 70~99% * ミノマイシン 93~95% フラジール 100% バクタ 98% ダラシン 90% ザイボックス 100% * 制酸剤 (Mg Ca Al) や鉄剤 (Fe) により著明に吸収が低下

割愛 よくある外来感染症 外来感染症急性中耳炎急性副鼻腔炎急性咽頭炎気管支炎肺炎尿路感染症急性下痢症皮膚軟部組織感染症 ( 蜂窩織炎 ) 動物咬傷 ( ヒト, ネコ, イヌ ) 頻度の高い起因微生物 ウイルス, 肺炎球菌 ウイルス, 肺炎球菌 ウイルス,A 群溶連菌 ウイルス, 肺炎球菌, 百日咳 肺炎球菌, マイコフ ラス マ, 口腔内連鎖球菌 ( 誤嚥 ) 大腸菌 ウイルス, サルモネラ, カンヒ ロハ クター 黄色フ ト ウ球菌,A 群溶連菌 皮膚常在菌, 口腔内常在菌, ハ スツレラ

割愛 外来感染症の経口薬治療 外来感染症 1 st choice 2 nd choice 急性中耳炎 AMPC AMPC/CVA, ST, 2 nd -Cef, MCs 急性副鼻腔炎 AMPC ST, AMPC/CVA, 2 nd -Cef 咽頭炎 ( 溶連菌 ) AMPC* MCs, 1st-Cef, CLDM 気管支炎 ** AMPC, TCs MCs, NQs, ST, 2 nd -Cef 肺炎 AMPC, 2 nd~ 3 rd -Cef ±MCs AMPC/CVA, 2 nd~ 3 rd -Cef, TCs or NQs 尿路感染症 NQs AMPC, ST, 1 st~ 2 nd -Cef 皮膚軟部組織感染症 ( 蜂窩織炎 ) 1 st -Cef MCs, 3 rd -Cef, AMPC/CVA 動物咬傷 ( ヒト, ネコ, イヌ ) AMPC/CVA 2 nd -Cef, TCs * EBV の咽頭炎 ( 伝染性単核球症 ) では皮疹に注意 PCG では出ない ** 慢性呼吸器疾患の既往や百日咳 ( 疑 ) の場合を除き抗菌薬不要 赤字は吸収率の高い薬剤

抗菌薬だけじゃない! 感染症治療のトライアンク ル 病原菌 ハ イオフィルム 毒素 膿瘍 耐性化 敗血症 患者 免疫力 bacterial translocation 細菌叢 =microbiome 抗菌薬経腸栄養 probiotics 外科的処置 医師

抗菌薬が感染症を増やす? 無症候性細菌尿に抗菌薬を投与すると尿路感染症が増える 若い女性で 無治療では大腸菌が減り 腸球菌の定着が増える 防御機構? Clin Infect Dis 2012;55: 771 777 単純性膀胱炎を長期間治療 (7 日以上 ) すると再発が増える JAMA internal medicine 2013; 173: 62-68 有効な抗菌薬を投与中に発熱や WBC/CRP 上昇が見られたら 偽膜性腸炎 (CDAD;clostridium difficile associated diarrhea) もしくは薬剤熱を疑う!

しばしば経験してしまう有害事象 電解質異常 ファンキ ソ ン アムヒ ソ ーム ) 低 K, 低 Mg バクタ 高 K ヘ ニシリン G 高 K (1.7mEq/100 万 U) 出血傾向 CMZ セフォン PT 合成阻害で PT-INR 抗菌薬全般 腸内細菌叢を乱し Vit.K 吸収阻害 皮疹 ( 機序不明 ) ヒ クシリン 単独で 7.5% アロフ リノール ( サロヘ ール ) との併用で 22.4% ( スルハ シリン ) 類似薬の尿酸降下薬の * フェフ リク でも経験あり 知っておきたい稀な有害事象 フロモックス メイアクト 等による乳幼児の低血糖 痙攣 ; ヒ ホ キシル基が関与した低カルニチン血症 2012 年度までに 38 例 ニューキノロンによるアキレス腱障害 ; 頻度 0.14-0.4% 高齢 腎不全 ステロイト リウマチ DM 等がリスク因子 ワーファリン内服中の出血リスク 抗菌薬全体 :2.01 アゾール系 :4.57 マクロライド :1.86 キノロン :1.69 ST 合剤 :2.70 ペニシリン :1.92 セフェム :2.45 * オッス 比 セフィローム による偽胆石症 ; 大量投与で 0~19% で症状あり 中止のみで自然消失

血腫除去 Op 症例 44 歳男性 ; 脳出血 (mg/dl) 20 ファーストシン (4 世代 ) メロヘ ン (/μl) 20000 10 CRP WBC 10000 0 4 月 4 日 4 月 7 日 4 月 10 日 4 月 13 日 4 月 16 日 0

さて どう考えるか? 本当に細菌感染症か? Focus はどこか? 起炎菌は何か? プロカルシトニンは陰性 血液培養は陰性 その他培養は未検査 造影 CTでdetect 出来ない 臓器症状 身体所見に乏しい 肝胆道系酵素の上昇はあるが 最初はCZOP 無効でMEPM 有効の菌? そしてMEPM 無効の菌に交代? 鑑別 感染症 ; 胆管炎 CDAD その他感染症 (TB, 真菌, SSI- 髄膜炎等 ) 非感染症 ; 薬剤熱 術後侵襲 脳出血

25 (mg/dl) 20 15 10 5 ファーストシンメロヘ ン メロヘ ン とアレヒ アチン を中止 CRP WBC アレヒ アチン 0 4 月 4 日 4 月 7 日 4 月 10 日 4 月 13 日 4 月 16 日 4 月 19 日 4 月 22 日 4 月 25 日 (/μl) 25000 20000 15000 10000 5000 0 診断 脳出血 + 術後侵襲 薬剤熱

Take home message 1 感染症では focus と起炎菌を意識する ; 臓器症状とグラム染色 ( 塗抹 ) で治療方針はかなり絞られる 2 抗菌薬は 狭く 十分な量を 推奨される期間 投与する 3 抗菌薬投与中の発熱 CRP/WBC 上昇は感染症悪化ではない ; 意外に多い CDAD と薬剤熱 メロヘ ン 無効 の原因は限られる 4 ブ菌は楽観視しない ; 黄ブ菌は最も危険 表ブ菌も意外にしつこい スライド請求先 :okanokao0818@yahoo.co.jp